Farmakodinamik :

Kalium diklofenak adalah suatu zat anti inflamasi non steroid dan mengandung garam kalium dari

diklofenak. Pada kalium diklofenak, ion sodium dari sodium diklofenak diganti dengan ion kalium.

Zat aktifnya adalah sama dengan sodium diklofenak. Obat ini mempunyai efek analgesik dan

antiinflamasi. Tablet kalium diklofenak memiliki mula kerja yang cepat. Penghambatan biosintesa

prostaglandin, yang telah dibuktikan pada beberapa percobaan, mempunyai hubungan penting

dengan mekanisme kerja kalium diklofenak. Prostaglandin mempunyai peranan penting sebagai

penyebab dari inflamasi, nyeri dan demam. Pada percobaan-percobaan klinis Kalium Diklofenak juga

menunjukkan efek analgesik yang nyata pada nyeri sedang dan berat. Dengan adanya inflamasi yang

disebabkan oleh trauma atau setelah operasi, kalium diklofenak mengurangi nyeri spontan dan nyeri

pada waktu bergerak serta bengkak dan luka dengan edema. Kalium diklofenak secara in vitro tidak

menekan biosintesa proteoglikan di dalam tulang rawan pada konsentrasi setara dengan konsentrasi

yang dicapai pada manusia.

FARMAKOLOGI :

Kalium diklofenak mempunyai sifat analgesik dan anti-inflamasi kuat. Mekanisme kerja yang utama

adalah melalui penghambatan pada biosintesis prostaglandin. Pada keadaan inflamasi seperti

trauma setelah operasi, kalium diklofenak meringankan nyeri spontan dan nyeri pada pergerakan,

serta menghilangkan pembengkakan dan luka dengan edema. Kalium diklofenak diserap secara

lengkap dan kadarnya dalam plasma menunjukkan hubungan yang linear dengan besarnya dosis.

Kira-kira setengah dari senyawa aktifnya dimetabolisme pada lintasan pertama melalui hati.

Sebanyak 99% diklofenak terikat pada protein serum. Waktu paruh akhir dalam plasma adalah 1-2

jam. Obat ini dimetabolisme hampir lengkap di hati dan kurang dari 1% diekskresi melalui urin

sebagai senyawa asal.

Dosis

Dewasa :

umumnya takaran permulaan untuk dewasa 100-150 mg sehari. (4 kali sehari)

Pada kasus-kasus yang sedang 75-100 mg (3 kali sehari)

juga untuk anak-anak di atas usia 14 tahun 50-75 mg (2 kali sehari)

Anak-anak :

tablet kalium diklofenak tidak cocok untuk anak-anak.

Peringatan dan Perhatian

Ketepatan diagnosa dan pengawasan yang ketat harus dilakukan pada pasien-pasien dengan gejala

gangguan saluran pencernaan, pasien yang mempunyai riwayat tukak lambung, dengan ulkus kolitis,

atau pasien dengan penyakit Crohn, juga pada pasien yang menderita gangguan hati yang berat

Umumnya perdarahan saluran pencernaan atau ulkus/ perforasi mempunyai konsekwensi yang lebih

serius pada orang tua. Hal ini dapat terjadi setiap waktu selama pengobatan dengan atau tanpa

gejala peringatan atau riwayat sebelumnya

Bila terjadi perdarahan saluran pencernaan atau ulkus pada pasien yang menerima kalium

diklofenak, obat ini harus dihentikan

Karena prostaglandin penting untuk mempertahankan aliran darah pada ginjal, perhatian khusus

harus diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi jantung atau ginjal, pasien yag diobati dengan

diuretik, dan pada pasien dengan �extracellular volume depletion�dari berbagai sebab,misalnya

pada fase peri atau sesudah operasi dari operasi bedah yang besar

Pemantaun fungsi ginjal sebagai tindakan pencegahan direkomendasikan jika digunakan pada kasus-

kasus tertentu. Penghentian pengobatan diikuti oleh penyembuhan seperti keadaan sebelum

pengobatan

Walaupun jarang, apabila timbul tukak lambung atau perdarahan lambung selama masa pengobatan

dengan kalium diklofenak , obat harus segera dihentikan

Pada pasien dengan usia lanjut perhatian harus diberikan sesuai dengan prinsip-prinsip pengobatan

kedokteran. Khususnya direkomendasikan untuk menggunakan dosis efektif terendah pada pasien

tua yang lemah atau dengan berat badan rendah. Seperti halnya dengan antiinflamasi non steroid

lainnya, kenaikan satu atau lebih enzim hati mungkin terjadi dengan kalium diklofenak

