IMUNOLOGI MUKOSA MULUTIMUNOLOGI MUKOSA MULUT

Fungsi utama Sistem Imun pada rongga mulut melindungi

• gigi

• rahang

• gingiva

• mukosa mulut terhadap infeksi

System imun oral merupakan bagian dari kompartemen khusus dari Mucosa Associated Lymphoid Tissue (MALT) yang luas dan khusus.

Pertahanan tubuh tidak sama didalam lingkungan mulut spt mukosa mulut, saliva dan krevikular gingiva

Mukosa oral

• Terdiri atas: Lapisan Stratified squamous epithelium didukung oleh lamina propria merupakan barier mekanis untuk mikroorganisme mulut.

• Pelepasan terus-menerus dari epithel squamous akan membatasi kolonisasi mikroba di permukaan.

• Lapisan membrane granule ekstraseluler dilepas pada lapisan granula, transudasi antibodi ke mukosa dan adanya pertahanan membrane untuk mukosa.

• Intra epitel dendritik sel Langerhans merupakan antigen presenting cell (APC) yang dapat memproses komponen interseluler antigen MHC-Class II pada kompartemen interseluler yang berlebih akan bermigrasi pada Lymph nodes setempat untuk mengenalkan molekul kompleks pd peptida antigen dan MHC-II ke sel T helper

Epitel oral juga membentuk sebuah jaringan interkomunikasi dari sistem imun, yang sinyalnya selalu berubah pada interaksi yang dinamis.

Sel epitel oral menghasilkan:• Sitokin termasuk interleukin-1 beta,

interleukin-6, • TNF alpha (tumor necrosis factor alpha),• GM-CSF(Granulocyte macrophage colony

stimulating factor) • TGF beta(transforming growth factor beta)

dan reseptoenya dan IL-8.

Bakteri dapat menjadi sebuah stimulus bagi produksi sel epitel interleukin.

Contohnya, IL-6.

Sebaliknya, sitokin eksogen seperti IL-8 meningkatkan regulasi antigen MHC I dan II melalui sel epitel, yang kemudian berfungsi sebagai antigen presenting sel.

• Sitokin dapat juga disekresi oleh makrophag, fibroblas, sel dendrit, sel mast dan limfosit intra epitel di rongga mulut.

Saliva dan kelenjar saliva

Aliran saliva memiliki efek mekanis membersihkan mikroorganisme dari mukosa dan permukaan gigi.

Saliva juga memiliki agen antimikrobial penting (lihat pada tabel 1).

Agen antimikrobial Aktivitas

SIgA Menghambat adherens bakteri aglutinin. Menetralisasi virus. IgA merupakan antibodi utama dalam saliva

Laktoferin Ikatan besi. Bakteriostatik

Lysozime Efektif menghambat Streptococcus mutans

Agglutinins Glikoprotein, mucin, fibronektin, 2-mikroglobulin, histatin, prolin-kaya protein.

Sistem myeloperoxidase Bakterisid terhadap tiosinad-halida H2O2

Sistem saliva peroksidase Enzim tiosinat H2O2

Komplemen C3 mungkin diperoleh dari cairan sulkus gingiva

Leukosit Lebih dari 98% adalah neutrofil tetapi sampai 50% mungkin tidak bersifat fagositosis

• Isotipe imunoglobulin utama dari sistem sekretory imun adalah secretory imunoglobulin A (SigA), merupakan antibodi terbesar dalam saliva

• Dua molekul imunoglobulin diikat oleh J-chain yang disintesa oleh sel plasma melalui kelenjar saliva.

• Dimer IgA ini kemudian diikat olehh J-chain ke reseptor untuk polimerisasi imunoglobulin (pIgR) di dalam membran sel dari epitel kelenjar saliva

• Kompleks ini di transport kembali ke sel epitel di vakuola endosit dan memasuki duktus saliva melalui permukaan luminal, dimana pemecahan reseptor PIgR melepas sekretori IgA ke saliva, dengan porsi reseptor pIgR, potongan sekretori masih melekat.

