hepatitis
TRANSCRIPT
Patogenesis, Diagnosis & Managemen Hepatitis B Kronis
Dr Tjahjadi Robert T SpPD KGEH, FINASIM
Fungsi Hati
Menyaring segala sesuatu yang masuk ke dalam tubuh Detoksifikasi Membuang bakteri dan bahan beracun dari darah Detoksifikasi Menyimpan energi untuk menggerakkan otot Metabolisme Mengatur Kadar gula darah, kolesterol, hormon dan enzim Metabolisme
Hepatitis = Hepar (Hati) & Itis (Peradangan)
Infeksi : bakteri, virus, protozoa Radang pada hati Non Infeksi: obat, jamu, alkohol
Jenis Virus Penyebab Hepatitisy y y y y y Virus Hepatitis A Virus Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus Hepatitis D Virus Hepatitis E Virus Hepatitis G
Peta Global Hepatitis B Kronik Diduniay Setengah populasi dunia tinggal di daerah dgn tingkat prevalensi hepatitis B yg tinggi y 2 milyar dari 6 milyar (1/3) populasi dunia telah diinfeksi HBV y 300-400 juta penderita hepatitis B kronik y 1-2 juta penderita hepatitis B meninggal setiap tahun y 75 % hidup di Asia Tenggara
Di Indonesia ( 240 juta jiwa)10% (3,4-20,3%) populasi adalah pembawa/ carrier
Prevalence of HBV: Global Estimates
HBsAg Positive, % Taiwan Vietnam China Africa Philippines Thailand Japan Indonesia 10.0-13.8 5.7-10.0 5.3-12.0 5.0-19.0 5.0-16.0 4.6-8.0 4.4-13.0 4.0 2.6-5.1 2.4-4.7 1.4-8.0 0.2-0.5
HBsAg PrevalenceHigh ( 8%) Intermediate (2% to 8%) Low (< 2%) Mast EE, et al. MMWR Recomm Rep. 2006;55:1-33. Custer B, et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S158-S168.
South Korea India Russia US
Struktur Virus Hepatitis By Hepadnavirus y Ukuran 40- to 42-nm y Lipoprotein terdiri dari tiga polipeptida yang berhubungan (HBsAg) y Nucleocapsid core structural polypeptide y Circular DNA genome 3.2 kb of relaxed-circular, partially doublestranded DNA y Multi-functional polymerase
Struktur Virus Hepatitis B Struktur Virus HB mengandung DNA, DNA polymerase, dan protein yang berkapsul. Hampir semua protein virus HB dapat memicu respon imun, oleh karena itu dianggap sebagai antigen:
Protein inti: HBcAg Protein permukaan: HBsAg Protein lain dari inti: HBeAg
Transmisi Virus Hepatitis BTransmisi horizontalPenjamu Penerima
Transmisi vertikalIbuPerinatal
Jarum terkontaminasi Seksual Pekerja pelayan kesehatan Transfusi 6% yang terinfeksi setelah usia 5 tahun menjadi infeksi kronis
Infant90% infant yang terinfeksi menjadi infeksi kronis
CDC Fact Sheet. 2004; Lee. N Engl J Med. 1997; Lavanchy. J Viral Hepat. 2004.
Infeksi Hepatitis B Kronis meningkatkan Risiko Sirosis dan Karsinoma Hati, Kebutuhan Transplantasi Hati, dan Kematian Prematur
>90% Populasi Anak
Infeksi Hepatitis B Akut 2000 IU/mL); ALT fluktuasi atau tinggi; biopsi inflamasi aktif
Fase yang optimal untuk dilakukan terapi adalah fase II dan fase IVLok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Pungpapong S, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:967-975.
Fase Infeksi Hepatitis Kronis
Immune Tolerance
Immune Clearance
Low Replicative Phase
Reactivation Phase
> 2000 IU/mL < 2000 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.
Fase Infeksi Hepatitis Kronis
Immune Tolerance
Immune Clearance
Low Replicative Phase
Reactivation Phase
> 2000 IU/mL < 2000 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
ALT
Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.
Fase Infeksi Hepatitis Kronis
Immune Tolerance
Immune Clearance
Low Replicative Phase
Reactivation Phase
2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL
>
ALT
Normal/mild CH
Moderate/severe CH Cirrhosis
Normal/mild CH Inactive cirrhosis
Moderate/severe CH Cirrhosis
Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.
Fase Infeksi Hepatitis Kronis
Immune Tolerance
Immune Clearance
Low Replicative Phase
Reactivation Phase
2000 IU/mL < 2000 IU/mL 200,000 - 2 x 109 IU/mL
>
ALT
Normal/mild CH
Moderate/severe CH Cirrhosis
Normal/mild CH Inactive cirrhosis Inactive-carrier state
Moderate/severe CH Cirrhosis HBeAgchronic hepatitis
HBeAg+ chronic hepatitis Slide courtesy of A. S. F. Lok, MD.