Pemantauan fungsi hati diindikasikan sebagai tindakan pencegahan. Jika test fungsi hati yang

abnormal tetap atau menjadi lebih buruk, dan jika tanda-tanda klinis atau gejala-gejala tetap dengan

berkembangnya penyakit hati atau jika terjadi manifestasi lainnya (misalnya eosinofilia, ruam, dsb)

kalium diklofenak harus dihentikan. Hepatitis mungkin terjadi tanpa gejala-gejala prodromal

Perhatian harus diberikan jika menggunakan kalium diklofenak pada pasien-pasien dengan porfiria

hati, karena obat ini mungkin menyebabkan serangan

Pengobatan dengan kalium diklofenak untuk indikasi seperti tersebut di atas biasanya hanya untuk

beberapa hari. Tetapi bila berlawanan dengan rekomendasi untuk pemakaiannya dimana kalium

diklofenak diberikan untuk jangka waktu lama, sebaiknya seperti halnya obat-obat anti inflamasi non

steroid yang mempunyai aktivitas yang tinggi lainnya, dilakukan hitung darah.

Seperti halnya dengan anti inflamasi non steroid lainnya, reaksi alergi termasuk reaksi

anafilaktik/anafilaktoid, dapat juga terjadi walaupun tanpa pernah terpapar dengan obat ini

sebelumnya

Mutagenisitas, karsinogenisitas dan studi toksisitas reproduksi :

Diklofenak tidak menunjukkan efek mutagenik, karsinogenik atau teratogenik pada studi yang

dilakukan

Pemakaian pada waktu kehamilan dan laktasi :

Pada masa kehamilan, kalium diklofenak hanya digunakan pada keadaan yang sangat diperlukan dan

dengan dosis efektif yang terkecil Seperti halnya obat-obat penghambat prostaglandin sintetase

lainnya, hal ini terutama berlaku pada 3 bulan terakhir dari masa kehamilan (karena kemungkinan

terjadinya inertia uterus dan atau penutupan yang prematur dari ductus arteriosus). Sesudah

pemberian oral dosis 50 mg setiap 8 jam, zat aktif dari kalium diklofenak dijumpai dalam air susu ibu,

seperti obat-obat lainnya yang diekskresikan ke dalam air susu ibu, kalium diklofenak tidak

dianjurkan untuk digunkan pada ibu yang menyusui.

Efek pada kemampuan mengemudi atau menggunakan mesin :

Pasien yang mengalami pusing atau gangguan saraf pusat lainnya harus dihindarkan dari mengemudi

kendaraan atau menjalankan mesin

Indikasi

Sebagai pengobatan jangka pendek untuk kondisi - kondisi akut sebagai berikut :

Nyeri inflamasi setelah trauma, seperti karena terkilir.

Nyeri dan inflamasi setelah operasi, seperti operasi tulang atau gigi.

Sebagai ajuvan pada nyeri inflamasi yang berat dari infeksi telinga, hidung atau tenggorokan,

misalnya faringotonsilitis, otitis. Sesuai dengan prinsip pengobatan umum, penyakitnya sendiri harus

diobati dengan terapi dasar. Demam sendiri bukan suatu indikasi.

Kontraindikasi

Tukak lambung

Hipersensitif terhadap zat aktif]

Seperti halnya dengan anti inflamasi non steroid lainnya, kalium diklofenak dikontraindikasikan pada

pasien dimana serangan asma, urtikaria atau rhinitis akut ditimbulkan oleh asam asetilsalisilat atau

obat-obat lain yang mempunyai aktivitas menghambat prostaglandin sintetase

Saluran cerna

- Kadang-kadang : nyeri epigastrik, gangguan saluran cerna lain seperti mual, muntah, diare, kram

perut, dispepsia, flatulen, anoreksia.

- Jarang: perdarahan saluran cerna, hematemesis, melena, tukak peptik dengan atau tanpa

perdarahan atau perforasi, diare berdarah.

- Kasus khusus: gangguan saluran cerna bagian bawah seperti kolitis hemoragik non-spesifik dan

eksaserbasi kolitis ulseratif atau proktokolitis Crohn’s, stomatitis aftosa, glositis, lesi esofagus,

konstipasi.

Sistem saraf pusat dan perifer

- Kadang-kadang : sakit kepala, pusing atau vertigo.

- Jarang : mengantuk

- Kasus khusus : gangguan perasaan (sensation), termasuk parestesia, disorientasi, gangguan

memori, gangguan penglihatan (penglihatan kabur, diplopia), kurang pendengaran, tinitus, insomnia,

iritabilitas, konvulsi, depresi, cemas, mimpi buruk, tremor, reaksi psikotik, gangguan pengecapan.