• 2 subklas IgA: IgA1 dan IgA2. Subklas IgA2 berperan dalam sekresi seperti saliva

• Antibodi SIg A yang memblok immun eksklusion, menghambat mikroorganisme menuju ke epitel mulut atau gigi

• Antibody monoclonal untuk Streptococcus mutans, organisme yang kariogenik, dapat dicegah dengan pemberian imun pasif untuk melawan bakteri karies gigi.

• SIg A juga dapat membunuh bakteri sebagai pagosit oleh polimorf.

• Komplemen menjadi aktif dan secara langsung menetralisir virus.

• Plasma sel mensintesis SIgA dengan melibatkan mukosa yang berhubungan dengan jaringan limfoid, yang membentuk system imun sekretori dari saluran cerna.

• Mukosa yang berasosiasi dengan jaringan limfoid berisi limfosit B dan T yang original, hasil dan fungsinya jelas.

• S Ig A mengeluarkan precursor sel B yang dihasilkan pada usus kecil bersirkulasi dan secara selektif dipandu oleh molekul adhesi yang dihasilkan pada mukosa venul postkapiler menuju tempat tertentu pada saluran cerna termasuk kelenjar saliva.

• Fungsi dari system imun sekretori dapat dimanfaatkan untuk keperluan diagnostik pada penyakit perut, pada respon imun abnormal terhadap diet gliadin pada usus kecil dicerminkan oleh kelenjar saliva dan uji ELISA untuk menentukan kadar antibody gliadin dalam mendiagnosa penyakit perut.

Gingival Crevice / Celah gingiva

• Pada gingiva yang sehat terdapat perjalanan netropil dari kapiler gingiva ke sulkus gingiva yang tertarik oleh bakteri peptida yang berasal dari plak gigi dan IL 8 dari epitel gingiva.

• Leukosit dalam sirkulasi darah terakumulasi dalam jaringan gingiva saat merespon plak gigi.

• Limfosit pertama kali melekat ke dinding endotelium yang tinggi pada post kapiler venul atau pembuluh darah kecil lainnya.

• Peristiwa ini memerlukan beberapa reseptor membran yang spesifik seperti ikatan L-selektin atau LPAM-1 ke ligan endotel vaskuler seperti GlyCAM-1 (Glycosylation-dependent-adhesion-molecule) atau MAdCAMP (mucosal assressin cell adhesion molecule)

• Setelah itu, limfosit membuat gulungan sepanjang permukaan endotel seperti ikatan VLA-4 (very late antigen) ke fibronektin dan VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) yang dilakukan oleh pembuluh darah.

• Pada fase kedua, transmigrasi limfosit ini, LFA1-1 (lymphocyte-associated molecule) sebuah ikatan pada permukaan non-villous dari limfosit menjadi aktif dan melekat ke sel endotel ICAM-1 (intercellular-adhesion molecule)

• Limfosit menjadi flatenned.

• Akhirnya, ikatan LFA-1-ICAM-1 dengan PECAM-1 (platel endothelial cell adhesion molecule CD3) juga terlibat dalam diapedesis dari limfosit flatenned antara sel endotel dengan pembuluh diluarnya.

• Netropil polimorf menjadi lambat dan kemudian berpindah tempat melalui dinding pembuluh darah (diapedesis) dengan proses yang sama.

• Pada inflamasi, histamin dari sel mast atau trombin dilepaskan sehingga meningkatkan ekspresi endotel sel-P selectin dan kemudian E-selektin yang merupakan pasangan dari spesifik ligan pada membran netropil.

• Sel endotel PAF-1 juga diatur dan berikatan dengan reseptor spesifik dari netropil.

• Perpindahan tempat netropil yang aktif ini dari pembuluh darah dibawa oleh Ca5 dan leukotrin-B4.

• Setelah itu, reaksi inflamasi dilanjutkan oleh spektrum makrofag dari molekul termasuk interleukin-1 (IL-1) dan faktor nekrosis tumor (TNF) beraksi pada sel endotel yang berbentuk E-selectin dan P-selectin.

