Efek dari manitol pada volume darah otak pada pasien dengan cidera kepalaAbstrac

Latar belakang- Manitol secara tradisional telah menjadi andalan terapi medis yang menetap untuk kasus hipertensi intracranial pada pasien dengan cedera kepala . Peneliti sebelumnya menunjukkan bahwa mannitol mengurangi volume otak pada pasien dengan edema serebral , keadaan ini bisa terjadi karena penurunan air di otak , berkurangnya volume darah atau keduanya sampai sekarang belum diketahui .Tujuan - Untuk menguji hipotesis bahwa mannitol berperan dengan cara menurunkan viskositas (kekentalan) darah yang menyebabkan reflek vasokonstriksi dan penurunan volume darah otak ( CBV ) .Metode - Kami menggunakan O PET dimana dilakukan kepada enam pasien dengan cedera otak traumatis yang membutuhkan pengobatan untuk hipertensi intrakranial . Aliran darah otak ( CBF ) , CBV dan metabolisme otak Tingkat oksigen ( CMRO2 ) diukur sebelum dan satu jam setelah pemberian 1,0 g / kgBB manitol 20 %.Hasil - CBV naik dari 4,1 0,4 - 4,2 0,2 ml / 100g ( p = 0,3 ) sedangkan ICP turun dari 21,5 4,9 ke 13,7 5,1 mm Hg ( p < 0,003 ) setelah pemberian manitol . Tekanan darah , PaCO2 , kandungan oksigen , CBF dan CMRO2 tidak berubah .Kesimpulan setiap bolus tunggal 1 g / Kg dari mannitol 20 % tidak menurunkan CBV secara signifikan. Terdapat mekanisme lain, seperti pengurangan air di dalam otak , mungkin ini menjadi salah satu alasan yang bisa menjelaskan bahwa mannitol memiliki kemampuan mengurangi ICP dan mengurangi efek massa .Kata kunci

osmotik ; manitol ; aliran darah otak ; Volume darah otakPengantar

Cedera kepala akut sering dipersulit oleh edema dan efek massa . Peningkatan Volume intrakranial dapat meningkatkan tekanan intrakranial ( ICP ) ,secara kritis mengurangi tekanan perfusi serebral ( CPP ) dan kedua hal ini dapat menyebabkan iskemia global. Selain itu , fokal edema dan massa merangsang kenaikan tekanan di dalam kompartemen intrakranial yang dapat menyebabkan pergeseran jaringan dan akhirnya herniasi. Satu-satunya metode pilihan pengobatan non - bedah adalah menggunakan mannitol dan manitol merupakan terapi tradisional yang menjadi andalan terapi medis untuk hipertensi intrakranial pada pasien dengan cedera kepala .Kemampuan manitol ini terbukti efektif dalam mengurangi tekanan intra kranial, mekanisme bagaimana manitol mengurangi efek pada volume otak dan ICP tetap kurang dipahami. Tetapi ada dua penjelasan yang telah diusulkan. Teori yang pertama menyatakan bahwa manitol dapat menurunkan ICP dengan cara mengurangi volume darah otak ( CBV ) , baik dengan meningkatkan tekanan darah atau dengan mengurangi tekanan viskositas darah, yang akan menyebabkan refleks vasokonstriksi. Teori kedua menyatakan bahwa manitol bertindak dengan langsung mengurangi cairan di dalam otak . Pengaruh dari agen osmotik pada CBV masih belum bias dipastikan untuk manusia.Kami sebelumnya menunjukkan bahwa volume yang hemisperik menurun satu jam setelah pemberian 1 gm / Kg dari 20 % mannitol untuk pasien dengan iskemik , edema serebral dan midline shift. Teknik dari studi ini masih belum bisa di bedakan apakah disebabkan penurunan air otak atau CBV . Untuk mengatasi hal yang belum terselesaikan ini, kami memilih untuk mengukur CBV secara langsung dengan menggunakan O PET . Contohnya pada pasien dengan cedera kepala yang sudah menerima terapi osmotik untuk mengobati hipertensi intrakranial , kami mengukur aliran darah otak ( CBF ) , CBV dan metabolisme oksigen ( CMRO2 ) sebelum dan setelah bolus dari 1 g / Kg manitol . Tujuan utama kami adalah untuk menguji apakah mannitol secara aktif menurunkan CBV selama jangka waktu yang sama seperti mekanisme penurunan volume hemisperik .BAHAN DAN METODE