Kulit

- Kadang-kadang : ruam atau erupsi kulit.

- Jarang: urtikaria.

- Kasus khusus : erupsi bulosa, eksim, eritema multiforme, sindroma Stevens - Johnson, sindroma

Lyell (epidermalisis toksik akut), eritoderma (eksfoliatif dermalitis), rambut rontok, reaksi

fotosensitivitas, purpura, termasuk purpura alergik.

*Sistem urogenital

- Kasus khusus : gagal ginjal akut, abnormalitas urin seperti hematuria, proteinuria, nefritis

interstisial, sindroma nefrotik, nekrosis papiler.

* Hati

- Kadang-kadang : peningkatan enzim serum aminotransferase (SGOT, SGPT).

- Jarang : hepatitis dengan atau tanpa ikterus.

- Kasus khusus : hepatitis fulminan.

* Darah

- Kasus khusus : trombositopenia, leukopenia, anemia (anemia hemolitik, anemia aplastik),

agranulositosis.

* Hipersensitivitas

- Jarang : reaksi hipersensitivitas seperti asma, reaksi anafilaktif/reaksi anafilaktoid sistemik

termasuk hipotensi.

* Lain-lain

- Jarang : edema.

- Kasus khusus : palpitasi, nyeri dada, hipertensi.

Penyerapan

Diklofenak 100% diserap setelah pemberian oral dibandingkan dengan pemberian IV yang diukur

dengan pemulihan urin. Namun, karena pertama-pass metabolisme, hanya sekitar 50% dari dosis

sistemik diserap tersedia (lihat Tabel 1). Dalam beberapa relawan puasa, tingkat plasma terukur

yang diamati dalam waktu 10 menit dengan tablet dosis Kalium Diklofenak. Kadar plasma puncak

dicapai sekitar 1 jam dalam puasa sukarelawan normal, dengan kisaran 0,33-2 jam. Makanan tidak

berpengaruh signifikan pada tingkat absorpsi diklofenak. Namun, biasanya ada penundaan dalam

timbulnya penyerapan dan pengurangan kadar plasma puncak sekitar 30%.

Tabel 1. Farmakokinetik Parameter untuk Diklofenak

Parameter PK

Sehat normal Dewasa (20-52 thn.)

Berarti Koefisien Variasi (%)

Bioavailabilitas absolut (%) [N = 7] 55 40

Tmax (jam) [N = 65] 1.0 76

Oral Clearance (CL / F; mL / menit) [N = 61] 622 21

Ginjal Clearance (% obat yang tidak berubah dalam urin) [N = 7]

<1

-

Volume jelas Distribusi (V / F; L / kg) [N = 61] 1.3 33

Terminal Setengah-kehidupan (jam) [N = 48] 1.9 29

Distribusi

Volume distribusi nyata dari Kalium Diklofenak adalah 1,3 L / kg.

Kalium Diklofenak lebih dari 99% terikat dengan protein serum manusia, terutama pada albumin.

Mengikat protein serum selama rentang konsentrasi (0,15-105 mcg / mL) dicapai dengan dosis yang

dianjurkan.

Kalium Diklofenak berdifusi masuk dan keluar dari cairan sinovial. Difusi ke dalam sendi terjadi ketika

kadar plasma lebih tinggi dibandingkan dalam cairan sinovial, setelah proses membalikkan dan

tingkat cairan sinovial lebih tinggi dari kadar plasma. Hal ini tidak diketahui apakah difusi ke dalam

sendi berperan dalam efektivitas diklofenak.

Metabolisme

Lima metabolit diklofenak telah diidentifikasi dalam plasma manusia dan urin. Metabolit termasuk

4'-hidroksi-, 5-hidroksi-, 3'-hidroksi-, 4 ',5-dihidroksi-3'-hidroksi dan 4'-metoksi-diklofenak. Para

diklofenak besar metabolit 4'-hidroksi-diklofenak, memiliki aktivitas farmakologis sangat lemah.

Pembentukan 4'-hidroksi-diklofenak terutama dimediasi oleh CPY2C9. Kedua diklofenak dan

metabolit oksidatif yang menjalani glucuronidation atau sulfation diikuti oleh ekskresi empedu.

Acylglucuronidation dimediasi oleh UGT2B7 dan oksidasi dimediasi oleh CPY2C8 juga mungkin

memainkan peran dalam metabolisme diklofenak. CYP3A4 bertanggung jawab untuk pembentukan

metabolit kecil, 5-hidroksi-3'-hidroksi dan-diklofenak. Pada pasien dengan disfungsi ginjal,

konsentrasi puncak metabolit 4'-hidroksi-5-hidroksi dan-diklofenak adalah sekitar 50% dan 4% dari

senyawa induknya setelah pemberian dosis oral tunggal dibandingkan dengan 27% dan 1% pada

subyek sehat yang normal.

