LAPORAN PRAKTIKUMKIMIA FARMASI II

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT KARDIOVASKULAR

Nama kelompok :

1. Lestari Hutasoit (P2.06.30.1.14.017)

2. Wikayati Rahmadani (P2.006.30.1.14.037)

PROGRAM STUDI D III FARMASI

JURUSAN FARMASI

POLITEKKES KEMENKES TASIKMALAYA

2016

No Praktikum : 02

Hari/tanggal Praktikum : Kamis, 24 Maret 2016

I. Tujuan

1. Untuk mengetahui hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas (HKSA) obat

kardiovaskular.

2. Untuk mengetahui derivat dari bezafibrat dan faktor-faktor yang mempengaruhi

aktivitas obat.

II. Dasar Teori

A. Kardiovaskular

Kardiovaskuler terdiri dari dua suku kata yaitu cardiac dan vaskuler. Cardiac yang berarti jantung dan vaskuler yang berarti pembuluh darah. Dalam hal ini mencakup sistem sirkulasi darah yang terdiri dari jantung  komponen darah dan pembuluh darah. Pusat peredaran darah atau sirkulasi darah ini berawal dijantung, yaitu sebuah pompa berotot yang berdenyut secara ritmis dan berulang 60-100x/menit. Setiap denyut menyebabkan darah mengalir dari jantung, ke seluruh tubuh dalam suatu jaringan tertutup yang terdiri atas arteri, arteriol, dan kapiler kemudian kembali ke jantung melalui venula dan vena

Dalam mekanisme pemeliharaan lingkungan internal sirkulasi darah digunakan sebagai sistem transport oksigen, karbon dioksida, makanan, dan hormon serta obat-obatan ke seluruh jaringan sesuai dengan kebutuhan metabolisme tiap-tiap sel dalam tubuh. Dalam hal ini, faktor perubahan volume cairan tubuh dan hormon dapat berpengaruh pada sistem kardiovaskuler baik secara langsung maupun tidak langsung.

Dalam memahami sistem sirkulasi jantung, perlu memahami anatomi fisiologi yang ada pada jantung tersebut sehingga kita mampu memahami berbagai problematika berkaitan dengan sistem kardivaskuler tanpa ada kesalahan yang membuat kita melakukan neglicen t( kelalaian). Oleh karena itu, sangat penting sekali memahami anantomi fisiologi kardiovaskuler  yang berfungsi langsung dalam mengedarkan obat-obatan serta oksigenasi dalam tubuh dalam proses kehidupan.

Obat kardiovaskuler adalah obat yang digunakan untuk kelainan jantung dan pembuluh darah. Obat kardiovaskuler dibedakan menjadi beberapa bagian, diantaranya ;

1.                   Obat Gagal Jantung

2.                   Obat Antiaritmia

3.                   Obat Antihipertensi

4.                   Obat Lipidemia/Antilipemik

5.                   Obat Antiangina

B. Obat Antilipemik

a. Pengertian

Obat antilipemik digunakan sebagai untuk pengobatan aterosklorosis, suatu

penyakit yang di sebabkan oleh endapan plasma lipid, terutama ester kolesterol,

yang terlokalisasi pada dinding arteri membententuk plaque ateromateus atau

ateroma, suatu karakteristik luka pada aterosklerosis yang dapat menyebabkan

jantung koroner.

b. Mekanisme Kerja

Secara teoritis antilipemik kemungkinan mempunyai satu atau lebih dari

mekanisme kerja berikut ini:

1. Menghambat biosintesis kolesterol dan prekusornya

2. Menurunkan kadar trigliserida dan menghambat mobilisasin lemak, dengan cara

Menghambat aktivita enzim trigliserida lipase sehingga menurunkan

kecepatan hidrolisi trigliserida

Memblok kerja hormon pelepas asam lemak bebas

Menghambat pengikat asam lemak bebas pada albumin

3. Menurunkan tingkat β-lipoprotein dan pra-β-lipoprotein

4. Menghilangkan plaque

5. Mempercepat ekskresi lipid dan menghambat absorbsi kolesterol.

c. Penggolongan berdasarkan perbedaan struktur kimia

1. Turunan Asam Klofibrat

Terutama menimbulkan efek hipotrigliseridemia. Mekanisme kerjanya belum

begitu jelas, kemungkinan adalah menghambat sintesis trigliserida hepatik

sehingga menurunkan produksi trigliserida atau meningkatkann aktivitas enzim

lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoporotein

serum yang kaya trigliserida.