Pasien Yang Memenuhi SyaratSemua pasien Cedera otak traumatis ( TBI jika pasien memiliki skor GCS dari 11 dan sebelumnya menerima terapi osmotik untuk hipertensi intrakranial . Kriteria eksklusi meliputi kegagalan ginjal ( kreatinin serum > 1.5mg / dl ) , gagal jantung kongestif , iskemia jantung , dan kehamilan . Semua pasien 18 tahun . Kantor Perlindungan Penelitian Manusia dan Komite Penelitian Radioaktif Obat dari Universitas Washington menyetujui penelitian ; izin tertulis diperoleh dari pengganti resmi secara hokum. Berdasarkan pengukuran kami sebelumnya terhadap CBV, kita menghitung dalam sampel dari 6 pasien , dua Wilcoxon rank sum test akan memberikan kita kekuatan 80% untuk mendeteksi 10 % perubahan CBV dengan alpha = 0,05 .Manajemen Klinis

Pada semua pasien , ICP dipantau terus menerus menggunakan perangkat intrparenchymal ( Integra Camino alat Pemantauan Tekanan intrakranial , Integra , Plainsboro , NJ ) dan intracranial hipertensi ( ICP > 20 mm Hg ) dirawat terlebih dahulu secara berkala. Langkah awal terdiri dari sedasi dengan benzodiazepin dan opiat diikuti oleh bolus intermiten dari 20 % manitol . Dosis dan waktu yang disesuaikan berdasarkan respon ICP .Para pasien dirawat secara konsisten oleh tim perawatan neurointensive dengan satu perawat setiap pasien. Intubasi dilakukan pada pasien yang memiliki tingkat kesadaran yang rendah ( biasanya GCS < 9 ) , ketidakmampuan untuk mempertahankan jalan napas yang memadai atau mengelola sekresi . Manitol ( 20 % ) diberikan intravena dengan cara bolus intermiten ( dimulai dengan dosis 1 gram / kg ) . Pasien ditimbang setiap hari , saldo cairan dinilai sering , dan cairan intravena disesuaikan agar cairannya tetap balance untuk menjaga keseimbangan cairan keseluruhan dan intravaskular . Pengukuran serum elektrolit, osmolalitas , dan kesenjangan osmotic dilakukan 2-4 kali sehari selama terapi osmotik .Studi Protokol

Penelitian ini diberi waktu agar pemberian manitol diantara pengukuran PET sesuai dengan penatalaksanaan pengobatan tingginya ICP . Pengukuran menggunakan GCS , osmolalitas , dan elektrolit disertakan dan pencitraan PET dilakukan untuk mengukur CBF , CBV , dan CMRO2 . 1 g / Kg dari 20 % mannitol kemudian diinfuskan selama 15 menit . Satu jam setelah mulai infus , pencitraan PET diulang dan GCS diukur lagi . Denyut jantung, tekanan darah dan CPP yang terus dipantau dan dicatat setiap lima menit . Osmolalitas serum dan elektrolit diukur lagi empat jam setelah selesainya infus manitol . Selama penelitian ini satu-satunya intervrensi yang terjadi secara langsung pada ICP adalah bagai mana cara kerja manitol . Tak satu pun dari pasien menerima vasopresor dan tidak ada Intervensi yang dikaitkan pada perubahan tekanan darah. Pasien dengan TBI (traumatic brain injury) dilakukan CT scan, kemudian hasil dari CT-scan dinilai menurut criteria Marshall.Metode PET

Semua pasien diteliti dengan menggunakan alat yang sama yaitu Siemens CTI ECAT EXACT HR 47 PET Scanner,alat ini terletak di Unit Perawatan Intensif Neurology Neurosurgery - ( NNICU ) . Seorang neurointensivist hadir selama penelitian , dan semua terapi yang sedang berlangsung dilanjutkan sepanjang durasi penelitian. Melalui studi PET , setiap usaha dilakukan untuk mempertahankan keadaan fisiologis agar konstan . Pada setiap data fisiologis selalu dicatat.Setiap scan dilakukan dengan modus dua dimensi . Setiap Scan transmisi individu didapatkan dan digunakan untuk koreksi rekaman kemudian dari emisi scan datanya. Semua scan dikalibrasi untuk konversi dalam PET untuk menghitung kuantitatif konsentrasi radiotracer , sebagai dijelaskan sebelumnya 8 .Regional CBF diukur dengan injeksi bolus air berlabel O menggunakan adaptasi dari metode Kety. Regional CBV diukur menggunakan inhalasi singkat karbon monoksida berlabel O. Sedangkan CMRO2 dan fraksi ekstraksi oksigen ( OEF ) berasal dari CBF dan pengukuran CBV dan menghirup oxygen berlabel O. Pengukuran kuantitatif dari kandungan oksigen arteri ( CaO2 ) diukur dengan oksimetri .Semua scan PET untuk setiap pasien yang terdaftar dan selaras dengan awal dasar CBF Penelitian menggunakan software otomatis Pendaftaran Gambar ( AIR , Roger Woods , Universitas California , Los Angeles , California ) . Gambaran diciptakan untuk pengukuran secara global yang termasuk otak bawah sinus sagital superior hingga ke tingkat kelenjar pineal.Analisis Data