Pengeluaran

Diklofenak dihilangkan melalui metabolisme dan ekskresi urin dan empedu berikutnya glukuronida

dan konjugat sulfat dari metabolit. Sedikit atau tidak ada diklofenak tidak berubah bebas yang

diekskresikan dalam urin. Sekitar 65% dari dosis diekskresikan dalam urin dan sekitar 35% dalam

empedu sebagai konjugat dari diklofenak tidak berubah ditambah metabolit. Karena penghapusan

ginjal bukanlah jalur yang signifikan dari eliminasi untuk diklofenak tidak berubah, dosis penyesuaian

pada pasien dengan ringan sampai sedang disfungsi ginjal tidak diperlukan. Terminal paruh

diklofenak tidak berubah adalah sekitar 2 jam.

Uji waktu hancur dilakukan pada 6 tablet dan menggunakan disintegratintester (disentegrator). Uji

waktu hancur sesuai dengan persyaratan FI adalah kecuali dinyatakan lain, semua tablet harus

hancur tidak lebih dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut dan tidak lebih dari 60 menit untuk

tablet salut gula/salut selaput. Apabila, tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 6

tablet lainnya, tidak kurang 16 dari 18 yang diuji harus hancur sempurna ( Farmakope Indonesia Edisi

IV, 1995 : 1087)

Prosedur kerja uji waktu hancur (Farmakope Indonesia Edisi IV, 1995 : 1087)

1.Dimasukkan satu tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, lalumasukkan satu cakram

pada tiap tabung dan alat dijalankan menggunakan air bersuhu 37 ± 2˚C sebagai media kecuali

dinyatakan lain dalam monografi.

2.Pada akhir batas waktu yang tertera pada monografi, keranjang diangkat

Uji keseragaman bobot

Uji keseragaman bobot dilakukan dengan menimbang 20 tablet satu persatu dan dihitung bobot

rata-ratanya. Hasilnya, tidak lebih dari dua tablet yang mempunyai penyimpangan lebih besar dari

kolom A dan tidak boleh ada satutablet pun yang mempunyai penyimpangan bobot lebih besar dari

kolom B.(Farmakope Indonesia Edisi III, 1979:6)

Tabel persyaratan penyimpangan bobot tablet.Bobot rata-rataPenyimpangan bobot rata-rataAB25

mg atau kurang15%30%26 mg-150 mg10%20%151 mg-300 mg7,5%15%Lebih dari 300 mg5%10%

Uji keseragaman ukuranKetebalan berhubungan dengan kekerasan tablet. Selam percetakan,

perubahanketebalan merupakn indikasi adanya masalah pada aliran massa cetak atau

pada pengisian granul ke dalam die. Alat yang digunakan pada uji keseragaman ukuranadalah jangka

sorong.

25

Prosedur kerja uji keseragaman ukuran adalah sebagai berikut (Indonesia, 1976:6)1.Diambil 10

tablet

2.

Tablet yang baik mempunyai diameter tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurangdari 1

1/3

tebal tablet.

Uji kekerasanKekerasan menggambarkan kekuatan tablet untuk menahan tekanan pada saat proses

produksi, pengemasan, dan pengangkutan. Prinsip pengukurannya adalahmemberikan tekanan pada

tablet sampai tablet retak atau pecah, kekuatan minimumuntuk tablet adalah sebesar 4 kg/cm

3

. Alat yang digunakan pada uji kekerasan adalahhardness tester. (Ansel, 1989:255)Prosedur kerja uji

kekerasan :1.Tablet diletakkan diantara pegas penekan, kemudian alat dihidupkan.2.Jarum petunjuk

tekanan akan bergerak sesuai tekanan yang diberikan padatablet.3.Saat tablet retak atau pecah,

jarum akan berhenti pada suatu angka sebagai penunjuk kekerasan tablet yang dinyatakan dalam

satuan kilogram.