Contoh: klofibrat, bezafibrat, simfibrat, gemibrozil, dsb.

2. Asam Nikotinat dan Turunannya

Contoh: niasin, asipimoks, dsb

3. Kopolimer

Contoh: kolestipol dan resin kolestiramin.

4. Serat

Contoh: selulosa, dekstran, pektin dan lesitin kedelai

5. Penghambat HMG-CoA Reduktase

Contoh: pravastatin, fluvastatin dan artovastatin

6. Golongan Lain-lain

Contoh: noritindron asetat, oksandrolon, probukol, neomisin sulfat, asam

salisilat, sitesterol dan dekstrotiroksin Na. (Siswandono, 2008)

C. Hubungan Struktur Aktivitas (HSA) dan Hubungan Kuantitatif Struktur

Aktivitas (HKSA)

Inti dari suatu penelitian senyawa obat menurut Schunack et al., (1990) adalah

pengembangan zat aktifbaru untuk menyembuhkan penyakit yang dengan terapi obat sampai saat

ini tidak atau belum berjalan seperti yang diharapkan, atau untuk mengurangi resiko terapeutik

jika dibandingkan dengan obat lama.Perkembangan kimia komputasi menawarkan sebuah solusi

dalam desain senyawa obat baru. Salah satu metode kimia komputasi yang populer dalam desain

obat adalah Hubungaan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA).

Setiap suatu senyawa aktif yang diketahui perubahan strukturnya dengan perubahan aktivitas

biologinya dinamakan mempelajari Structure Activity Relationship (SAR) atau Hubungan

Struktur Aktivitas (HSA)(Wolff, 1994). Menurut Schunack et al., (1990) jenis dan intensitas

hubungan antaraksi antara senyawaobat dan sistem biologik sangat ditentukan oleh sifat fisika

dan kimia molekul obat. Sifat ini adalah hasildari jenis dan jumlah serta ikatan antar atom dan

susunan ruang atom yang membentuk molekulnya.

Dalam mempelajari aktivitas suatu obat dengan metode Quantitative Structure

Activity Relationship (QSAR) atau Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA),

diperlukan parameter-parameter fisikakimia tertentu yang berkaitan, sehingga dapat digunakan

untuk memprediksi molekul obat baru yanglebih potensial. Ada tiga macam parameter fisika

kimia, yaitu parameter hidrofobik, efek elektronik, efek sterik.

Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting

rancanganobat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar,

keselektifan yang lebihtinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan

yang lebih besar. Selain itu denganmenggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat

biaya atau lebih ekonomis, karena untukmendapatkan obat baru dengan aktivitas yang

dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkinsehingga jalur sintesis menjadi lebih

pendek.

Hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan

perubahan sifat kimiafisika, yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik, pada suatu seri

molekul, mulai dikembangkan secara lebih intensif. Hubungan atau korelasi yang baik

digunakan untuk menunjang interaksi obat-reseptor dan meramalkan jalur sintesis obat yang

lebih menguntungkan.

1. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubunganstruktur dan aktivitas

biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Mereka

mengemukakan bahwarespons biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus

subtituen terhadap aktivitas biologissenyawa induk.

Untuk menghitung sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktivitas biologis struktur

induk, digunakanperhitungan statistic cara matriks dananalisis multiregresi linier dengan

bantuan komputer program QSAR. Dari perhitungan tersebut akan didapat gugus-gugus

yang memberikansumbangan optimalterhadap aktivitas biologis struktur induk.Namun model de

novo ini kurang berkembang karena tidak dapatdigunakan bila efek subtituen bersifattidak linier

atau bila ada interaksi antar subtituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan

kombinasi subtituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar.

Meskipundemikian model ini juga mempunyai keuntungan karena dapat menghubungkan secara

kuantitatif antarastruktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-

macam gugus subtitusi padaberbagai zona. Model ini digunakan bila tidak ada datatetapan kimia

fisika dari senyawa-senyawa yangditeliti dan uji aktivitaslebih lambat dibanding dengan sintesis

turunan senyawa.

2. Model Pendekatan HKSA Hansch

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubunganstruktur kimia dengan

aktivitas

biologis(log1/C)suatuturunansenyawadapatdinyatakansecarakuantitatifmelaluiparameter-

parametersifatkimia fisika dari subtituen,yaituparameterhidrofobik (), elektronik()dan sterik (Es).

