PENDAHULUAN

Menurut Batubara (2008), obat adalah zat kimia yang dapat mempengaruhi

jaringan biologi. Dalam WHO, obat didefinisikan sebagai zat yang dapat

mempengaruhi aktivitas fisik atau psikis. Menurut Katzung (2007), setiap obat

memiliki sifat khusus masing-masing agar dapat bekerja dengan baik. Sifat fisik

obat, dapat berupa benda padat pada temperatur kamar ataupun bentuk gas namun

dapat berbeda dalam penanganannya berkaitan dengan pH kompartemen tubuh

dan derajat ionisasi obat tersebut. Ukuran molekuler obat yang bervariasi dari

ukuran sangat besar (BM 59.050) sampai sangat kecil (BM 7) dapat

mempengaruhi proses difusi obat tersebut dalam kompartemen tubuh. Bentuk

suatu molekul juga harus sedemikian rupa sehingga dapat berikatan dengan

reseptornya. Setiap obat berinteraksi dengan reseptor berdasarkan kekuatan atau

ikatan kimia. Selain itu, desain obat yang rasional berarti mampu memperkirakan

struktur molekular yang tepat berdasarkan jenis reseptor biologisnya.

Untuk dapat mencapai tempat kerjanya, banyak proses yang harus dilalui obat.

Proses itu terdiri dari 3 fase, yaitu fase farmasetik, fase farmakokinetik, dan fase

farmakodinamik. Fase farmasetik merupakan fase yang dipengaruhi oleh cara

pembuatan obat, bentuk sediaan obat, dan zat tambahan yang digunakan

(Batubara, 2008). Fase selanjutnya yaitu fase farmakokinetik, merupakan proses

kerja obat pada tubuh (Katzung, 2007). Suatu obat selain dipengaruhi oleh sifat

fisika kimia obat (zat aktif), juga dipengaruhi oleh sifat fisiologi tubuh, dan jalur

atau rute pemberian obat (Batubara, 2008). Fase selanjutnya yaitu fase

farmakodinamik. Proses ini merupakan pengaruh tubuh pada obat (Katzung,

2007). Fase ini menjelaskan bagaimana obat berinteraksi dengan reseptornya

ataupun pengaruh obat terhadap fisiologi tubuh. Fase farmakodinamik

dipengaruhi oleh struktur kimia obat, jumlah obat yang sampai pada reseptor, dan

afinitas obat terhadap reseptor dan sifat ikatan obat dengan reseptornya (Batubara,

2008).

DIAZEPAM

Diazepam merupakan obat dari golongan Benzodiazepine. Benzodiazepine

merupakan obat yang paling banyak digunakan sebagai obat anti anxiolitik. Obat

ini juga telah menggantikan posisi barbiturate dan meprobamate sebagai obat anti

cemas, ini dikarenakan benzodiazepine masih lebih aman dan juga lebih efektif.

Obat pertama dari benzodiazepine adalah chlordiazepoxide, dimana obat

tersebut telah di temukan pada tahun 1955 oleh Leo Sternbach dan teman-teman..

Lalu kemudian diketahui bahwa obat ini memiliki efek sedative, relaksasi otot ,

dan anti konvulsi pada hewan terhadap meprobamate, tidak memiliki efek pada

system saraf otonom, dan secara umum rendah toksisitasnya. Percobaan klinis

membuktikan sediaan ini memiliki efek anti cemas dan anti kejang pada manusia

dan diperkenalkan dipasaran pada tahun 1960, dan hanya 2 ½ tahun kemudian

dimulai penelitian tentang farmakologinya.

Diazepam, pertama kali berhasil di sintesis pada tahun 1959, memiliki

profil farmakologik yang hampir mirip tetapi 3 sampai 10 kali lebih poten

daripada chlordiazepoxide pada percobaan terhadap hewan. Obat ini mulai

dipasarkan sekitar akhir tahun 1963 dan sejak itu menjadi salah satu obat yang

penggunaannya luas di wilayah barat.

Gambar 1: Struktur kimia diazepam (Martindale: 2006)

Diazepam merupakan obat anti cemas yang termasuk pada kelompok

benzodiazepine, yang didalamnya juga terdapat alprazolam, clonazepam,

lorazepam, flurazepam dan lainnya. Nama sistematiknya (IUPAC) adalah 7-

chloro-1,3-dihydro-1methyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin -2-one. Dari sisi kimiawi

diazepam merupakan turunan yang paling sederhana dari 1,4-benzodiazepine-2-

ones. Telah ditemukan banyak cara untuk mensintesis diazepam dari 2-amino-5-

chlorobenzophenon salah satunya dengan siklokondensasi langsung dari 2-amino-

5-chlorobenzophenon atau 2-methylamino-5-chlorobenzophenon dengan ethyl

ester dari glycine hydrochloride. Diazepam muncul dalam bentuk padat putih

atau kristal kuning dan suhu leleh pada 131,5 sampai 134,5 celcius. pH dari

diazepam adalah netral. Diazepam dapat bertahan selama 5 tahun untuk tablet

oral, dan 3 tahun untuk solution IV/IM. Diazepam harus disimpan pada suhu

kamar (15-30°C ).