Uji kerapuhanUji kerapuhan merupakan uji ketahanan permukaan tablet terhadap gesekanyang

dialami oleh tablet sewaktu pengemasan, pengiriman, dan penyimpanan.Prinsip pengukurannya

adalah penetapan presentase bobot tablet yang hilangdari 20 atau 40 tablet selama diputar dalam

waktu tertentu. Alat yangdigunakan pada uji kerapuhan adalah friablator test (Lachman,

1994:654)Prosedur kerja uji kerapuhan :1.Tablet dibersihkan dari debu dengan cara memakai kuas

kecil2.Ditimbang bobot 20 tablet (tablet besar) atau 40 tablet (tablet kecil) = Wo3.Tablet dimasukkan

ke dalam alat, kemudian alat dijalankan selama 4 menitdengan kecepatan 25 rpm4.Tablet

dikeluarkan lalu dibersihkan dari debu dengan memakai kuas kecil

26

5.Ditimbang bobot tablet = Wf 6.Indeks kerapuhan dihitung dengan memakai rumus :F = Wo – Wfx

100%WoKet : F = indeks kerapuhanWo= bobot awalWf= bobot akhir

EKSIPIEN UNTUK SEDIAAN TABLET (lanjutan)

Jun

9

FILLERS/DILUENTS/BAHAN PENGISI

Bahan pengisi dibutuhkan untuk membuat bulk (menambah bobot sehingga memiliki bobot yang sesuai untuk dikempa), memperbaiki kompresibilitas dan sifat alir bahan aktif yang sulit dikempa serta untuk memperbaiki daya kohesi sehingga dapat dikempa langsung. Bahan pengisi dapat dibagi berdasarkan katagori: material organik (karbohidrat dan modifikasi karbohidrat), material anorganik (kalsium fosfat dan lainnya), serta co-processed diluents. Jumlah bahan pengisi yang dibutuhkan bervariasi, berkisar 5-80% dari bobot tablet (tergantung jumlah zat aktif dan bobot tablet yang diinginkan). Bila bahan aktif berdosis kecil, sifat tablet (campuran massa yang akan ditablet) secara keseluruhan ditentukan oleh sifat bahan pengisi.

Tabel I. Macam-macam bahan pengisi tablet

Tidak larut LarutKalsium sulfat

Kalsium fosfat, dibasic dan tribasik

Kalsium karbonat

Amilum

Modifikasi amilum

Mikrokritalin selulosa

Laktosa

Sukrosa

Dektrosa

Mannitol

Sorbitol

Bahan pengisi yang dapat digunakan untuk kempa langsung disebut dengan filler-binders. Filler-binders adalah bahan pengisi yang sekaligus memiliki kemampuan meningkatkan daya alir dan kompaktibilitas massa tablet. Filler binders digunakan dalam kempa langsung. Persyaratan suatu material dapat berfungsi sebagai filler-binders adalah mempunyai fluiditas dan kompaktibilitas yang baik. Material yang mempunyai sifat demikian biasanya mempunyai ukuran partikel yang relatif besar (bukan fines) dengan bentuk yang sferis. Bahan pengisi yang dapat berfungsi sebagai filler-binders biasanya hasil modifikasi, termasuk co-processed diluents. Co-processed diluents merupakan material hasil modifikasi dan kombinasi 2 atau lebih material dengan proses yang sesuai. Material co-processed diluents lebih baik untuk kempa langsung dibandingkan hasil modifikasi 1 macam diluents saja.

Tabel II. Macam-macam filler- binder hasil modifikasi tunggal dan co-processed

Filler- binder DiskripsiModifikasi tunggal

Avicel

Spray dried lactose

Ditab

Modifikasi dari mikrokristalinselulosa/MCC

Hasil spray laktosa

Modifikasi dikalsium fosfat dihidrat

Hasil spray campuran α-lactose kristalin

Co-processed

Fast Flo lactose®

Microcellac®

Ludipress®

Nu-Tab®

Di-Pac®

Sugartab®

Emdex®

Cal-Tab®

Cal-Carb®

Calcium 90®

StarLac

monohidrat dan laktosa amorp.

75% laktosa dan 25% MCC (Microkristalin selulosa).

93% α-laktosa monohidra, 3,5% PVP dan 3,5% crospovidone.

Sukrosa 95-97%, gula invert 3-4% dan magnesium stearat 0,5%.

Sukrosa 97% dan dextrin modifikasi 3%

Sukrosa 90-93% dan gula invert 7-10%.

Dextrosa 93-99% dan maltosa 1-7%

Kalsium sulfat 93% da gom alam 7%

Kalsium karbonat 95% dan maltodektrin5%

Kalsium karbonat (minimum) 90% da Amilum, NF (maksimum) 9%

Laktosa 80% dan Amilum Jagung 20%

BINDERS (PENGIKAT)

Binders atau bahan pengikat berfungsi memberi daya adhesi pada massa serbuk pada granulasi dan kempa langsung serta untuk menambah daya kohesi yang telah ada pada bahan pengisi. Bahan pengikat dapat ditambahkan dalam bentuk kering dan bentuk larutan (lebih efektif). Bahan pengikat secara umum dapat dibedakan menjadi: pengikat dari alam, polimer sintetik/semisintetik dan gula.