Hasil utama adalah perubahan CBV secara global dari sebelum dan sesudah pemberian manitol. Karena rendahnya subjek yang di lakukan, CBV dibandingkan sebelum dan sesudah menggunakan Wilcoxon rank - sum test ; ap < 0,05 dianggap signifikan secara statistik . Demikian pula , variabel klinis dan fisiologis yang berkelanjutan lainnya dan pengukuran PET yang dibandingkan dengan menggunakan Wilcoxon rank - sum test ; analisis ini dianggap eksplorasi dan nilai-nilai p dikoreksi dilaporkan .Hasil

Enam pasien dengan TBI (Trarauma Brain Injury) dipelajari . Karakteristik klinis mereka diringkas dalam Tabel 1 . Rata-rata GCS dari sampel yang dikumpulkan adalah 6. CT scan dilakukan dan diklasifikasikan sesuai dengan Marshall grade 2 ( cedera difus , cisterns present, midline shift < 5 mm, and/or no high- or mixed-density lesi > 25 cc ) dalam dua kasus , grade 5 massa lesi dievakuasi di tiga , dan grade 6 massa lesi dievakuasi dengan jumlah cairan > 25 cc dalam satu kali ukur. Semua yang diintubasi dan menerima terapi osmotik dengan manitol untuk mengobati tekanan intrakranial yang meningkat .CBV adalah 4,1 0,4 dan 4,2 0,2 ml / 100g sebelum dan sesudah manitol ( Tabel 2 ) . Pada saat waktu yang sama , ICP turun dari 21,5 4,9-13,7 5,1 mm Hg ( p < 0,028 , Gambar 1 ) . Penurunan ICP adalah diamati pada setiap pasien ( Gambar 2 ) . CPP dan CBF cenderung meningkat setelah pemberian manitol , meskipun tekanan darah tidak berubah . OEF dan CMRO2 tidak berubah secara signifikan .Diskusi