• Pada fase akhir ini, netrofil keluar berpindah tempat secara langsung oleh IL8 (CXCL8) dan CXCL5, MCP-1 (CCL2) yang merupakan kemotaksis untuk monosit dan diatur oleh IL1 dan TNF.

Aktivasi Respon Imun Rongga Mulut

• Dimulai dgn fagositosis antigen oleh makrofag dan sel dendritik di jaringan limfoid atau mukosa sel langerhan.

• Sel ini memproses antigen dari dalam dan terbentuk fragmen antigen peptida yang berhubungan dengan permukaan sel molekul MHC II.

• APC1 tidak spesifik dan berhubungan singkat dengan bbrp sel T yang bertemu melalui adhesi molekul interseluler ICAM 1 dan 3 yang saling mengikat LFA-1.

• Banyak sel T yang mempunyai reseptor permukaan yang terbuat dari heterodimer rantai alpha dan beta.

• Sejumlah kecil sel T mempunyai rantai reseptor gamma dan delta dan subset ini relatif banyak pada daerah lidah.

• Pengenalan antigen dihubungkan dengan molekul MHC klasII pada APC (antigen presenting cell) oleh reseptor sel T yang menerima tanda pertama.

• Tapi untuk aktivasi seluruh sel T helper, tanda kedua dibutuhkan dari molekul co-stimulatory B7 (CD80 dan CD86) di APC, yang merupakan ligan untuk CD28 pada sel T dan interleukin-1 yang berasal dari APC.

• (Respon Imun Spesifik aktivitas makrofag atau Antigen Presenting Cell (APC) yg memproses Ag sedemikian rupa dpt menimbulkan interaksi dgn sel-sel sistem imun spesifik)

• Respon limfosit sel T helper dibatasi oleh MHC dan permukaan molekul CD4 dalam sel T helper yang berhubungan dengan molekul MHC-II di makrofag.

• CD2 sel T juga selalu terdapat pada interaksi sel T dengan APC.

• Pengaktifan sel T akan mensintesa

IL-2, yang mempunyai efek autocrine melalui reseptor spesifik dalam pergerakan proliferasi sel T.

• Sitokin sel T yang lainnya dilepaskan termasuk IFN-gamma, koloni granulocyte makrofag yang menstimulasi faktor (GM-CSF), IL-4, dan TNF-beta.

• APC juga berkontribusi pada fase ini: dari pengenalan sitokin, produksi IL-1, IL-6, TNF-alpha, IL-12 dan IL-15.

• Klas I membatasi sel T untuk mengenal virus endogen atau self-protein dengan memecah sel target menjadi peptida antigenik dengan organel yang disebut proteasomes.

• Antigen peptida ini masuk ke retikulum endoplasma dan diperkenalkan ke molekul MHC-1 yang disintesa disana.

• Kompleks ini melewati sepanjang aparatus golgi dan diangkut dalam transport vesikel yang akan ditunjukkan pada permukaan sel.

• Molekul MHC-II pada retikulum endoplasma dikombinasi dengan rantai polipeptida invariant Ii dan kompleks ini melewati apartus golgi ke vesikel MIIC dimana Ii dipecah menjadi fragmen CLIP yang kecil (klas II dihubungkan dengan peptida invariant).

• Antigen bakteri eksogen masuk ke sel melalui endositosis dan setelah degradasi ke antigen peptida, menggantikan fragmen CLIP dari alur ikatan antigen pada molekul MHC II dan menghasilkan peptida klas II kompleks yang ditunjukkan pada permukaan sel.

• Sel T helper kini dapat mengenali APC melalui molekul klas II.

• Pada aktivasi, sel helper Tipe I secara khusus mengeluarkan TNF-alpha, IFN-gamma dan IL-2 dan mengaktifkan makrofag dan limposit sitotoksik.

• Sel helper ini dilibatkan dalam reaksi-reaksi delayed hypersensitivity dengan mengaktifkan makrofag dan membentuk IgG2A dan complement memperbaiki formasi antibody.

• Sel T Helper mempunyai perbedaan pada sekresi sitokin yang dirancang untuk peran mereka dalam menyediakan bantuan untuk respon imun humoral.

