formulasi dan evaluasi sediaan nasal ... - digilib.unhas.ac.id
TRANSCRIPT
Formulasi dan Evaluasi Sediaan Nasal Insert Oksimetazolin Hidroklorida Menggunakan
Kombinasi Eudragit®
E 100 dan Hidroksipropil Metilselulosa
HUTRI ARDIYANTO N111 13 519
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR
2017
ii
Formulasi dan Evaluasi Sediaan Nasal Insert Oksimetazolin Hidroklorida Menggunakan Kombinasi Eudragit® E 100 dan
Hidroksipropil Metilselulosa
SKRIPSI
untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi syarat-syarat untuk
mencapai gelar sarjana
HUTRI ARDIYANTO N111 13 519
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR 2017
iii
PENGESAHAN
iv
v
PERNYATAAN
Dengan ini saya menyatakan bahwa skripsi ini adalah karya saya
sendiri, tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh
gelar kesarjanaan di suatu Perguruan Tinggi, dan sepanjang pengetahuan
saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau
diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam
naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Apabila dikemudian hari terbukti bahwa pernyataan saya ini tidak
benar, maka skripsi dan gelar yang diperoleh, batal secara hukum.
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama penulis memanjatkan puji syukur ke hadirat Allah
swt, Rabb semesta alam yang telah memberi izin kepada penulis dalam
menyelesaikan skripsi ini sebagai salah satu syarat untuk memperoleh
gelar sarjana di Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin. Salam dan
shalawat atas junjungan Rasulullah Muhammad saw, keluarga, sahabat
dan para pengikutnya yang senantiasa istiqomah dalam sunnahnya
hingga akhir zaman. Penulis menyadari bahwa banyak kendala yang
dihadapi selama proses penyelesaian skripsi ini. Oleh karenanya, pada
kesempatan ini penulis tak lupa mengucapkan banyak terima kasih
kepada:
1. Ibu Dr. Aliyah, MS., Apt. sebagai pembimbing utama, Ibu Nurhasni
Hasan, M.Si., M.Pharm.Sc., Apt. sebagai pembimbing pertama, yang
telah rela meluangkan waktu untuk membimbing dan memberikan
banyak ide dari awal perencanaan penelitian hingga selesainya
penulisan skripsi ini.
2. Ibu Dra. Ermina Pakki, M.Si., Apt., Ibu Dr. Sartini, M.Si., Apt., Ibu
Dr. Risfah Yulianty, M.Si., Apt., Bapak Muhammad Aswad, M.Si., Ph.D.,
Apt. sebagai penguji penulis atas saran dan masukan yang diberikan.
3. Dekan, Wakil Dekan I, Wakil Dekan II dan Wakil Dekan III, serta
seluruh Bapak/Ibu dosen Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin
atas ilmu, nasihat, dan motivasi yang diberikan selama proses
vii
perkuliahan, dan tak lupa pula untuk seluruh staf pegawai Fakultas
Farmasi Universitas Hasanuddin yang telah membantu dalam proses
administrasi selama perkuliahan dan penyusunan tugas akhir penulis.
4. Ibu Dra. Ermina Pakki, M.Si., Apt. sebagai dosen penasehat akademik
selama kuliah yang senantiasa memberi arahan, motivasi, bimbingan
akademik kepada penulis sehingga jenjang perkuliahan penulis dapat
diselesaikan dan masuk ke tahap penulisan skripsi ini.
5. Dosen-dosen muda Laboratorium Farmasetik Kak Andi Dian Permana,
M.Si., Apt., Kak Rangga M. Asri., Apt., Kak Ahmad Himawan, Apt., dan
Kak Nana Juniati., M.Si., Apt. yang telah memberikan bantuan dan
masukan selama perkuliahan dan Lab di Farmasi kepada penulis
hingga proses penelitian.
6. Rekan-rekan Asisten Farmasetik Fakultas Farmasi Universitas
Hasanuddin atas dukungan yang telah diberikan, serta Ibu Sumiati
Jaya, S.Si selaku Analis Lab. Farmasetik, yang senantiasa mengurus
penggunaan alat penulis selama meneliti.