Untukπ σmenimbulkan aktivitas biologis, molekul obat harus melalui proses-proses berikut:

a. Proses “perjalanan acak” (random walk), yaitu mulai saatobat diberikan, kemudian menembus

beberapamembran biologis hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan

koefisien partisi (P),yang dinyatakan secara matematik sebagai fungsi P atau f (P).

b. Pengikatan obat padatempat reseptor,yang dinyatakan secaramatematik sebagaiKx. Proses

initergantung pada:

1) Ukuran molekul obat, termasuk stereokimia darigugus/molekul.

2) Densitas elektron dari gugus/subtituen yang terikat.

Parameter sifat kimia fisika yang sering digunakan dalam HKSA model Hansch adalah

parameter hidrofobik, elektronik dan sterik.

a. Parameter Elektronik

Struktur kimia obat dan sifat fisikokimianya, reaktivitas kimia dan kemampuan

berinteraksi dengan reseptor, pada akhirnya tergantung pada struktur elektroniknya-

susunan, sifat dan interaksi semua elektron dalam molekul. Efek distribusi elektron dalam

senyawa organik dapat langsung atau tidak langsung.

b. Parameter Sterik

Parameter sterik yang sering di gunakan dalam penelitian adalah berupa indeks topologi

c. Parameter Hidrofobik

Pada proses distribusi atau pengangkutan obat, penembusan membran biologis sangat

dipengaruhi oleh sifat kelarutan obat dalam lemak/air, suasana PH dan derajat ionisasi

(pKa).

Dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas, parameter sifat kimia fisika

yang sering dilibatkan adalah parameter hidrofobik dan elektronik. Pada proses

distribusi obat pengaruh sifat hidrofobik pada umumnya lebih besar dibanding sifat

elektronik. Proses interaksi obat-reseptor sangat dipengaruhi oleh ikatan kimia, kerapatan

elektron, ukuran molekul dan efek stereokimia, sehingga dalam hubungan struktur dan

aktivitas, ketiga parameter sifat kimia fiskadi atas ikut dilibatkan, terutama

parameter elektronik dan sterik.

(https://www.academia.edu/15683920/BAB_I_PENDAHULUAN_1.1_HKSA)

D. BEZAFIBRAT

Bezafibrat merupakan obat antiheperlipidemik. Obat antihiperlipidemik (hipolipidemik)

adalah golongan obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipida darah yang melebihi

ambang batas normal. Lipida darah (lipid plasma) terdiri dari lemak-lemak netral (trigliserida),

kolesterol (kolesterin) dan fosfolipida. Karena lipid tidak larut dalam air, zat tersebut di bawa

dalam plasma dari jaringan ke jaringan dengan cara terikat pada protein.

Indikasi

Hiperlipidemia primer tipe IIa, III, IV, dan V (klasifikasi Fredrickson), bila

pengobatan dengan diet saja terbukti tidak adekuat.

Hiperlipidemia sekunder yang menetap meskipun penyebab penyakit diobati.

Kontra Indikasi

Penyakit hati (kecuali hati yang berlemak), penyakit kandung empedu disertai

dengan koletiasis.

Gangguan berat fungsi ginjal.

Wanita hamil, menyusui.

Perhatian

Anak-anak, pasien dengan hipoalbuminemia, gagal ginjal total.

Interaksi obat : 

Pengurangan penyerapan oleh Kolestiramin.

Potensiasi aksi Kumarin, Sulfonilurea, dan Insulin.

Efek Samping

Gangguan saluran pencernaan (sementara).

Reaksi alergi kulit.

Kemasan

Tablet 200 mg x 5 x 10's

Dosis

3 kali sehari 1 tablet.

Penyajian

Dikonsumsi bersamaan dengan makanan

Pabrik

Generik

Mekanisme kerja

memacu aktivitas lipase protein, sehingga menghidrolisis trigliserida pada khilomikron

dan VLDL.