Pada granulasi basah, bahan pengikat biasanya ditambahkan dalam bentuk larutan (dibuat solution, musilago atau suspensi), namun dapat juga ditambahkan dalam bentuk kering, setelah dicampur dengan massa yang akan digranul baru ditambahkan pelarut.

Tabel III. Pengikat yang biasanya digunakan dalam granulasi basah

Nama Konsentrasi

(%dari formula)

Pelarut

Selulosa mikrokristalin

Polimer (turunan selulosa)

10-50

1-5

Air

Air

CMC Na

HPC

HPMC

MC

HEC

EC

PVP

Gelatin

Gom Alam

Akasia

Tragakan

Guar

Pektin

Amilum

Amilum pregelatin

Sukrosa

Lainnya

Sirup jagung

PEG

Na Alginat

Magnesium aluminum silikat

2-7

2-5

1-3

1-5

2-5

10-25

2-20

5-10

5-10

Alcohol

Alkohol, air

Air

Air

Air (pasta)

Air

Air

Air

Pada proses granulasi, dengan adanya bahan pengikat dalam bentuk cair maka bahan pengikat akan membasahi permukaan partikel, selanjutnya terbentuk jembatan cair (liquid bridges) antar partikel. Selanjutnya partikel yang berikatan akan semakin banyak sehingga terjadi pertumbuhan/pembesaran granul. Setelah proses pengayakan dilakukan proses pengeringan yang mengakibatkan terbentuknya jembatan padat antara partikel yang saling mengikat membentuk granul. Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan dalam proses granulasi bervariasi tergantung pada: jumlah bahan, ukuran partikel, kompresibilitas, luas

permukaan, porositas, hidrofobisitas, kelarutan dalam larutan pengikat, dan cara/metode penggranulan. Pada tabel IV terlihat perkiraan volume larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul berbagai bahan pengisi.

Tabel IV. Banyaknya larutan pengikat yang dibutuhkan untuk menggranul 3000 g pengisi

Larutan bahan pengikat PengisiSukrosa Lactosa Dektrosa Mannitol

Gelatin 10%

Glukosa 50%

Metilselulosa 2 % (400 cps)

Air

Akasia 10%

Musilagoamili 10%

Alkohol 50%

PVP dalam air 10%

PVP dalam alcohol 10%

Sorbitol dalam air 10%

200

300

290

300

220

285

460

260

780

280

290

325

400

400

400

460

700

340

650

440

500

500

835

660

685

660

1000

470

825

750

560

585

570

750

675

810

1000

525

900

655

Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi kering dan kempa langsung, bahan pengikat ditambahkan dalam bentuk kering.

Tabel V. Jenis-jenis bahan pengikat yang umum digunakan pada kempa langsung

Bahan Pengikat KelasAvicel (PH 101) MikrokristalinselulosaSMCC (50) Silicified MikrokristalinselulosaUNI-PURE(DW) Amilum pregelatin partialUNI-PURE (LD) Amilum densitas rendahDC Lactose DC laktosa anhydrousDI TAB DC-Calsium fosfat dihidrat dibasa

Tabel VI. Karakteristik bahan pengikat untuk kempa langsung (DC/Direct compression)

Sifat alir DI TAB > SMCC(50) > DC Lactose , UNI PURE(DW) > Avicel (PH 101) > UNI PURE(LD)

Compresibilitas UNI PURE(LD) > SMCC(50) , Avicel (PH 101) > UNI PURE(DW) , DC Lactose > DI TAB

Crushing Strength UNI PURE(LD) > SMCC(50) > UNI PURE(DW) > Avicel

DISINTEGRANTS DAN SUPER DISINTEGRANTS

Bioavailabilitas suatu tablet tergantung pada absorpsi obatnya. Absorpsi obat tergantung pada kelarutan obat dalam cairan gastrointestinal dan permeabilitas obat melintasi membran. Kecepatan kelarutan suatu obat dalam tablet tergantung pada sifat fisika-kimia obat, dan juga kecepatan disintegrasi dan disolusi dari tablet. Untuk mempercepat disintegrasi tablet, maka ditambahkan disintegran/bahan penghancur. Bahan penghancur akan membantu hancurnya tablet menjadi granul, selanjutnya menjadi partikel partikel penyusun sehingga akan meningkatkan kecepatan disolusi tablet.

Bahan penghancur dapat ditambahkan langsung (pada kempa langsung) atau dapat ditambahkan secara intragranular, ekstragranular serta kombinasi intra-ekstra pada granulasi. Aksi bahan penghancur dalam menghancurkan tablet, ada beberapa mekanisme, yaitu: aksi kapiler, swelling/pengembangan, heat of wetting, particle repulsive forces, deformation, release of gases, enzymatic action.