7. Kak Dewi Primayanti, S.Si. selaku Analis Lab. Biofarmaka dan kak
Desi, S.T. selaku staf admin Lab. Biofarmaka yang telah banyak
membantu dalam pengurusan penggunaan alat dan bahan selama
meneliti, bahkan rela datang pagi demi membuka lab Biofarmaka lebih
awal saat penulis melakukan disolusi.
viii
8. Kak Ismail, M.Si., Apt., yang sering membantu dalam meminjamkan
beberapa alat penelitiannya dan terkadang rela menunggu hingga sore
demi menemani peneliti untuk menyelesaikan penelitiannya.
9. Teman-teman angkatan 2013 “Theobromine” Fakultas Farmasi
Universitas Hasanuddin atas dukungan dan doa yang telah diberikan.
Untuk yang teristimewa, ucapan terima kasih yang setinggi-
tingginya kepada kedua orang tua penulis Hj. Nuraeni dan H.Ambo Asse
yang tak henti-hentinya mendo’akan, memberikan dukungan baik rohani,
fisik maupun materi yang tak ternilai, dan senantiasa menyemangati serta
memberi nasihat kepada penulis. Adik penulis tersayang Tarizha Dessy
Saputri yang selalu memberi semangat kepada penulis, akhirnya penulis
mampu menyelesaikan tugas akhir ini. Penulis tidak dapat membalas
kebaikan kalian semua, doa penulis semoga Allah Subhana Wa Ta’ala
membalasnya dengan banyak kebaikan.
Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih memiliki kekurangan.
Oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran dari setiap
pembaca.
Akhir kata, semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi setiap
pembaca.
ix
ABSTRAK
Telah dilakukan penelitian formulasi dan evaluasi sediaan nasal insert oksimetazolin hidroklorida (OMZH) menggunakan kombinasi Eudragit® E 100 (Eude100) dan hidroksipropil metilselulosa (HPMC). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh variasi konsentrasi Eude100 yang dikombinasikan dengan HPMC terhadap karakteristik nasal insert. Pada penelitian ini dibuat tiga formula yang mengandung OMZH 0,05% b/v sebagai zat aktif, gliserol 1% b/v, HPMC 1% b/v, dan Eude100 yang konsentrasinya divariasikan yaitu F1= 0,5% b/v, F2= 1% b/v dan F3= 1,5% b/v, serta satu formula (F4) yang mengandung OMZH 0,05%, Eude100 1,5% b/v tanpa HPMC. Nasal insert yang dihasilkan dievaluasi meliputi, uji kemampuan mukoadesif, kekuatan tarik, kekuatan mukoadhesif, kandungan obat serta pelepasan secara in vitro. Hasil penelitian menunjukkan bahwa diantara keempat formula hanya tiga formula yang dapat dievaluasi yaitu F1, F2 dan F3 yang berturut-turut memiliki ketebalan dan bobot yang meningkat (F1<F2<F3). Demikian pula dengan kemampuan mukoadesif (F1<F2<F3), namun kekuatan tarik dan kemampuan penyerapan air F1 lebih besar dibandingkan dengan F2 dan F2 lebih besar dibandingkan dengan F3. Hasil pelepasan obat menunjukkan bahwa ketiga formula (F1, F2 dan F3) tidak memperlihatkan profil pelepasan obat yang diperlama. Sehingga, OMZH dapat dibuat dengan kombinasi polimer Eude100 dan HPMC sebagai sediaan nasal insert namun, tidak dapat memberikan efek pelepasan diperlama.
Kata Kunci : Oksimetazolin Hidroklorida, nasal insert, Eudragit® E 100,
HPMC, mukoadesif.
x
ABSTRACT
Research on the formulation and evaluation of nasal insert
preparation of oxymethazoline hydrochloride using combination Eudragit®
E 100 (Eude100) and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) has been
done. This study was aimed to determine the effect of concentrate on
variation of Eude100 in combination with HPMC to nasal insert
characteristic. In this study, three formulas containing OMZH 0.05% w/v as
an active ingredient, glycerol 1% w/v, HPMC 1% w/v, and Eude100 which
varied concentration of F1= 0,5% w/v, F2= 1% w/v dan F3= 1,5% w/v, and
one formula (F4) containing 0.05% OMZH, Eude100 1.5% w/v without
HPMC. Nasal inserts were evaluated for mucoadhesive strength, tensile
strength, water uptake, drug content and in vitro drug release. The results
revealed that among the four formulas only three formulas can be
evaluated that is F1, F2 and F3 a row to have thickness and weight
increase (F1<F2<F3). As well mucoadhesive strength (F1<F2<F3), but
tensile strength and water uptakes F1 is greater than F2, and F2 is greater
than F3. The results of drug release show that both of formulas (F1, F2
dan F3) did not show sustained drug release profiles. So, OMZH can
made by combination of polymer Eude100 and HPMC as nasal insert, but
not have sustained release effect.
