bab 50. hemostasis & trombosis

8/19/2019 Bab 50. Hemostasis & Trombosis

http://slidepdf.com/reader/full/bab-50-hemostasis-trombosis 1/12

Margoref

L. Rond,

PhD

&

Robert K.

Murroy,

MD,

PhD

PERAN

BIOMEDIS

Bab

ini

menguraikan

aspek-aspek dasar

protein pada

sistem

koagulasi

darah

dan

fibrinolisis. Sebagian aspek fundamental

biologi

trombosit

juga

disajikan.

Keadaan perdarahan

dan

trombosis dapat

menyebabkan

kedaruratan medis yang serius,

dan trombosis

di

arteri koronaria

serta

otak adalah

penyebab

utama

kematian di banyak

tempat

di

dunia.

Penatalaksanaan

rasional

penyakit-penyakit

ini memerlukan pemahaman

yang

jelas

tentang dasar

koagulasi darah,

fibrinolisis,

dan

agregasi

trombosit.

HEMOSTASIS &

TROMBOSIS

MEMILIKI

TIGA

FASE

YANG

SA'YIA

Hemostasis adalah penghentian

perdarahan akibat pembuluh

darah yang terpotong

atau

robek,

sedangkan

trombosis terjadi

jikaendotelyang

melapisi pembuiuh

darah

mengalami

kerusakan

atau

terlepas

(mis.

akibat

ruptur

suatu

plak

aterosklerodk).

Proses-proses

ini

mencakup pembekuan

darah

(koagulasi)

dan

melibatkan pembuluh

darah,

agregasi

trombosit serta protein

plasma yang menyebabkan pembentukan atau disolusi

agregat

trombosit.

Pada

hemostasis, mula-mula

terjadi vasokonstriksi

pembuluh

yang cedera

sehingga aliran darah

ke bagian distal

dari tempat cedera

berkurang.

Kemudian

hemostasis

dan

trombosis mengalami

tiga fase yang

sama:

(1)

Pembentukan

agregat

trombosit

yang longgar

dan

sementara

di tempat

cedera.

Trombosit berikatan

dengan

kolagen di

bagian

dinding

pembuluh

yang

cedera,

dan

mengeluarkan ADP dan

membentuk

tromboksan

A,

yan1 mengaktifkan

trombosit

lain

yang mengalir

di

sekitar tempat

cedera.

(Mekanisme

pengaktifan

trombosit

dijelaskan

kemudian).

Trombin,

yang terbentuk

sewaktu

koagulasi di

tempat yang

sama,

juga

mengaktifkan trombosit.

Jika

diaktifkan,

trombosit berubah

bentuk dan,

dengan

adanya

fibrinogen,

akan bergumpal

untuk

membentuk sumbat

hemostatik

(pada

hemostasis)

atau

trombus

(pada

trombosis).

(2)

Pembentukan

jaring

fibrin yang

mengikat

agregat

trombosit,

membentuk

sumbat

hemostatik

atau

trombus

yang

lebih stabil.

(3)

Disolusi

sumbat

hemostatik atau

trombus secara

parsial

atau rotal

oleh plasmin.

Terdopot

Tigo

Jenis

Trombus

Diketahui

terdapat

tiga

jenis

trombus

atau

bekuan.

Ketiganya

mengandung fibrin

dengan proporsi

berbeda-beda.

(1)

Tiombus putih

terdiri dari trombosit

dan

fibrin

serta

relatif

kurang mengandung

eritrosit.

Ti-ombus

ini terbentuk

di

tempat cedera

atau

dinding

pembuluh

abnormal,

terutalna

di

bagian

yang aliran darahnya

deras

(arteri).

(2)

Tiombus

merah

terutama

terdiri dari

sel

darah

merah

dan

fibrin. Tiombus

ini secara

morfologis

menyerupai

bekuan

yang terbentuk di

tabung

reaksi dan

dapat

terbentuk

in

vivo

di

bagian

yang aliran

darahnya

terhambat

atau

stasis

(mis.

vena) dengan

atau

tanpa

cedera

vaskular,

ataL)

trombus

ini

dapat

terbentuk

di

tempat

cedera

atau

di

suatu

pembuluh

abnormal

yang

disertai

dengan terbentuknya

sumbat

trombosit

awal.

(g)

Tipe

ketiga adalah endapan

fibrin

diseminata

di

pembuluh

darah

halus atau

kapiler.

Mula-mula

kita

akan

membahas

jalur

koagulasi

yang

menyebabkan

terbentuknya

fibrin.