Cara Mendiagnosis Hepatitis B Kronis
Petanda Serologiy HBsAgy Petanda umum infeksi y Petanda serologi pertama yang muncul y Bertahan > 6 bulan infeksi kronis
y Anti-HBsy Antibodi spesifik virus hepatitis B y Kesembuhan dan/kekebalan terhadap virus hepatitis B y Satu-satunya petanda setelah imunitas kembali bekerja/adekuat
Infeksi Hepatitis B Akut
Infeksi Hepatitis B Kronis
Petanda Serologiy HBeAgy Mengindikasikan replikasi virus yang aktif dan risiko transmisi yang tinggi y Tidak ditemui pada kasus pre-core/core promoter mutan infeksi virus hepatitis B
y Anti-HBey Mengindikasikan virus tidak lagi bereplikasi y Berkurangnya daya tular dan penyakit
Diagnosis Hepatitis ByBiokimiay y Alanine aminotransferase (ALT) Peningkatan ALT menunjukkan kerusakan hepatosit
yHBV DNAy Petanda kuantitatif dari replikasi virus
ySerologiy y HBeAg dan anti-HBe HBsAg dan anti-HBs
yHistologiy Menunjukkan aktifitas fibrosis dan nekroinflamasi
Petanda Biokimiay Nilai serum ALT/SGPTy Suatu petanda penting infeksi kronis hepatitis B y Peningkatan serum ALT/SGPT sebagai petanda aktivitas nekroinflamasi
VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK
Sistem kekebalan Tubuh mendeteksi Keberadaan virus
Virus masuk ke sel hati
Membunuh virus dengan menyerang sel hati yang terinfeksi
Berkembang biak
Sel Hati/hepatosit
VHB TIDAK BERSIFAT SITOPATIK
Membunuh virus dengan menyerang sel hati yang terinfeksi
Sel hati hancur
SGPT/ALT meningkat
Sel Hati/hepatosit
Peran ALT pada Penilaian Pasien Hepatitis By ALT > 20 IU/L berhubungan dengan risiko peningkatan penyakit hati yang berhubungan dengan kematian[1] y Pasien dengan ALT meningkat ringan (> 1-2 x ULN) dapat meningkatkan risiko komplikasi atau progresi fibrosis[2,3] y Hampir 24% pasien dengan ALT normal memiliki hasil biopsi berupa fibrosis stage 2-4[4,5] y Posisi AASLD pada pengukuran ALT:[6]y Berguna dalam mengidentifikasi penyakit hati signifikan dan kebutuhan untuk pengobatan y Berguna untuk mengukur perjalanan penyakit infeksi virus hepatitis B y ALT > 1- 2 x ULN berisiko tinggi untuk komplikasi
1. Kim HC, et al. BMJ 2004;328:983-986. 2. Yuen MF, et al. Gut. 2005;54:1610-1614. 3. Lai M, et al. J Hepatol. 2007;47:760-767. 4. Lai M, et al. Hepatology 2005;42(suppl 1):720A. 5. Alberti A, et al. Ann Intern Med. 2002;137:961-964. 6. Kim WR, et al. Hepatology. 2008;47:1363-1370.
Kuantitatif HBV DNAy Tes untuk penghitungan jumlah HBV DNAy Signal amplication assays:y Liquid hybridisation assay y DNA-RNA (hybrid capture) y Branched DNA (bDNA)
y Target amplication assays:y y y y Polymerase chain reaction (PCR) assay Transcription-mediated amplification (TMA) Nucleic acid sequence-based amplification (NASBA) Ligase chain reaction (LCR) assay
Tes HBV DNAy Mengindikasikan hepatitis kronis ketika tetap positif selama 6 bulan setelah terdiagnosa infeksi HB akuty Dapat membedakan kronis, inaktif, karier inaktif (< 2000 IU/mL) vs resolved HBV infection (tidak terdeteksi)
y Perubahan kadar virus digunakan untuk memonitor respon terapi y Peningkatan kadar virus mengindikasikan munculnya varian resisten selama terapi antivirus y Kadar virus berhubungan dengan progresi penyakit
Adapted from Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.
Petanda Histologiy Biopsi hatiy Lebih sensitif dan akurat dari pada ALT sebagai indikasi penyakit hati y Penentu baseline penyakit sebelum terapi dimulai (hepatitis activity and fibrosis stage) y Memisahkan penyebab lain pada penyakit hati y Memperkirakan respon pengobatan terhadap anti virus dan mengevaluasi dampak terapi
Tujuan Terapi: Berdasarkan Varian Pasien
HBeAg positive (wild type) HBeAg loss s seroconversion Suppression of HBV DNA ALT normalization
HBeAg negative (precore and core promoter mutants) HBeAg seroconversion not an endpoint Suppression of HBV DNA ALT normalization
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.