Kemampuan agen osmotik untuk mengurangi ICP (intra cranial preasure) sudah tidak dilanjutkan lagi. Besarnya respon ditentukan oleh dosis , tingkat dasar ICP dan infus rate. Menurut Doktrin Monro - Kellie , agar ICP turun , harus ada pengurangan volume intracranial. Penurunan volume otak dapat terjadi melalui penurunan CSF , jaringan otak , volume ( air ) , atau volume darah otak ( CBV ) .Dua teori telah diusulkan untuk menjelaskan bagaimana manitol bisa menghasilkan penurunan CBV . Salah satu berpendapat bahwa bolus mannitol menghasilkan ekspansi volume intravaskular akut dan kenaikan tekanan darah, yang menyebabkan terjadinya vasokonstriksi autoregulatory , mengurangi CBV. Namun, data kami menunjukkan bahwa bolus mannitol tidak konsisten meningkatkan tekanan darah .Pendapat Kedua menyatakan bahwa mannitol berperan melalui mengubah reologi darah . Hal ini didasarkan pada pengamatan bahwa manitol menghasilkan penyempitan cepat dari kedua arteriol dan venula pada permukaan otak. Teori ini menyatakan bahwa mannitol mengurangi kekentalan darah , sebagian oleh meningkatkan deformabilitas sel darah merah , yang kemudian menaikkan CBF dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang memacu terjadinya refleks vasokonstriksi dan penurunan CBV . Efek ini tampaknya menjadi independen dari setiap perubahan hematokrit karena hemodilution.Hasil kami tidak mendukung hipotesis bahwa mannitol bekerja dengan cara mengurangi volume darah otak. Penelitian lain pada hewan telah mencatat temuan serupa . Pada tikus normal, CBV ( diukur dengan MRI ) meningkat dalam suatu waktu dan tergantung dosis yang diberikan pada saat pemberian manitol22. Pada kucing yang mengalami edema otak , CBV ( diukur dengan Laser Doppler flowmetry ) meningkatkan mannitol pada berikutnya23 . Studi pada anjing menggunakan label sel darah merah ditemukan peningkatan 20-25 % di awal CBV 1-3 menit setelah pemberian manitol 24 .Dua faktor harus dipertimbangkan dalam mengambil hasil kami . Pertama adalah , respon vasokonstriksi manitol dapat terjadi dalam beberapa menit pertama setelah pemberian mannitol dan bersifat sementara . Jika ini terjadi , pengukuran kami pada 1 jam mungkin kehilangan respon . Seperti respon singkat , tidak lagi dapat ditemukan pada saat kedua volume otak dan ICP masih menurun , tidak mungkin terjadi untuk memperhitungkan respon klinis . Kedua, kita tidak menilai modulator lain dari nada serebrovaskular , autoregulasi atau menanggapi hiperventilasi dan hipoksia pada pasien kami . Jika reaktivitas vaskular keseluruhan mengalami gangguan maka akan ada alasan untuk mengharapkan bahwa respon terhadap perubahan viskositas akan dikompromikan juga.Hipotesis alternatif untuk kemampuan manitol untuk menurunkan ICP berpendapat bahwa manitol mengurangi air di otak. Dosis manitol dari 0,75-1,25 g / kg mengurangi ICP dan menurunkan air di otak dari 79,61 ke 77,96 % ( basah / metode berat kering ) pada kelinci yang normal 25. Dalam monyet normal, mannitol menghasilkan perubahan paralel dalam air otak ( diukur dengan CT density) dan ICP . Percobaan dengan menggunakan hewan ini telah menghasilkan hasil yang bertentangan , karena sebagian mekanisme cedera yang berbeda , dosis manitol dan koreksi dari manitol yang menyebabkan diuresis . Studi pada manusia telah membatasi hanya pada segi patologis . Dalam biopsi intra - operatif dari materi putih diambil dari pasien TBI yang sudah menerima manitol , tetapi tidak dalam enam jam terakhir , kadar air di otak turun dari 80,1 ke 75,3 % setelah pemberian dosis tunggal 0,28 g / kg manitol 26. Pada pasien tumor otak , kepadatan otak CT ( digunakan untuk mengukur kadar air di otak ) naik secara progresif setelah diberikan dosis 1-2 g / kg mannitol 27 .Sementara data ini menjawab pertanyaan mekanistik tentang bagaimana mannitol mengurangi volume otak, banyak pertanyaan penting yang masih belum terjawab . Data tidak membahas apa yang terjadi dalam pasien-pasien yang tidak menggunakan manitol, sebagai subyek yang diteliti setelah mereka menerima manitol , juga tidak dikaitkan dengan bagaimana efek manitol bila diberikan secara berlipat-lipat.Data kami menunjukkan bahwa bolus mannitol tidak mengurangi volume darah otak dan menunjukkan bahwa dampak dari mannitol pada ICP dimediasi oleh mekanisme lain seperti penurunan kadar air dalam otak . Studi lebih lanjut dari terapi osmotik diperlukan untuk agen pembanding, dosis , dan kinetika dan menentukan hubungan mereka dengan perubahan kadar air dalam otak dan volume.Kesimpulan

Kami berusaha untuk menguji hipotesis bahwa mannitol mengurangi ICP pada pasien dengan cidera otak dan hipertensi intrakranial dengan menurunkan volume darah otak ( CBV ) . menggunakan 15O PET kami menemukan bahwa 1 g / Kg dari 20 % manitol tidak menurunkan CBV , dan menyarankan bahwa mekanisme lain , seperti pengurangan air di otak , mungkin lebih menjelaskan kemampuan manitol untuk mengurangi ICP lebih baik lagi .

Gambar 1.

Tekanan intrakranial ( ICP ) dan volume darah otak ( CBV ) sebelum dan setelah 1g / Kg dari 20 % mannitol pada pasien dengan cedera kepala , edema pasca stroke dan pendarahan intraserebral . Diringer dkk . halaman 7 Bedah saraf

Gambar 2 .

Perubahan tekanan intrakranial ( ICP ) dan volume darah otak ( CBV ) di masing-masing individu 1 jam setelah pemberian 1 g / Kg dari 20 % manitol .