Keywords : Oxymetazoline hydrochloride, nasal insert, Eudragit® E 100, HPMC, mucoadhesive.
xi
DAFTAR ISI
Halaman
UCAPAN TERIMA KASIH………………………………………………….….vi
ABSTRAK……………………………………………………………….……....ix
ABSTRACT………………………………………………………………………x
DAFTAR ISI……………………………………………………………………..xi
DAFTAR TABEL……………………………………………..…………….….xiv
DAFTAR GAMBAR……………………………………………..…………..….xv
DAFTAR LAMPIRAN……………………………………………..……..…...xvii
BAB I PENDAHULUAN…………………………………………..…………1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA……………………………………..………. 4
II.1 Definisi Penyakit Asma………………………………...……....4
II.2 Anatomi dan Fisiologi Hidung………………………………….4
II.3 Mekanisme Absorpsi Obat Intranasal……………….…..……6
II.4 Nasal Drug Delivery System…………………………..………7
II.4.1 Keuntungan dan Kerugian Nasal Drug Delivery System. .7
II.4.2 Jenis-jenis Sediaan Nasal Drug Delivery System…………8
II.5 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Obat Rute Nasal.…………………………………………………………….9 II.5.1 Faktor yang Berhubungan dengan Zat Aktif……………....9
II.5.2 Faktor yang Berhubungan dengan Formulasi……….......11
II.6 Sediaan Nasal Insert…………………...……………………..12
II.6.1 Mekanisme Dasar Sediaan Nasal Insert………….………12
II.6.2 Keuntungan dan Kelemahan Sediaan Nasal Insert...… ..12
xii
II.7 Uraian Bahan……………………………………………..…...13
II.7.1 Oksimetazolin Hidroklorida…………………………..…….13
II.7.2 Eudragit® ……………………………….………..…….…....15
II.7.3 Hidroksipropil Metilselulosa…………..………….…..,…...16
BAB III METODE PENELITIAN…………………………………….……..17
III.1 Alat dan Bahan………………………………………….…….17
III.2 Metode Kerja………………………………………………….17
III.2.1 Rancangan Formula Nasal Insert……………………...…17
III.2.2 Pembuatan Nasal Insert…………………………………...18
III.2.3 Evaluasi Nasal Insert…………………………………..…..19
III.2.3.1 Pengukuran Ketebalan……………………………..……19
III.2.3.2 Pengukuran Tensile Strength (TS) ………………....….19 III.2.3.3 Uji Kemampuan Penyerrapan Air (Water Uptake)..…..19
III.2.3.4 Pengukuran Kekuatan Mukoadhesif (Kekuatan Gel)………………………………………..…20 III.2.3.5 Penentuan Kadar Oksimetazoline Hidrioklorida dalam Nasal Insert…………………….……..…….…...21 III.2.3.6 Penentuan Kandungan Obat dan Efisiensi Pemuatan (Loading Efficency)…………..………………………….22 III.2.3.7 Uji Pelepasan Zat Aktif secara In Vitro…………...……22
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN……………………………………...24
IV.1 Pembuatan Nasal Insert…………………………….............24
IV.2 Pengukuran Ketebalan Sediaan……………………...…….26
IV.3 Pengkuran Tensile Strength (TS) ………..………………...28 IV.4 Uji Kemampuan Water Uptake……………………………...29
xiii
IV.5 Pengukuran Mukoadhesif……………………………………30
IV.6 Hasil Penentuan Panjang Gelombang Maksimum dan Kurva Baku…………………………………...………………32 IV.7 Penentuan Kandungan Obat dan Efisiensi Pemuatan (Loading efficiency)……………………………………….....33
IV.8. Uji Pelepasan Zat Aktif In Vitro…………………………..…36
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN………………………………..…….37
V.1 Kesimpulan………………………...…………………………..37
V.2 Saran………………………………..………………………….37
DAFTAR PUSTAKA……………………………..…………………………….39
LAMPIRAN……………………………..………………………………………42
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
1. Formula Nasal Insert Oksimetazolin Hidroklorida………………… 18
2. Bobot (d=0,6 cm) dan karakteristik nasal insert……………………26
3. Hasil pengukuran ketebalan sediaan nasal insert ……...…….…. 27
4. Hasil pengujian kekuatan regangan……………………………...….28