Kemudian

kita

akan

menjelaskan

sebagian aspek

dari

keterlibatan

trombosit

dan

dinding

pembuluh

darah

dalam

.proses

keseluruhan

secara

sepintas.

Pemisahan

faktor

pembekuan

dan trombosit

ini

bersifat

artifisial

karena keduanya

memiliki peran

yang sangat

erat dan

sering

bergantung

satu

sama

lain

dalam

hemostasis

dan

trombosis,

tetapi

pemisahan

tersebut

membantu

penjelasan

keseluruhan proses

yang terjadi.

Jqlur

lntrinsik &

Ekstrinsik

Menyebobkon

Pembentukon

Fibrin

Dua

jalur

yang

menyebabkan

pembentukan

bekuan

fibrin:

jalur

intrinsik

dan

jalur

ekstrinsik.

Seperti

diduga

624



BAB 50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS

/

62s

Jalur

intrinsik

PK

HK

,,^.

Xll

Xlla

l"^

I

t

4V

:

/c"\

i

-

f

-

'"'";x"u'*'*

:AI

;

,X

lXa

Vlla/Faktor

jaringan

*ll

vlr +

vrrr"

-+

l3l'.

I

4

Kaskade koagulasi klasik

'*

*

&"

Umpan-balik

positif (hipotesis)

'"'.,..."k" Pengaktifan

ekstrinsik-ke-intrinsik

Monomer fibrin

I

Polimer fibrin

lkatan-silang

polimer

fibrin

GambarS0-1.)alurkoagulasi

darah. Diperlihatkan

jalurintrinsikdanekstrinsik.

Kedua

jalurmenyatu

di pengaktifan

faktor

Xa

dan berpuncak

pada pembentukan ikatan-silang

fibrin.

Kompleks faktor

jaringan

dan faktor Vlla tidak saja

mengaktifkan faktor X

(di

jalur

ekstrinsik) tetapi

juga

faktor lX di

jalur

intrinsik

(tanda

panah

bertitiktitik).

Selain itu, umpan-balik trombin dan

faktor

Xa

mengaktifkan

dua tempat

(tanda

panah

putus-putus).

ln vivo, koagulasi

darah dipicu oleh

pembentukan kompleks

faktor

jaringan-faktor

Vlla pada

jalur

ekstrinsik.

(PK,

prakalikrein;

HK,

kininogen berberat

molekul

tinggi; PL, fosfolipid.)

(Diproduksi

ulang dengan izin dari

Roberts

HR,

Lozier

JN.

New

perspectives

on

the

coagulation

cascade. Hosp Pract

[Off

Ed]

1

992

)an;27:97).



626

/

BAGIAN

Vl: TOPIK KHUSUS

sebelumnya,

kedua

jalur

ini

tidak

indepenclen. Nanrun,

d:rlam pembahasan

selanjutnya pembedaan

artifisiai

ini

dipertahankan

untuk

mempermudah

penjelasan

kedua

jalur

tersebut.

Inisiasi bekuan

6brin sebagai

respons terhadap cedera

jaringan

dilaksanakan

oleh

jalur

ekstrinsik. Jalur intrinsik

diaktifkan

crleh

permukaan

bermuatan neg:rtif

in vitro,

misalnya

kaca. Kedua

jalur

menyebabkan pengaktifirn

protrombin

menjadi trombin dan penguraian

fibrinogen,

yang dikatalisis oleh

trombitr,

rnenfadi

bekuan

fibrin.

Kedua

jalur

bersifat

kompieks

dan

melibatkan beragam

prrotein

(Gambar

50-1

dan

Thbel

50-l).

Secara umurn,

seperti dijelaskan

pada'label

50-2,

protein-protein

ini dapat

diklasifikasikan

men.iadi lima

jenis:

(1)

zimogen

protease

dependen-serin,

yang

menjadi aktif

servaktu proses

koaguiasi;

(2)

kofaktor;

(3)

fibrinogen;

(4)

suatu transglutaminase

yang

menstabiikan

bekuan

fibrin;

dan

(5)

protein regulatorik

serta

protein

lain.

Jolur

lntrinsik

Menyebobkon Pengokrifsn

Foktor X

Jalur

intrinsik

(Gambar

j0-1)

melibatkan faktor-faiitor

XII, K,

IX, \,TII, dan

X serta

prakalikrein,

kininogen

Tabel 50-l . Sistem

angka

Romawi

untuk tata

nama

faktor pembekuan

darah. Angka-angka

menunjukkarr

urutan

penernuan

faktor

dan

tidak berhubungan

dengan urutan

kerjanya.