I. Absorpsi

Absorpsi obat didefinisikan sebagai penetrasi suatu obat melewati

membran tempat pemberian (site of application), dan obat tersebut berada

dalam bentuk yang tidak mengalami perubahan (Syukri, 2002). Dilihat dari

strukturnya , senyawa ini cenderung besifat basa namun terikat dengan

klorida . Berdasarkan literatur diazepam diserap baik dalam saluran

pencernaan. Di lambung, molekulnya tidak akan mengalami ionisasi , karena

pada zat ini terikat klorida , dimana di dalam lambung dieksresikan asam

klorida yang menyebabkan suasana pH lambung yang sangat asam sehingga

tidak akan terionisasi sehingga membentuk molekul utuh yang menyebabkan

zat ini terserap di lambung. Molekulnya akan menembus membran biologis

dan masuk ke dalam sistem peredaran darah. Begitupun di dalam usus , karena

molekul ini memiliki gugus amina , maka dalam suasana basa dia cenderung

tidak terionisasi juga sehingga dapat diserap di dalam usus. Penyerapan oleh

usus bersifat selektif permeabel. Hal ini dipengaruh derajat ionisai, ukuran

partikel dan kelarutannya dalam lemak/air.

Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak dan

memiliki durasi kerja yang lebih panjang dibandingkan midazolam. Diazepam

dilarutkan dengan pelarut organik (propilen glikol, sodium benzoat) karena

tidak larut dalam air. Larutannya pekat dengan pH 6,6-6,9. Berdasarkan data

tersebut dapat dipastikan bahwa diazepam mudah diserap oleh membran

biologis yang merupakan lapisan lipid bilayer.

II. Distribusi

Transpor sedatif-hipnotika di dalam darah merupakan proses

dinamis dimana molekul-molekul obat masuk dan keluar jaringan pada

kecepatan yang bergantung pada aliran darah, perbedaan konsentrasi, dan

permeabilitas membran . Kelarutan dalam lipid memegang peranan penting

dalam menentukan kecepatan dimana sedatif-hipnotika tertentu memasuki

sistem saraf pusat. Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena

bersifat lipid-soluble, volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat

pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar (98-99%). Diazepam lebih

mudah larut didalam lipid sehingga mula kerjanya pada sistem saraf pusat

lambat. Kecepatan transformasi metabolisme dan eliminasi dari diazepam

pada manusia sangat lambat jika dibanding terhadap waktu yang relative

singkat untuk mengakhiri semua efek farmakologis utama.

Semua sedatif-hipnotika menembus sawar darah plasenta selama

kehamilan. Laju keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih

lambat dibandingkan laju keseimbangan antara darah ibu dengan system saraf

pusat, karena rendahnya aliran darah menuju plasenta. Jika sedative-hipnotika

diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan, obat ini bisa menyebabkan

depresi pada fungsi-fungsi vital neonates. Sedatif-hipnotika dapat dideteksi di

dalam air susu dan dapat mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi

sitem saraf pusat pada bayi yang mengonsumsi air susu ibu tersebut.

Diazepam dan sebagian besar sedative-hipnotika lainnya berikatan

kuat dengan protein plasma. Kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan

sifat lipofiliknya, pada diazepam adalah 99%. Kadarnya pada cairan

serebrospinal kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma.

Diazepam akan mengalami akumulasi pada penggunaan dosis berulang.

Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian peroral

dan puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90 pada

dewasa dan menit ke-30 pada anak-anak. Bioavailabilitas obat dalam bentuk

sediaan tablet adalah 100%. Range t1/2 diazepam antara 20-100 jam dengan

rata-rata t1/2 nya adalah 30 jam.

III. Metabolisme

Diazepam diekskresi melalui urine, baik dalam bentuk bebas

maupun terkonjugasi. Diazepam di eksresi dalam urine sebagai glucuronides

atau oxidized metabolites. Waktu eliminasi plasma akan memanjang pada

neonates, geriatric, dang pasien dengan gangguan liver. Pada sebagian besar

kasus, perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang kuat terhadap

eliminasi obat induk. Sangat sedikit yang dikeluarkan melalui hemodialisa.

Metabolisme utama diazepam berada di hati, menghasilkan tiga metabolit aktif.

Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah CYP2C19

dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan salah satu

metabolit yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam,

dimana t1/2 nya lebih panjang yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam

dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses

N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun multi

dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari

diazepam sendiri. N-Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4

diubah menjadi oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh

melalui proses glukuronidasi. Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15

jam. Metabolit yang ketiga adalah Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-

20 jam. Temazepam dimetabolisme dengan bantuan enzim CYP3A4 dan

CYP3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam glukuronat sebelum

dieliminasi dari tubuh. Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat

menembus barier plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan

menyusui sebisa mungkin dihindari. Di dalam tubuh embrio bahan metabolit

tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH di dalam sel, dapat

bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula

transfer neurotransmiter untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga

mengakibatkan pertumbuhan embrio yang lambat. Dengan pH yang tinggi

mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan

juga terganggu yang akhirnya pertumbuhan janin juga terganggu. Pada

trimester pertama masa kehamilan merupakan periode kritis maka bahan

teratogen yang bersifat toksik akan mempengaruhi pertumbuhan embrio,

bahkan dapat mengakibatkan kematian janin.Efek samping ringan Diazepam

dapat terjadi pada konsentrasi plasma mencapai 50-100μg/L, tetapi ini juga

tergantung pada sensitivitas setiap individual. Efek anxiolitik terlihat pada

penggunaan secara long-term dengan konsentrasi 300-400μg/L. Diazepam ini

tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang panjang (tidak boleh lebih

dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita. Hal ini mungkin

dapat disebabkan karena t1/2 diazepam yang cukup panjang, ditambah lagi t1/2

N-Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu, 2 kali t1/2 Diazepam. Hal ini

berarti setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan

efek, masih dapat dihasilkan efek bahkan sebesar 2 kalinya yang diperoleh dari

N-Desmetildiazepam sebagai metabolit aktif diazepam. Ditambah lagi

persentase metabolit yang terikat protein dalam plasma (97%), lebih sedikit

daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma (98%-99%). Oleh

karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus ekstra berhati-

hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan oleh metabolit

aktif Diazepam, untuk itu mungkin perlu dilakukan kontrol terhadap

konsentrasi diazepam dan metabolitnya dalam plasma.

IV. Ekskresi

Diazepam diekskresi melalui urine, baik dalam bentuk bebas

maupun terkonjugasi. Diazepam di eksresi dalam urine sebagai glucuronides

atau oxidized metabolites. Waktu eliminasi plasma akan memanjang pada

neonates, geriatric, dan pasien dengan gangguan HATI. Pada sebagian besar

kasus, perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang kuat terhadap

eliminasi obat induk. Sangat sedikit yang dikeluarkan melalui hemodialisa.

Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier

plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa

mungkin dihindari.

V. Farmakodinamik

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja

golongan ini pada SSP dengan efek utama sedasi, hipnosis, pengurangan

terhadap rangsangan emosi/ ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya

dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer yaitu

vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi secara IV dan blokade

neuromuscular yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi.

Target dari kerja benzodiazepine adalah reseptor GABA.

Reseptor ini terdiri dari subunit α, β, dan γ dimana berkombinasi dengan lima

atau lebih dari membran postsinaptik. Benzodiazepine meningkatkan efek

GABA dengan berikatan ke tempat yang spesifik dan afinitas tinggi. Reseptor

ionotropik ini, suatu protein heteroligometrik transmembran yang berfungsi

sebagai kanal ion klorida, yang diaktivasi oleh neurotransmitter GABA

inhibiotrik. Benzodiazepin meningkatkan frekuensi pembukaan kanal oleh

GABA. Pemasukan ion klorida tersebut menyebabkan hyperpolarisasi kecil

yang menggerakkan potensial postsinaps menjauh dari threshold sehingga

menghambat kejadian potensial aksi. Diazepam digunakan dalam pengobatan

jangka pendek untuk ansietas berat, hypnosis untuk manajemen sementara

insomnia, sebagai sedatif dan premedikasi, sebagai anti konvulsan, dan dalam

pengontrolan spasme otot.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia, 128-131, 153, Depkes

RI, Jakarta

Dollery, C, Therapeutic Drugs, 2nd Edition, D80-D82. Churchil Livingstone, London

Lacy, C.F., et al, 2003, Drug Information Handbook, 403-405, Lexi-Comp

Inc., Canada

Howland R.D, Mycek M.J. Lippincott’s Illustrated Reviews Pharmacology 3rd

Edition, NY: Lippincott Williams & wilkins

Sweetman Sean C. Martindale The complete Drug Reference. Thirty-sixth edition.

2006.London-Chicago : Pharmaceutical Press. 2006.

MAKALAH FARMAKOKIMIA

“DIAZEPAM”

Disusun oleh :

Retno Widiati 3311131011

Ristanti Eka Yulia S 33111310

Nur Fajrina 33111310

Ronalisa 33111310

KELAS A

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI

CIMAHI

2015