5. Hasil pengukuran persen penyerapan air…………………………...29
6. Kemampuan mukoadhesif sediaan nasal insert…………………....31
7. Serapan oksimetazolin hidroklorida untuk pembuatan kurva baku………………………………………………………….…..32
8. Kandungan Obat dan Efisiensi Pemuatan (Loading Efficency)) Sediaan Nasal Insert……………………………………………….…33
9. Persentase pelepasan obat sediaan nasal insert…………………. 34
10. Bobot obat terdisolusi per mg nasal insert…………………….…… 34
11. Pengukuran ketebalan sediaan………………………………...…… 44
12. Detail hasil pengukuran TS sediaan nasal insert……………….....45
13. Hasil perhitungan kemampuan penyerapan air……………..….….45
14. Detail hasil kemampuan mukoadhesif sediaan nasal insert……...46
15. Perhitungan Drug Content…………………………………………...47
16. Perhitungan Loading Efficency………………………………...…….48
17. Perhitungan pelepasan obat formula F1…….………………………51
18. Perhitungan pelepasan obat formula F2……………………………52
19. Perhitungan pelepasan obat formula F3……………………………53
xv
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
1. Anatomi nasal……………………………………………………..……. 5
2. Anatomi jaringan mukosa pada naso-respirasi…………….………..6
3. Struktur oksimetazolin hidroklorida…………………………..……....15
4. Struktur Eudragit…………………………………………………..…...15
5. Struktur HPMC……………………………………………………..…..16
6. Ilustrasi pengukuran ketebalan sediaan………………………..…...19
7. Sediaan nasal insert F1, F2 dan F3……………………………..…..25
8. Permukaan sediaan nasal insert F1, F2 dan F3...……….………...25
9. Hasil pengukuran bobot sediaan formula F1, F2 dan F3………....25
10. Hasil pengukuran keterbalan sediaan formula F1, F2 dan F3……………………………………………………………..…....27
11. Hasil pengukuran TS sediaan formula F1, F2 dan F3………….....28
12. Kemampuan water uptake sediaan nasal insert………………...…30
13. Hasil pengukuran kekuatan mukoadhesif sediaan formula F1, F2 dan F3………………..………………………….…...31
14. Kurva baku (A) dan panjang gelombang maksimal (B) oksimetazolin hidroklorida…………………………………...............32
15. Hasil pengukuran efisiensi pemuatan (LE) sediaan formula F1, F2 dan F3.......................................................................................33
16. Kurva profil presentasi pelepasan obat (A) dan bobot obat yang terdisolusi secara invitro…………………………………..35
17. Dokumentasi produk antara sediaan nasal insert…………….…...55
18. Serbuk Oksimetazolin Hidroklorida……………………………..…..55
xvi
19. Instrumen yang digunakan selama penelitian. Magnetic stirrer (A), Timbangan Analitik (B), Automatic Tensile Test (C), Mannual Tensile Test (D), Calliper (E), Inkubator (F), Seperangkat Alat Uji Mukoadhesif (G) dan Spektrofotometer UV-Vis (H) …………………………...……………56
xvii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1. Skema Kerja……………………………………………………….…...41
2. Komposisi dan Cara Pembuatan Cairan Hidung Buatan…………42
3. Hasil Evaluasi………………………………………………………….44
4. Dokumentasi Kegiatan Penelitian…………………………...…….…55
5. Data hasil analisis statistika menggunakan anova pada aplikasi graphpad prism®……………………………………………………….57
6. Data spektrofotometri………………………………………………….60
1
BAB I
PENDAHULUAN
Asma merupakan penyakit yang dimediasi oleh sistem imun yang
dapat dipicu oleh berbagai stimulan termasuk allergen (1). Gejala asma
berhubungan dengan inflamasi yang akan menyebabkan obstruksi dan
hiperesponsivitas dari saluran pernapasan yang bervariasi derajatnya
yang bertanggung jawab menyebabkan bronkokontriksi (2).