• Terutama sintesis IgG dan IgE dan imunitas mukosa termasuk dalam sekresi IgA dan produksi dari sel mast dan eosinofil.

• Dengan menggunakan interferon-gamma, TH, sel-sel dapat menghalangi fungsi sel TH2 dan secara timbal balik TH2 dapat menindas sel-sel TH1 dengan IL-10.

• Pada infeksi HIV, biasanya virus masuk dengan menginfeksi sel-sel Langerhan pada mukosa vagina atau mukosa rectum dan virusnya dipindahkan ke limph node regional dimana proliferasi terjadi.

• Melalui lapisan glikoprotein gp 120, virus HIV mengikat CD4 pada permukaan molekul yang dinyatakan oleh sel-sel T helper dan juga makropag dan mikroglia.

• Penghabisan dari CD4 sel T karena infeksi ini dihubungkan dengan kepekaan dari pasien AIDS dengan infeksi oral oleh candida, HSV dan cytomegalovirus.

CYTOTOKSISITASCYTOTOKSISITAS

• Sitotoksik sel T mempunyai reseptor yang spesifik yang mengenali keberadaan antigen virus oleh MHC-1 pada membran dari sel yang terinfeksi.

• Ligan-ligan sel T lainnya seperti LFA-1 dan CD2 membantu untuk mengikat sel T ke sel target.

• Sel natural killer (NK) dapat mengidentifikasi antigen virus pada sel-sel yang kekurangan antigen MHC-1, yang bermanfaat, sebagai contoh, pada infeksi herpes dimana antigen MHC-1 mungkin ditindas.

• Sel T dan sel NK dapat membunuh sel-sel target dengan melepaskan granul yang terdiri dari perforin yang melubangi membran sel yang diserang.

• Serin esterase, secara kolektif disebut granzymes, lalu menembus sel target melalui pori-pori.

• Beberapa sitotoksik sel T tanpa granul ligands yang di dalam wujud yang trimerised dapat pada gilirannya trimerise dengan Fas (CD95) sel TNF yang peka rangsangan di permukaan sel target.

• Ini mengirimkan tanda melalui membran sel pada sel target untuk mengaktifkan suatu family dari molekul caspase, yang dihasilkan dalam apoptosis.

• Toksisitas dependent-antibody dan aktifitas sel NK merupakan respon utama dengan lymposite yang terdapat pada mukosa.

• Langerhans' cells adalah sel dendrit pada epitel yang berisis granul-granul besar yang dinamakan Birbeck granules.

• TNF – alpha - diproduksi : oleh makrofag setelah distimulasi oleh komponen akteri gram-negatif termasuk lipopolisakarida.-fungsi :

• berperan dalam aktivasi osteoklas dan menstimulasinya untuk menyebabkan resorpsi tulang

• membantu lekosit untuk mengadhesi ke sel-sel endothel• meningkatkan kemampuan fagositosis dan khemotaksis • Tumor necrosis factor (TNF, adalah cytokine pada sistem radang dan

anggota dai sitokin yang menstimulasi reaksi acute phase Peran utama dari TNF adalah dalam regulasi sel-sel imun. TNF juga dapat menginduksi kematian apoptotic sel, menginduksi peradangan, dan untuk mencgah tumorigenesis and viral replication.

• Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) merupakan protein yang disekresikan oleh macrophages, T cells, mast cells, endothelial cells and fibroblasts GM-CSF adalah sitokin yang fungsinya sebagai faktor pertumbuhan sel darah putih. GM-CSF menstimulasi stem cells untuk menghasilkan granulocytes (neutrophils, eosinophils, dan basophils) dan monocytes

• Transforming Growth Factor-beta (TGF-beta) mengontrol proliferasi, cellular differentiation, dan fungsi lain pada sel. Mempunyai peranan dalam immunity, cancer, heart disease, diabetes, and Marfan syndrome. TGF-beta bertindak sebagai faktor antiproliferative pada epithelial cells normal dan pada tahap awal dari oncogenesis.