Tabel

50-2. Fungsi

protein

,vang

terlibat

dalarn

penrbekuan darah

Zimogen

serin

Fcktor Xfi

Faktor:Xl

,,

Fokfor

JX

-,

:

.

foktor Yll

'

Foktar

X

pr{}tedi€

Beriksion

dengon

permukaon

bermueilqn

negalif.

mis.

kooiin,

kqco;

dialtifkon

oleh kininogen

t-'tMW

dsn

kciikrein

Diaktifkcn o{eh

lak*or Xllo

i,Dickti&.on

sleh,fskt+r, Xlo,dengco

j-,

rkebercdoon

eot*.

,.

,

Meng*ktifkon

trombin

deng*n

,.:.

i

keberndocn

Cqx*

,'t

'

Foktor ll

bktilkcn

p*do, penqu.kosn irombcsit,

oktif cleh

.komple,ls.te*ase

iC"ll;

'

fsktor

Vllls

dcn:lXoi dan:oleh

fakt+r

Vl{ladengankeberadcon'faktarr,

isri$gafl,dAn

Co?'

:

:

iok+i{kon,pud*

permukqcn

iromborit

oktif

oleh

koo'rpleks

protrarabinase

:

{Cor*,

fokfor

Va

dcn

Xa}

lr tt''u,

Vlr;

X.

don

X

oiol<rh

z)mogerr berisi-Glo]

{Glo

=

y-

korboksig lutomot|

l(ofcktor

'Fcklor

Vlti

.

Foktor V

'Foktor

ioringo*

,,'

,

{faklor

lil}

'

i Ul*Ltlfko* oleh,k*mbin;,fskfor

Vlfls

;.

.adalah

kofaktqt daJqm

pengqktifanl

l,

fckcr X

oieh iaktor,lXa

i'Diq,ktlfkon

oleh.ironrbin;

fakior Va

,

I

udslc'h

kofo,kfor, dotem

pe*gokt

fcn

]

rprolrombin

oieh

loktor

Xq

'

,

'

,

I

Suotu

glikoprotein yong

diekspresikcn

i

podo

permukoon monosit

don

sei

it

endotel

cktif

untukibekeric

sebcgci

i

f.of*ktor

untck:ifiktorVlls

''

-'

',',

Fakrsr.fakror

i

ni

bios*nyo

,,

disebuf sesuoi nomc

,

.'ttr-f.Y-1 mfly€t,

:

"

i

Dipecah

oleh

trombin'untuk membeniuk

.

i

bekucn

fibrin

.

I

i

Dieiktifl<on

oleh

trombin

dengcn

-

i.

ke'beradaon

fs?*;

men*tsbillcn

;

beku,qn flbrin melclui

pemb'entuko*

i

ikotcn-sifangkovsfen

I.,

Fibrinogen

,

"Fcli*or

I

Frotei* C

Proiein S

i,f.o*ror

i*ri4gqn':1

I

Foktor-fokior

ini biosonyo

J

tidok

disebut seboqoiidchd,iseb.d sebsgai

fok*kcegulesi

,'

Ilqlts$Iulomincse.

dependen'rial

:

V'.

.j'euorkr*i*ri*;

fa&tor'

ls.bii,

gl

ulin akselero+or

I

(Ac-)

V'111,.,-

i,::Pr.okor+ver+lq;',oksefeiotgr

ko*yersi,protrembrn,

I

serum

lserum

prothrambin conversion

i

occelerotor;

SPCAI, kohomboplostin

Vlll

'

-

j

Fakt*r

sntilremofilil<,A,-

globuh*

ontihemsliliiA

:

(AH{;I

:

l{r''

1.,,i

Fcrhoic*lihem#iiik'8,

fsktsr:,€fi

ri:tmds;,

t,"'1

.i,

k**pcnen,tromb*piaslit*.pte,r

:prc;

t,X'-

.

i

Fokr*r.Str.rsit-lrower

::,

i.

,

i.,

,

,

51,

".

.i

Pl*sm*,

t$ro:n@fr:stra onleee{errtlPiA}

,:Xtf,..-,'.i''Fckaer

f{cger-*<ln,

.

":,,,,,,,.

,

:

:...

,:::

.