Tabel VII. Tipe dan jumlah disintegran/bahan penghancur yang umum ditambahkan

Disintegrant Konsentrasi (%)Amilum

Amilum 1500

Avicel (mikrokristalin selulosa)

Solka floc

Asam alginat

Explotab (sodium starch glycolate)

Gom guar

Policlar AT (Crosslinked PVP)

Amberlite IPR 88

Metilselulosa, CMC, HPMC.

5-20

5-15

5-10

5-15

5-10

2-8

2-8

0,5-5

0,5-5

5-10

BAHAN PELICIN

Bahan pelicin mempunyai 3 fungsi, yaitu:

1. Lubricants

Lubrikan adalah bahan yang berfungsi untuk mengurangi friksi antara permukaan dinding/tepi tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi. Lubrikan ditambahkan pada pencampuran akhir/final mixing, sebelum proses pengempaan. Lubrikan dapat diklasifikasikan berdasarkan kelarutannya dalam air yaitu larut dalam air dan tidak larut

dalam air. Pertimbangan pemilihan lubrikan tergantung pada cara pemakaian, tipe tablet, sifat disintegrasi dan disolusi yang dinginkan, sifat fisika-kimia serbuk/granul dan biaya.

Tabel VIII. Macam-macam lubrikan yang biasa digunakan pada sediaan tablet

Jenis Lubricants Konsentrasi(%)Water insoluble lubricantsStearates(Magnesium Stearate, Calcium Stearate, Sodium stearate)

0,25-1

Talc 1-2Sterotex 0,25-1Waxes 1-5Stearowet 1-5Glyceryl behapate(Compritol®888) 1-5Liquid paraffin Sampai 5Water soluble lubricantsBoric acid 1Sodium benzoate, Sodium oleate, Sodium acetate 5Sodium Lauryl sulfate (SLS) 1-5Magnesium lauryl sulfate (MLS) 1-5

2. Glidants

Glidants ditambahkan dalam formulasi untuk menaikkan/meningkatkan fluiditas massa yang akan dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam jumlah yang seragam. Amilum adalah glidan yang paling populer karena disamping dapat berfunsi sebagai glidan juga sebagai disintegran dengan konsentrasi sampai 10%. Talk lebih baik sebagai glidan dibandingkan amilum, tetapi dapat menurunkan disintegrasi dan disolusi tablet. Pada tabel IX terlihat beberapa tipe glidan yang biasa digunakan.

Tabel IX. Tipe dan jumlah lubrikan yang biasanya digunakan

Glidants Konsentrasi (%)Logam stearat

Asam stearat

Talk

Amilum

Natrium benzoat

Natrium klorida

Natrium dan magnesium lauril sulfat

PEG 4000 dan 6000

< 1

1-5

1-5

1-10

2-5

5-20

1-3

2-5

3. Antiadherents

Antiadherents adalah bahan yang dapat mencegah melekatnya (sticking) permukaan tablet pada punch atas dan punch bawah. Talk, magnesium stearat dan amilum jagung merupakan material yang memiliki sifat antiadherent yang sangat baik.

Tabel X. Daftar antiadherent yang biasa digunakan

Jenis antiadherents Konsentrasi (% b/b)Talk 1-5Magnesium stearat < 1Amilum jagung 3-10Colloidal silica 0,1-0,5DL-Leucine 3-10Natrium lauril sulfat < 1

COLORS DAN PIGMENTS

Bahan pewarna tidak mempunyai aktifitas terapetik, dan tidak dapat meningkatkan bioavailabilitas atau stabilitas produk, tetapi pewarna ditambahkan kedalam sediaan tablet untuk fungsi menutupi warna obat yg kurang baik, identifikasi produk, dan untuk membuat suatu produk lebih menarik (aesthetic appearance and brand image in the market). Akan tetapi penggunaan pewarna yang tidak tepat/salah akan mempengaruhi mutu produk. Pewarna yang digunakan haruslah pewarna yang diperbolehkan oleh undang-undang untuk digunakan sebagai pewarna untuk sediaan obat.