MHC class I- Ada 2 kelas dari major histocompatibility complex (MHC) molecules, class I

and MHC kelas 2. MHC class I molecules ditemukan pada hampir semua sel nukleat dari tubuh.

• IL-1- Interleukin 1- terdiri dari IL-1α dan IL-1β adalah sitokin pleotropik proinflamasi

yang multifungsi.- fungsi :-

memungkinkan bergeraknya sel-sel inflamasi ke sisi yang terinfeksi

meningkatkan resorpsi tulang menstimulasi PGE2 yang dilepas monosit dan fibroblas

• IL-6- Interleukin 6- fungsi :-

menstimulasi sel plasma memproduksi immunoglobin bersama-sama dengan IL-1 mengaktifkan produksi sel-T berperan dalam resorpsi tulang

• IL-8- Interleukin 8- fungsi :-

khemotaksis bagi netrofil meningkatkan adhesi netrofil ke sel-sel endotel menstimulasi aktivitas metaloproteinase matriks dari netrofil.

Interleukin (IL)Interleukin ialah sekumpulan sitokin yang disintesis oleh limfosit, monosit dan

beberapa jenis sel lain yang meningkatkan pertumbuhan sel T, sel B, sel pokok hematopoietik serta mempunyai beberapa fungsi biologi lain

• IL-1- Interleukin 1- terdiri dari IL-1α dan IL-1β adalah sitokin pleotropik proinflamasi

yang multifungsi.- fungsi :-

memungkinkan bergeraknya sel-sel inflamasi ke sisi yang terinfeksi

meningkatkan resorpsi tulang menstimulasi PGE2 yang dilepas monosit dan fibroblas

• IL-6- Interleukin 6- fungsi :-

menstimulasi sel plasma memproduksi immunoglobin bersama-sama dengan IL-1 mengaktifkan produksi sel-T berperan dalam resorpsi tulang

• IL-8- Interleukin 8- fungsi :-

khemotaksis bagi netrofil meningkatkan adhesi netrofil ke sel-sel endotel menstimulasi aktivitas metaloproteinase matriks dari netrofil.

• NK cells- Natural killer cells - Adlh tipe limfosit sitotoksik (penting utk adaptasi sistem imun).- penting dalam membuang tumor dan sel yg terinfeksi virus.- Lpskan perforin&granzyme target sel mati

• CXCL5 (Chemokine (C-X-C motif) ligand 5• Juga dikenal sebagai gen manusia• Diproduksi melalui stimulasi sel dengan sitokin inflamasi IL-1 atau

TNF-alfa• Pembentukan CXCL5 dilihat terjadi dalam eosinofil, dan boleh

dihambat dengan IFN-gamma• Terlibat dalam remodeling jaringan penghubung

• ICAM 3 (Intercellular adhesion molecule 3)• Protein ini dibentuk oleh lekosit dan merupakan Ligand penting

untuk protein LFA-1 pada inisiasi respon imun.• Fungsinya bukan hanya pada perlekatan molekul, tetapi juga

sebagai potent signalling molecule.

Interferon (IFN)• IFN dikelaskan sebagai α atau β (mempunyai aktiviti anti-virus) dan γ (IFN

imun). α dan β menggunakan reseptor yang sama tetapi g mempunyai reseptor lain.

• IFN α dan β dulu dikenali sebagai IFN jenis I, stabil asid dan dihasilkan terutamanya oleh leukosit dan fibroblas. IFN γ (jenis II atau IFN imun) adalah tak stabil asid dan dihasilkan terutamanya oleh limfosit T yang diaktifkan oleh antigen atau mitogen

• Interferon α: dihasilkan oleh makrofag dan sel B. Boleh menghalang replikasi virus, mempunyai aktiviti anti-proliferasi, pirogen (mengaruh demam).

• Interferon β: protein antivirus (20 kD) yang dihasilkan oleh fibroblas dan menghalang replikasi virus

• Interferon γ: limfokin glikoprotein (21-24 kD) yang dihasilkan oleh sel T teraktif dan sel NK. I