.::::

:,,

119..r

i'Frbiiir,stcr**#**g:

foc*or

{FSF},'fi*rindigcse,

faktoixlll

Fr.orein ragul,otorik

dcn

protein

l*i*

Dioktifksn meniadi,protein

Cu

ol*h

lrornbin

ycng'lerikot

podc

trorabomodulin:

kemudic*'

rnenglroikcn

foktor'Vtllo' dcn

Vq'

Bekeria

sebcgai

kofokter,profei*

e;

:

keduo

protein

mengondung

residu

;

Glo

{"r,

korboksiglubrnoi)

'Trd.rl(

terdJlrdl

rf,ktor

\,

1

Tromborrloduli*

iProrekr

pod,c pernulccn sel

e*dotel;

i

,

'menglk*t

tronrbi*

ycng

kemudian

I

rnengol'tifkon

protein

C



berberat

molekul tinggi

(HMS7),

C"', dan

fosfoiipid.

jajur

ini menyebabkan

pembentukan

faktor Xa

(berdasarkan

perjanjian,

faktor pembekuan yang sudah diaktiflran diberi

akhiran

a).

Jalur

ini berawal dari

"fase

kontak" saat

prakalikrein,

kininogen

HM\f,

faktor

XII,

dan faktor

XI

terpajan

oleh

permukaan pemicu

bermuatan negatif.

Kaolin

dapat

digunakan untuk uji

in vitro

sebagai

pemicu

jalur

intrinsik.

Jika

komponen-komponen dari fase kontak

ini

tersusun

pada permukaan

pemicu

tersebut,

terjadi pengaktifan

faktor

XII

menjadi faktor XIIa melalui proteolisis oleh kalikrein.

Faktor XIIa ini, yang dihasilkan

oleh kalikrein,

menyerang

prakalikrein untuk

menghasilkan lebih banyak kalikrein

sehingga terjadi pengaktifan

timbal-balik.

Faktor

XIIa,

setelah

terbentuk,

akan

mengaktifkan faktor

XI

menjadi

XIa

dan

juga

melepaskan

bradikinin

(suatu

nonapeptida

dengan

efek vasodilatasi

kuat) dari

kininogen HM\f.

Faktor XIa dengan

keberadaan

Ca2.

mengaktifkan

faktor

IX

(55

kDa,

suatu

zimogen yang mengandung

residu

y-karboksiglutamat

[Gla]

dependen-vitamin

K; lihat Bab

44), meryadt

serin

protease,

yaitu faktor

IXa. Hal ini

pada

gilirannya

menguraikan ikatan

Arg-Ile di

faktor X

(56

kDa)

untuk

menghasilkan serin

protease,

yaitu

faktor Xa.

Reaksi

terakhir

ini

memeriukan

penyusunan

komponen-komponen,

yang disebut komplefts

tenase,

pada

permukaan membran:

Ca2-

dan

faktor

MIIa, serta

faktor IXa dan

X.

Perlu

dicatat

bahwa daiam semua

reaksi

yang melibatkan zimogen berisi-

Gla

(faktor

II, VII, IX,

dan

X),

residu Gla

di

regio

terminal

amino

molekul

berfungsi

sebagai tempat pengikatan

berafinitas tinggi untuk

Ca2-.

Faktor

VIII

(330

kDa),

suatu

glikoprotein,

bukanlah suatu prekursor

protease tetapi

kofaktor yang

berfungsi

sebagai

reseptor

untuk faktor

IXa

dan

X

pada permukaan

trombosit.

Faktor

MII

diaktifkan

oleh trombin dalam

jumlah

kecil

untuk

membentuk faktor

VIIIa,

yang

pada

gilirannya menjadi inaktif

pada

penguraian

lebih

lanjut

oleh trombin.

Jolur

Eksfrinsik Jugo

Menyebobkon

Pengoltifon

Fqktor

X,

Tetopi

Melolui

Suotu

Mekonisme

yong Berbedo

Faktor

Xa

terbentuk di

tempat pertemuan

jalur

intrinsik

dan

ekstrinsik

(Gambar

50-1).

Jalur

ekstrinsik melibatkan

faktor

jaringan,

faktor WI dan X, dan C*.

serta menyebabkan

terbentuknya

faktor Xa.

Jalur

ini dimulai

di

tempat

cedera

jaringan

dengan terpajannya

faktor

jaringan

(Gambar

50-1)

di sel endotel aktif

dan monosit.

Faktor

jaringan

berinteraksi

dengan

dan

mengaktifkan faktor

MI

(53

kDa),

suatu glikoprotein

berisi-Gla dalam darah

yang

disintesis

oleh

hati.

Faktor

jaringan

bekerja

sebagai kofaktor untuk

faktor

VIIa

yang meningkatkan

aktivitas enzimatiknya

untuk

mengaktifkan faktor

X. Ikatan faktor

jaringan

dan

BAB 50: HEMOSTASIS &

TROMBOSIS

/

627

faktor VIIa disebut

kompleks

faktor

jaringan.