Pengobatan Hepatitis B Kronis
Panduan Pengobatan Hepatitis B Kronisy AASLD 2009 y EASL 2009 y APASL 2008
Rekomendasi Pengobatan Untuk Pasien HBeAg-Negatif di US
2007 AASLD Guidelinesy Siapa yang diterapi?y HBV DNA > 20,000 IU/mL dan ALT > 2 x ULN* y HBV DNA 2000 IU/mL dan ALT 1-2 x ULN: pertimbangkan biopsi dan terapi bila diperlukan y Jika usia > 40 tahun, ALT 1-2 x ULN, atau riwayat kanker hati pada keluarga: pertimbangkan biopsi; terapi bila diperlukan
2006 US Algorithmy Siapa yang diterapi?y HBV DNA 2000 IU/mL dan ALT > ULN* y Pertimbangkan biopsi jika ALT normal dan usia > 35-40 tahun; terapi bila sakit
*ULN = 30 IU/mL untuk laki-laki 19 IU/mL untuk perempuan. Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
Panduan AASLD 2009Evaluasi Inisial:1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik 2. Riwayat keluarga penyakit hati, kanker hati 3. Pemeriksaan lab: darah perifer lengkap termasuk trombosit, panel hati, prothrombin time 4. Tes replikasi HBV: HBeAg/anti-HBe, HBV DNA 5. Tes untuk menyingkirkan koinfeksi: anti-HCV, anti-HDV (pada negara infeksi HDV tinggi), anti-HIV (pada kelompok tertentu) 6. Tes skrining kanker hati: AFP pada pasien risiko tinggi, USG 7. Pertimbangkan biopsi untuk menentukan derajat dan stadium penyakit hati pada pasien yang memenuhi kriteria hepatitis kronis
Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009
Panduan AASLD 2009Follow up untuk pasien yang tidak dipertimbangkan untuk terapi; HBeAg+, HBV DNA > 20.000 IU/mL, dan ALT normal: y ALT tiap 3-6 bulan, lebih sering bila ALT meningkat y Jika ALT 1-2x normal, cek ulang 1-3 bulan; pertimbangkan biopsi bila usia > 40, ALT borderline atau meningkat ringan pada pemeriksaan serial. y Pertimbangkan terapi bila biopsi menunjukkan inflamasi sedang/berat atau fibrosis signifikan y Jika ALT > 2x normal untuk 3-6 bulan dan HBeAg+, HBV DNA > 20.000 IU/mL, pertimbangkan biopsi dan terapi y Pertimbangkan skrining kanker hati untuk populasi yang sesuai
Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. HEPATOLOGY, Vol. 50, No. 3, 2009
Panduan AASLD 2009
Panduan AASLD 2009
Panduan EASL 2009 Indikasi terapiy Indikasi untuk HBeAg+ dan HBeAg- pada umumnya sama, berdasarkan:y Kadar HBV DNA y ALT y Grade dan stage histologi
Panduan EASL 2009Pertimbangkan terapi jika:y HBV DNA > 2000 IU/mL (104 kopi/mL) dan atau y ALT lebih dari normal dan y Biopsi menunjukkan sedang sampai berat nekroinflamasi aktif dan atau fibrosis (minimal A2 atau stage F2 pada METAVIR
Panduan EASL 2009Monitor dan stop terapi pasien HBeAg+ y Tujuan terapi:y Serokonversi HBe y Normalisasi ALT y HBV DNA < 2000 IU/mL (< 104 kopi/mL)
y HBeAg dan anti-HBe dicek pada minggu ke 24 dan 48 terapi serta minggu ke 24 setelah terapi y HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 setelah serokonversi HBeAg jika HBV DNA tidak terdeteksi
Panduan EASL 2009Monitor dan stop terapi pasien HBeAgy Monitor efektifitas dan keamanan selama 48 minggu terapi. y HBV DNA < 2000 IU/mL (< 104 kopi/mL) biasanya berhubungan dengan remisi penyakit y Stop terapi bila tidak terdeteksi HBV DNA dengan real time PCR y HBsAg dievaluasi pada bulan ke-6 bila HBV DNA tidak terdeteksi
Panduan APASL 2008 UpdateHBeAg Positif : HBV DNA > 20,000 IU/mL ( 105 kopi/ml )HBeAg Negatif : HBV DNA > 2,000 IU/mL ( 104 kopi/ml )
ALT NormalBiopsi jika:Fibrosis lanjut / SirosisTerapiYun FL.al.Liver Int 2005;25:472 Yun FL. Guidelines for HBV management, APASL 2008
ALT > 2x ULNTerapi: Conventional IFN Peg IFN Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine
42
Panduan APASL 2008 Update
Panduan APASL 2008 Update
Panduan APASL 2008 Update
Roadmap Algorithm Management
Mengapa Perlu Konsep Roadmap? Panduan yang ada hanya menjelaskan terapi secara umum Setiap Individu berbeda, varian dan respon Konsep Roadmap, memungkinkan monitoring setiap individu yang diterapi
HBV DNA pada minggu ke-12: Prediksi Respon Awal
Terapi Inisiasi Minggu ke-12: Penilaian kegagalan primer ke-
HBV DNA Turun > 1 log
HBV DNA Turun