Bahan pewarna ada yang larut dalam air dan ada tidak larut. Pewarna ditambahkan dalam bentuk larutan atau suspensi dalam granulasi basah, tergantung apakah pewarna tersebut larut atau tidak. Penggunaan pewarna yang larut kemungkinan dapat terjadi migrasi zat warna selama proses pengeringan yang dapat mengakibatkan tidak meratanya warna. Penggunaan pewarna yang tidak larut dapat mengurangi resiko interaksi yang kemungkinan terjadi dengan zat aktif dan bahan tambahan yang lain. Terhadap tablet yang telah diberi pewarna, sangat penting untuk dilakukan pengukuran keseragaman warna pengkilapan, serta perubahan warna karena pengaruh cahaya pada permukaan tablet. Pengukuran dapat dilakukan dengan Reflectance Spectrophotometry, Tristimulus Colourimetric Measurements dan Microreflectance Photometer

Tabel XI: Jenis pewarna (sintetik) yang biasa digunakan

Pewarna Nama umumRed 3 ErythrosineRed 40 Allura red ACYellow 5 TartrazineYellow 6 Sunset YellowBlue 1 Brilliant BlueBlue 2 IndigotineGreen 3 Fast Green

SWEETENERS, FLAVORS

Penambahan Pemanis dan pemberi rasa biasanya hanya untuk tablet-tablet kunyah, hisab, buccal, sublingual, effervescent dan tablet lain yg dimaksudkan untuk hancur atau larut dimulut.

Tabel XII. Beberapa pemanis yang biasa digunakan dalam formulasi tablet

Pemanis alami Pemanis sintesis/buatanMannitol SakarinLactosa SiklamatSukrosa AspartameDektrosa

Sakarin 500 kali lebih manis dibandingkan sukrosa, kekurangannya berasa pahit pada akhir dan bersifat karsinogenik, sama seperti siklamat yang juga karsinogenik. Aspartame 180 kali lebih manis dibanding sukrosa, tetapi kurang stabil pada kondisi lembab sehingga tidak dapat digunakan dengan komponen yang higroskopis.

Flavors digunakan untuk memberi rasa atau meningkatkan rasa pada tablet-tablet yang dikehendaki larut atau hancur dimulut sehingga lebih dapat diterima oleh konsumen. Flavors dapat ditambahkan dalam bentuk padat (spray dried flavors) atau dalam bentuk minyak atau larutan (water soluble) flavors. Dalam bentuk padat lebih mudah penanganannya dan secara umum lebih stabil dari pad bentuk minyak. Minyak biasanya ditambahkan pada tahap lubrikasi sebab minyak sensitif terhadap moisture dan bertendensi menguap ketika dipanaskan pada pengeringan. Jadi yang paling mungkin adalah diadsorbsikan ke dalam eksipien dan ditambahkan pada proses lubrikasi. Maksimum penambahan minyak yang ditambahkan pada granul tanpa mempengaruhi karakter tablet atau proses penabletan adalah 0,5-0,75. Aqueous flavors tidak banyak digunakan sebab tidak stabil because pada penyimpanan.

PERTIMBANGAN DALAM PEMILIHAN EKSIPIEN UNTUK TABLET

Eksipien yang dibutuhkan dalam formulasi sediaan padat begitu banyak (jenis dan fungsinya), dengan pilihan yang beragam pula. Dalam beberapa decade terakhir, produsen terus mengembangkan dan meriset berbagai eksipien generasi baru dengan berbagai sifat kimia-fisika dan keunggulannya. Dalam memilih eksipien, dituntut kejelian dan kecerdasan dari formulator sehingga dapat dihasilkan suatu tablet yang bermutu (aman, manjur, acceptable dan stabil). Banyak faktor yang harus dipertimbangkan dalam memilih eksipien seperti: sifat fisika kimia zat aktif dan eksipien, proses/metode pembuatan, cara/rute pemakaian, dosis dan profil pelepasan yang dinginkan, dan lain sebagainya. Semua pertimbangan tersebut harus dikaji secara komprehensif, sehingga akan dapat dihasilkan suatu formula yang baik. Prinsip dasar yang dapat menjadi landasan adalah penggunaan eksipien sebaiknya dalam jumlah (jenis dan kuantitas) yang sesedikit mungkin untuk menghindari interaksi yang lebih besar yang mungkin terjadi antar komponen yang ada. Sebaliknya suatu ketika mungkin akan dibutuhkan jumlah (jenis dan kuantitas) yang besar untuk mencapai tujuan tertentu.

Dalam formulasi kita ini, talcum berfungsi sebagai glidan. Glidan ini bertujuan untuk memperbaiki karakteristik aliran granulasi dengan mengurangi gesekan antar partikulat. Glidan berfungsi menempatkan partikel-partikelnya di antara partikel-partikel komponen lainnya.Pemilihan talcum sebagai glidan karena memiliki sifat yang lebih luas dan lebih menguntungkan, lebih unggul daripada pati dalam meminimalkan sifat kecenderungan zat yang melekat pada permukaan pons (sifat yang kadang digolongkan sebagai antiadheren).