Faktor

VIIa memutuskan

ikatan

Arg-lle di

faktor

X yang

sama

dengan

ikatan

yang

diputus oleh

kompleks tenase pada

jalur

intrinsik.

Pengaktivan

faktor

X

adalah

penghubung

penting

antara

jaiur

intrinsik dan ekstrinsik.

Interaksi penting lain

antara

jalur

ekstrinsik

dan

intrinsik

adalah bahwa

kompieks faktor

jaringan

dan

faktor

VIIa

juga

mengaktifkan

faktor IX

di

jalur

intrinsik.

Memang,

pembentukan

kompleks antara

faktor

jaringan

dan

faktor VIIa

kini

dianggap

sebagai proses

kunci dalam

permulaan koagulasi darah

in vivo. Makna

fisiologis

tahap-

tahap awal

jalur

intrinsik,

tempat faktor

XII,

prakalikrein,

dan

kininogen HM\7

berperan,

mulai dipertanyakan

karena

pasien dengan defisiensi

herediter

komponen-komponen

ini tidak mengalami diatesis perdarahan.

Demikian

juga,

pasien

dengan defisiensi

faktor XI

dapat

tidak

mengalami

masalah

perdarahan.

Jalur

intrinsik mungkin

sebenarnya

lebih

penting

dalam

fibrinolisis

(iihat

bawah)

dibandingkan

dalam

koagulasi, karena

kalikrein, faktor

XIIa,

dan faktor

XIa

dapat

menguraikan plasminogen

dan

kalikrein dapat

mengaktifkan urokinase

rantai-tunggal.

Tissue

factor

pdthuqt

irtbibitor

(TFPI;

inhibitor

jalur

faktor

jaringan)

adalah suatu

inhibitor

fisiologis utama

untuk

koagulasi. Inhibitor ini adalah suatu

protein

yang

beredar dalam darah dan

berikatan

dengan

lipoprotein.

TFPI

secara langsung

menghambat faktor

Xa

dengan

mengikat

enzim

di

dekat tempat

aktifnya. Kompleks

faktor

Xa-TFPI

ini kemudian menghambat

kompleks faktor

Vlla-faktor

jaringan.

Foktor

Xo Mengoktifkon Protrombin

Meniodi

Trombin

Faktor Xa

yang

dihasilkan oleh

kedua

jalur

(intrinsik

atau

ekstrinsik) mengaktifkan

prottombin

(faktor

II)

menjadi

trombin

(faktor

IIa) yang kemudian

mengubah

fibrinogen

menjadi fibrin

(Gambar

50-1).

Pengaktifan protrombin,

seperti

halnya faktor

X, terjadi

di permukaan

membran dan

memerlukan

pembentukan

kompleks protrombinase

yang

terdiri

dari

C*-,

faktor

Va,

faktor Xa, dan protrombin.

Penyusunan

protrombinase

dan

kompleks tenase berlangsung

pada permukaan

membran

trombosit yang diaktifkan

untuk

memajankan

fosfolipid

asam

(anionik)

fosfatidilserin

yang dalam

keadaan

normal

berada

di

sisi dalam

membran plasma

trombosit nonaktif

(istirahat).

Faktor

V

(330

kDa), suatu

glikoprotein

yang

memiliki

homologi

dengan

faktor WII

dan

seruloplasmin,

disintesis

di

hati,

limpa,

dan ginjal

dan

juga

ditemukan

di trombosit

dan plasma.

Senyawa

ini

berfungsi

sebagai

kofaktor

yang

serupa dengan

fungsi kofaktor

yang dilakukan

faktor \4II

dalam

kompleks

tenase.

Jika

diaktifkan

menjadi

faktor Va



628

/

BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS

Gambar

50-2.

Diagram

(tidak

digambar sesuai skala)

pengikatan

faktor Va,

Xa, Ca2*,Jan

protrombiripada

membran

plurrn"

vo"rnborit

NHs*

aktif.

Tempat pemutusan protrombin oleh faktor Xa ditunjukkan oleh

dua tanda panah. Bagian protrombin yang ditakdirkan membentuk

trombin dinamai

pratrombin.

Ca'?*

terikat pada fosfolipid

anionik

membran

plasma

trombosit aktif.

oleh sedikit trombin,

senyawa

ini

berikatan

dengan

reseptor

spesifik

pada

membran trombosit

(Gambar

50-2)

dan

membentuk kompleks dengan

faktor Xa

dan protrombin.

Senyawa ini kemudian diinaktifkan

oleh

kerja

trombin

sehingga

pengaktifan

protrombin menjadi trombin dapat

dibatasi.

Protombin

(72

kDa;

Gambar

50-3)

adatah

suatu

glikoprotein

rantai-tunggal

yang

disintesis

oleh

hati.