(http://pionas.pom.go.id/monografi/bezafibrat)

Bezafibrate

Sistematis (IUPAC) nama

2- (4- {2 - [(4-chlorobenzoyl) amino] etil} fenoksi) asam -2-

methylpropanoic

Data klinis

AHFS / Drugs.com Nama Obat International

MedlinePlus a682711

rute dari administrasi

Lisan

Status resmi

Status resmi UK: POM (Resep saja)

US: ℞ -hanya

Identifier

CAS Nomor 41859-67-0 

kode ATC C10AB02 ( WHO )

pubchem CID 39042

IUPHAR / BPS 2668

DrugBank DB01393 

ChemSpider 35.728 

UNII Y9449Q51XH 

kegg D01366 

Chebi Chebi: 47612 

ChEMBL CHEMBL264374 

Data kimia

Rumus C 19 H 20 Cl N O 4

Masa molar 361,819 g / mol

SMILES[show]

inchi

III. Hasil praktikum

BEZAFIBRAT Keterangan

2-(4-{2-[4-chlorbenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-

methylpropansaure

FENOFIBRAT Keterangan

Propan-2-yl 2-{4-[(4-chlorophenyl)carbonyl]phenoxy}-2-

methylpropanate

IV. Hasil Pengamatan

Tabel 01. Perbandingan obat benzafibrat dengan derivatnya.

No Parameter Induk (Benzafibrat) Derivat (Fenofibrat)

1. Boiling Point 1024.68 [K] 888.79 [K]

2. Melting Point 762.65 [K] 524.37 [K]

3. Critical Temp 1029.99 [K] 884.23 [K]

4. Critical Pres 19.82 [Bar] 16.46 [Bar]

5. Critical Vol 991.5 [cm3/mol] 1021.5 [cm3/mol]

6. Gibbs Energy -202.42 [Kj/mol] -232.74 [kJ/mol]

7. Log P 3.77 4.75

8. MR 95.38 [cm3/mol] 98.37 [cm3/mol]

9. Heat of Form -604.56 [kJ/mol] -597.86 [kJ/mol]

10 CMR 9.6841 9.7792

V. Pembahasan

Berdasarkan analisis komputasi yang di lakukan, Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) obat bezafibrat dengan derivatnya merupakan salah satu aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia medisinal. Dengan metoda analisis HKSA, senyawa yang akan disintesis dapat didesain terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan aktivitas biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya dan waktu pun dapat dihemat (Kubinyi, 1993). HKSA bertujuan untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas atau sifat biologi.

Untuk memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih tinggi, dengan efek samping atau oksisitas yang lebih rendah dan bekerja lebih selektif, perlu dilakukan modifikasi struktur molekul obat. Istilah isosterisme telah digunakan secara luas untuk menggambarkan seleksi dari bagian sruktur yang karena karakterisasi sterik, elektronik dan sifat kelarutannya, elektronik dan sifat kelarutannya, memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat. Pada senyawa obat bezafibrat memiliki turunannya fenofibrat, yang dapat di identifikasi struktur kimianya bahwa bezafibrat memiliki gugus amina, ikatan Cl- dan gugus OH. Sedangkan pada derivatnya tidak di temukan gugus amina dan OH. Menyebabkan induknya lebih polar di bandingkan derivatnya. Disamping itu,  interaksi obat reseptor ada dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor.

Obat bezafibrat termasuk golongan obat antilipemik yang berdasarkan perbedaan struktur kimianya termasuk ke dalam turunan asam klofobrat yang mekanismenya belum jelas, menghambat sintesis trigliserida hepatik sehingga menurunkan produksi trigliserida atau meningkatkann aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoporotein serum yang kaya trigliserida (Siswandono, 20008). Dimana, meningkatkan eksresi biliar kolesterol ke dalam feses. Fibrat juga menurunkan kadar fibrinogen plasma.

Golongan fibrat digunakan dalam pengobatan hipertrigliseridemia, menyebabkan penurunan yang signifikan pada kadar trigliserol plasma. Hiperlipidemia primer tipe IIa, III, IV, dan V (klasifikasi Fredrickson), bila pengobatan dengan diet saja terbukti tidak adekuat. Di samping itu indikasinya, hiperlipidemia sekunder yang menetap meskipun penyebab penyakit diobati.