Oksimetazolin merupakan salah satu obat golongan
simpatomimetik yang bersifat agonis alfa-adrenergik. Obat ini memiliki
aktivitas sebagai vasokontriktor dan mengurangi bengkak serta
menghambat pengeluaran mukus bila diberikan topikal pada daerah
jaringan mukosa. Oksimetazolin hidroklorida memiliki onset yang singkat
saat kontak langsung dengan jaringan mukosa hidung dan efek
berlangsung selama 12 jam. Oksimetazolin hidroklorida secara topikal
digunakan dalam bentuk sediaan tetes dan semprot hidung dan biasanya
diberikan 2-3 kali sehari untuk masing-masing lubang hidung (3). Oleh
karena itu dalam bentuk sistem penghantaran obat melalui nasal terhadap
oksimetazoline hidroklorida lebih tepat.
Untuk beberapa obat, penghantaran melalui hidung merupakan
salah satu alternatif yang mungkin dilakukan selain pemberian oral
maupun parenteral, karena di dalam rongga hidung terdapat mukosa
hidung yang mempunyai laju perfusi darah yang tinggi (4), oleh karena itu,
absorpsi obat lebih tinggi dibandingkan dengan rute lain, sehingga dapat
2
2
meningkatkan bioavailabilitas obat pada sirkulasi sistemik. Selain itu,
penghantaran melalui hidung dapat menghindari metabolisme lintas
pertama di hati (5). Untuk meningkatkan waktu retensi obat pada rongga
hidung, maka obat dapat dibuat dalam bentuk nasal insert.
Nasal insert merupakan sediaan padat yang memiliki kemampuan
bioadhesif untuk penghantaran obat sistemik yang diperpanjang
durasinya, diberikan melalui rute nasal, sehingga memungkinkan
pemberian dosis yang mudah dengan potensi tinggi untuk pemberian
sistemik (6). Prinsip nasal insert dapat dijelaskan sebagai penyerapan
cairan hidung dari mukosa ke dalam sediaan setelah pengaplikasian dan
membentuk gel yang melekat pada mukosa nasal karena kemampuan
bioadhesifnya, dengan demikian bertindak sebagai matriks yang
mengontrol pelepasan sehingga menyediakan penghantaran obat
berkelanjutan (7).
Beberapa jenis polimer digunakan untuk pembentukan gel yang
ideal dalam sistem nasal insert seperti Eudragit® dan Hidroksipropil
Metilselulosa (HPMC). Eudragit® berperan sebagai polimer lapisan film
yang dimungkinkan bertanggung jawab pada jenis mekanisme difusi
pelepasan obat dalam suatu formulasi (9), sedangkan HPMC berperan
sebagai polimer pengembang gel yang jika dimasukkan dalam formulasi
dimungkinkan membentuk efek mukoadhesif. HPMC memiliki kemampuan
mengikat mucin atau lapisan-lapisan epitel bukal dan meningkatkan waktu
tinggal di jaringan mukosa (8). Eudragit® E 100 digunakan untuk efek
3
3
pelepasan obat terkontrol. Eudragit® E 100 memiliki sistem matriks yang
memberikan distribusi obat yang seragam (10). Berdasarkan penelitian
Bertram U dkk. (2006), yang meneliti pelepasan obat melalui hidung
dengan system gel in situ nasal insert memperlihatkan bahwa
oksimetazolin hidroklorida dapat dibuat dalam sistem nasal insert dengan
polimer bioadhesif hidrofilik seperti HPMC (11).
Berdasarkan uraian di atas, maka timbul masalah apakah
oksimetazolin hidroklorida dapat dibuat menjadi sediaan nasal insert
dengan karakteristik sediaan yang baik. Oleh karena itu, maka telah
dilakukan penelitian mengenai formulasi dan evaluasi nasal insert
oksimetazolin hidroklorida menggunakan variasi konsentrasi Eudragit® E
100 yang dikombinasikan dengan HPMC yang bertujuan untuk
mengetahui pengaruh konsentrasi Eudragit® E 100 dengan kombinasi
HPMC terhadap karakteristik dan pelepasan oksimetazolin hidroklorida
yang dibuat dalam bentuk sediaan nasal insert.