Regio terminal

amino

protrombin

(l

di Gambar

50-3)

mengandung

sepuluh residu Gla, dan tempat protease

aktif

yang

dependen-serin

(ditunjukkan

oleh mata

panah)

terletak di

regio terminal karboksil

molekul.

Jika

berikatan

dengan

kompleks faktor Va

dan

Xa pada membran trombosit,

protrombin diuraikan

oleh

faktorXa

di

dua

tempat

(Gambar

50-2)

untuk

menghasilkan molekul trombin dua-rantai aktif

yang kemudian

dibebaskan dari permukaan

trombosit. Rantai

A

dan B trombin disatukan oleh

satu

ikatan

disulfida.

Perubohqn Fibrinogen

Meniodi

Fibrin

Dikorolisis

oleh

Trombin

Fibrinogen

(faktor

I,

340

kDa; lihat Gambar

50-1

dan

50-4;

TabeI

50-1

dan

50-2)

adalah suatu glikoprotein

plasma

larut

yang

terdiri dari

tiga

pasang

rantai

polipeptida

(Ao,Bpy),

nonidentik

yang

disatukan

secara

kovalen oleh

ikatan

disulfida.

Rantai

BB

dan

y

mengandung

oligosakarida

Pratrombin

(sebelum pemutusan oleh Xa)

Trombin

(setelah pemutusan

oleh Xa)

Gambar

50-3.

Diagram

(tidak

digambar sesuai

skala) protrombin.

Terminal

amino

terletak di kiri;

regio 1 mengandung kesepuluh

residu Cla. Tampak tempat

pemutusan

oleh faktor Xa

dan

produk-produknya. Tempat residu serin

yang

secara

katalitis aktif

ditunjukkan oleh segitiga berarsir.

Rantai A dan

B

trombin akti{

(yang

diarsir) disatukan

oleh

jembatan

disulfida.

-

Menunjukkan muatan negatif

yang

mengikat

Ca2*

kompleks

yang

terikat

pada asparagin.

Ketiga rantai

disintesis

di

hati;

tiga gen

struktural

yang

terlibat

terletak di

kromosom

yang sama, dan pada manusia ekspresi

ketiganya diatur

secara

terpadu.

Regio

terminal amino

keenam rantai terletak

berdekatan

karena adanya

sejumlah ikatan disulfida,

sementara

regio

terminal

karboksil

tersebar

sehingga

terbentuk

molekul

memanjang

yang

sangat

tidak

simetris

(Gambar

50-4).

Bagian

A

dan

B

dari

rantai

Acr

dan

BB, yang

masing-masing

dinamai

fibrinopeptida A

(FPA)

dan

B

(FPB),

di ujung

terminal amino rantai memiliki kelebihan

muatan

negatif

akibat

adanya

residu

aspartat

dan glutamat,

serta tirosin O-

sulfat

yang tak-lazim

di

FPB. Muatan

negatif

ini berperan

dalam

kelarutan

fibrinogen

dalam plasma

dan

juga

berfungsi

mencegah

agregasi

dengan

menimbulkan

repulsi

(penolakan)

elektrostatik

antara

molekul-molekul fibrinogen.

Trombin

(34

kDa),

suatu

serin protease

yang

dibentuk

oleh kompleks

protrombinase,

menghidrolisis

empat

ikatan Arg-Gly

antara

fibrinopepdda dan

bagian

cr dan

B

rantai Acr dan

BB fibrinogen

(Gambar

50-5A).

Pembebasan

fibrinopeptida oleh

trombin

menghasilkan

monomer fibrin yang memiliki struktur subunit

(4,

F,

y)r.

Karena FPA dan FPB masing-masing

hanya mengandung

16

dan

14

residu, molekul

fibrin mempertahankan

987o

residu

yang

terdapat

di

fibrinogen.

Pengeluaran

fibrinopeptida

menyebabkan

tempat pengikatan

terpajan

sehingga

molekul-molekul monomer

fibrin

dapat

membentuk agregat

(menggumpal)

tak-larut secara

spontan.

Pembentukan polimer

fibrin tak-larut

inilah yang

menjerat

trombosit, sel

darah

merah,

dan

komponen

lain

untuk

membentuk trombus putih atau

merah.

Bekuan

fibrin

awal

ini relatif lemah, yang disatukan

hanya oleh

ikatan nonkovalen monomer-monomer

fibrin.

Selain

mengubah

fibrinogen

menjadi

fibrin,

trombin

juga

mengubah faktor XIII menjadi

faktor

XIIIa.