Sebagai parameter pembandingnya seperti boiling point, melting poin, critical Temp-Press-Volum, Gibbs energy, heat of form, CMR, log P dan MR, di hasilkan dari data komputasi tersebut. Hal ini dapat di ketahui dari table 1 seperti Log P, CMR, Heat of form, dan MR. Log P adalah index lipofislisitas/hidrofobisitas, dan dinyatakan sebagai log P ([kelarutan dalam oktanol]/[kelarutan dalam air murni]). Sehingga semakin tinggi nilai log P, lipofilisitas semakin tinggi. Obat-obat yang bersifat hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat hidrofobik pula, misalnya lapisan lemak. Karena seluruh tubuh manusia terdiri dari membran yang bersifat lipofil, sehingga obat lebih larut dalam kondisi lipofil. Di tunjukkan nilai log P pada bezifibrat sebesar 3,77, sedangkan derivatnya memiliki nilai log P sebesar 4,75. Begitupun dengan MR (molekul relatif) menunjukkan ikatan yang terbentuk menentukan gaya yang bekerja pada obat tersebut. Hubungan struktur kimia bezifibrat dengan derivatnya mengalami peningkatan, yaitu 95.38 [cm3/mol] pada bezifibrat dan derivatnya sebesar 98.37 [cm3/mol] Berkaitan dengan CMR (konsentrasi molekul relatif). Sehingga derivat bezifibrat tersebut lebih dapat berikatan dan lebih larut di banding dengan induknya.

Boiling point (titik didih) adalah keadaan dimana cairan akan mendidih ketika tekanan uap cairannya sama dengan tekanan diatas permukaan cairan tersebut. Karena tekanan uap cairan berubah menurut perubahan temperaturnya, maka cairan mempunyai banyak titik didih yang berbeda, yaitu tergantung pada tekanan diatas permukaannya. Hal ini Titik didih dapat digunakan untuk memperkirakan secara tak langsung berapa kuatnya gaya tarik antara molekul cairan. Senyawa yang gaya tarik antar molekulnya kuat, titik didihnya tinggi dan sebaliknya bila gaya tariknya lemah maka titik didihnya rendah. Titik didih dapat digunakan untuk memperkirakan secara tak langsung berapa kuatnya gaya tarik antara molekul cairan. Senyawa yang gaya tarik antar molekulnya kuat, titik didihnya tinggi dan sebaliknya bila gaya tariknya lemah maka titik didihnya rendah. Adanya ikatan hidrogen antarmolekul menyebabkan titik senyawa relatif lebih tinggi dibandingkan dengan senyawa lain yang memilki berat molekul sebanding. Di tunjukkan pada induk senyawa obat

tersebut memilika gugus OH, sehingga nilai boiling poin nilainya lebih besar dari derivatnya, di tunjukkan perbedaannya sebesar 1024.68 [K] dan 888,79 [K].

VI. Kesimpulan

Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas (HKSA) biologis obat bezifibrat dengan derivatnya fenofibrat, turunannya lebih dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat. Ditunjukkan sruktur kimia bezafibrat memiliki gugus NH (amina), gugus OH dan ikatan Cl-, sedangkan derivatnya di modifikasi dengan tidak di temukan gugus OH maupun NH (amina) namun memiliki ikatan Cl -. Sehingga interaksi obat-reseptor ada dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Disamping itu, pada parameter stereokimia pembandingnya yaitu nilai derivatnya meningkat pada tabel 1 Log P, CMR, Heat of form, dan MR. Log P. Merupakan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimiafisika, yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik.

Obat bezafibrat termasuk golongan obat antilipemik yang berdasarkan perbedaan struktur kimianya termasuk ke dalam turunan asam klofobrat yang mekanismenya belum jelas, menghambat sintesis trigliserida hepatik sehingga menurunkan produksi trigliserida atau meningkatkann aktivitas enzim lipoprotein lipase sehingga meningkatkan kecepatan pengeluaran lipoporotein serum yang kaya trigliserida.

VII. Daftar PustakaNogrady, Thomas. 1992. Kimia Medisinal: pendekatan secara biokimia; terjemahan

Raslim Rasyid dan Amir Musadad. Bandung: Penerbit ITB

Siswandono, dan Bambang Soekarjo. 1995. Kimia Medisinal Edisi I. Surabaya: Airlangga University Press.

http://www.academia.edu/9673673/Laporan_Kimia_Titik_Leleh_dan_Titik_Didih/diakses pada tanggal 22 maret 2016 pukul 19.35

https://www.academia.edu/15683920/BAB_I_PENDAHULUAN_1.1_Pendahuluan / diakses pada tanggal 21 maret 2016 pukul 05.40

http://pionas.pom.go.id/monografi/bezafibrat / diakses pada tanggal 29 maret 2016 pukul 20.15

http://pharmaciststreet.blogspot.co.id/2013/01/hubungan-struktur-aspek-stereokimia-dan.html/ diakses pada tanggal 31 maret 2016 pukul 06.20