Faktor

ini adalah suatu transglutaminase

yang

sangat

spesifik

dan

mengikat-silang

secara

kovalen molekul-molekul

fibrin

dengan

membentuk ikatan peptida

antata gugus

amida

glutamin

dan gugus

t-amino

residu

lisin

(Gambar

50-58)

sehingga

terbentuk bekuan

fibrin

yang

lebih stabil

dan

lebih

resisten terhadap proreolisis.

-

Pratrombin

-

xa

I

1

F-1,2

1,



Kqdtrr Trombin

dolom

Dqrqh

Horus

Diotur" Secqro Cermqf untuk

Mencegoh

Pembentukqn

Bekuqn

Jika

telah

terbentuk trombin aktif dalam

proses

hemostasis

atau trombosis,

konsentrasi

trombin ini

harus

dikontrol

secara

ketat

untuk

mencegah pembentukan fibrin atau pengaktifan

trombosit lebih lanjut.

HaI

ini

dicapai

melalui

dua cara.

Tiombin beredar sebagai

prekursor

inaktifnya,

protrombin,

yang

diaktifkan

akibat

kaskade

realsi-realai enzimatik

yang

masing-masing mengubah

zimogen

inaktif

menjadi

enzim

aktif yang akhirnya

menyebabkan perubahan protrombin

menjadi trombin

(Gambar

50-1).

Di setiap titik pada kaskade

ini

terdapat

mekanisme umpan-balik yang

menghasilkan

keseimbangan

yang tidak stabil

antara

pengaktifan

(aktivasi)

dan penghambatan

(inhibisi).

Konsentrasi

faktor XII

dalam

plasma

adalah sekitar

30

pglmL, sedangkan

konsentrasi

fibrinogen adalah3

mglmL,

dengan

faktor-faktor

pembekuan

intermediat lain yang

meningkat konsentrasinya

sesuai

perjalanan

kaskade. Hal

ini menunjukkan bahwa

kaskade

pembekuan

menghasilkan

amplifikasi. Cara

kedua

untuk

mengatur aktivitas trombin

adalah

inaktivasi

setiap

trombin

yang terbentuk oleh

berbagai

inhibitor

dalam darah

dan

faktor yang terpenting

adalah antitrombin

(lihat

uraian

selanjutnya).

Cambar 50-4.

Diagram

(tidak

digambar

sesuai skala)

fibrinogen yang memperlihatkan

pasangan

rantai

Acr,

BB, dan

yyang

disatukan

oleh

ikatan disulfida.

(FPA,

fibrinopeptida

A; FPB, fibrinopeptida B).

Gambar 50-5,

Pembentukan bekuan

fibrin.

(A)

Pemutusan ikatan

Arg-Cly pada rantai

Acr dan BB fibrinogen

(yang

dipicu oleh

trombin)

menghasilkan

fibrinopeptida

(sisi

kiri) dan

rantai o

dan

B

monomer fibrin

(sisi

kanan).

(B)

Pembentukan

ikatan-silang

molekul-molekul

fibrin oleh faktor

Xlll aktif

(faktor

Xllla).

-

coo-

Fibrinopeptida

(A

atau B)

B.

Fibrin-

CH2

-

CH2

-

CH2

-

CH2

-NH3t

BAB

50:

HEMOSTASIS & TROMBOSIS

I

629

Rantai Ac

Rantai

BB

Rantai

y

-

NHg*

-

coo-

Aktivitos Antitrombin,

Suotu

lnhibiror

Trombin, Ditingkorkon oleh

Heporin

Dalam

plasma

normal

terdapat

empat inhibitor

trombin

alami.

Inhibitor yang terpenting adalah antitrombin

yang membentuk

sekitar

75o/o

aktwitas

antitrombin total.

Antitrombin

juga

dapat

menghambat aktivitas

faktor

IXa,

Xa,

XIa XIIa,

dan

VIIa

yang membentuk

kompleks dengan

faktor

jaringan.

crr-Makroglobulin

menghasilkan

sebagian

besar

aktivitas

antitrombin

sisanya,

dengan

kofaktor

heparin

II

dan crr-antitripsin

yang bekerja sebagai penghambat

minor

pada

kondisi

fisiologis.

Aktivitas endogen antitrornbin

sangat ditingkatkan

oleh adanya proteoglikan asam,

misalnya

heparin

(Bab

47). ProteoSikan ini berikatan dengan

bagian

kationik

spesifik antitrombin,

yang memicu perubahan

konformasi

dan

mendorong terikatnya

antitrombin

pada

trombin dan

substrat

lain. Hal ini

adalah dasar untuk

pemakaian

heparin

dalam

kedokteran

klinis untuk

menghambat

koagulasi.

Efek

antikoagulan

heparin dapat dilawan

oleh polipeptida

kationik

kuat,

misalnya

protamin

yang

mengikat

heparin

dengan kuat sehingga

heparin tidak dapat berikatan

dengan

antitrombin.

A. Trombin

I

n..^n

I

NH,*/

Y Y

\o,n

Y

cty---------//-

coo-

Rantai fibrin

(c

atau

0)

(Lisil)

NHo*

o

tl

H2N

-

C

-

CHr-

CH,

-

Fibrin

(Glutaminil)

Faktor

Xl

I la

(Transglutaminase)

tl

Fibrin-

CH2

-

CH2- CH2-

CH2- NH

-

C-

CHr-

CHr-

Fibrin



630

/

BAGIAN

Vl:

TOPIK KHUSUS

Heparin

berberat

molekul

re ndah(lout molecular ueight

beparins;LlvIWH)

yang berasal dari pemutusan

heparin

tak-

gerfraksionasi

secara

enzimatik

atau kimiawi, semakin sering

digunakan dalam

bidang

klinis.

Senyawa

ini

dapat

diberikan

secara

subkutan

di

rumah, memiliki

bioavailabilitas

yang

lebih

besar

dibandingkan

dengan

heparin tak-terfraksionasi,

dan

tidak

memerlukan pemeriksaan

laboratorium

berulang

kali.

Individu

dengan

defisiensi

herediter antitrombin

rentan

mengalami trombosis

vena yang membuktikan bahwa

antitrombin memiliki fungsi

fisiologis dan

bahwa

sistem

koagulasi pada

manusia

dalam

keadaan

normal

bersifat

dinamis.

Tiombin terlibat

dalam

mekanisme regulatorik

lain

yang bekerja pada

koagulasi. Tlombin berikatan

dengan

rombomodulin,

suatu glikoprotein

yang terdapat

pada

permukaan

sel

endotel.

Kompieks ini mengaktifkan protein

C.

Bersama

dengan

protein

S, protein

C

aktif

(APC)

menguraikan

faktor Va

dan

MIIa,

yang

membatasi kerja

keduanya

dalam

koagulasi. Defisiensi

genetik

protein

C

atau protein S dapat

menyebabkan

trombosis vena.

Selain

itu, pasien dengan

faktor

V

Leiden

(memiliki

sebuah

residu

glutamin

yang menggantikan

arginin di posisi

506)

memperlihatkan peningkatan

risiko

penyakit

trombosis

vena

karena

faktor V

Leiden

resisten terhadap

inaktivasi oleh

APC. Keadaan

ini

dinamai

resistensi

APC.

Anrikoogulcrn Kumqrin

Menghombqt

Korboksilosi

Fokfor ll, Vll,

lX,

&

X

yong Bergonfung

podo Vitqmin K

Obat

golongan

kumarin

(coumarin,

mis. warfarin),

y"ng

digunakan

sebagai

antikoagulan,

menghambat

karboksilasi

dependen-vitamin

K residu Glu

menjadi Gla

(lihat

Bab

44)

di

regio terminal amino

faktor II,

\'II,

IX,

dan

X serta

juga

protein C

dan

S.

Fungsi

protein-protein

ini

yang

semuanya

disintesis

di

hati, bergantung

pada

sifat

residu

Gla

mengikat

Cat-

untuk proses

koagulasi yang normal.Kumarin

bekerja

dengan

menghambat

reduksi turunan

kuinon vitamin

K

menjadi bentuk

aktif hidrokuinon

(Bab

44). Oleh

karena

itu, pemberian

vitamin

K

akan

memintas

(\p^l

inhibisi

yang dipicu oleh

kumarin

dan

memungkinkan pengaktifan

faktor-faktor yang

mengandung

Gla.

Penghilangan

efek

inhibisi kumarin

oleh

vitamin

K

memerlukanwaktu 12-24

jam,

sedangkan

penghilangan

efek antikoagulan

heparin

oleh protamin

terjadi

hampir

seketika

itu

juga.

Heparin dan

warfarin digunakan

secara

luas

dalam

pengobatan penyakit

trombosis

dan tromboembolus,

misalnya trombosis

vena

dalam

dan embolus paru.

Heparin

diberikan pertama

kali karena awitan

kerjanya yang

cePat,

sedangkan warfarin

memerlukan

beberapa

hari

sebelum

mencapai efek penuh.

Efek keduanya dipantau

secara

ketat

dengan

menggunakan

uji-uji

koagulasi

yang

sesuai

(lihat

bawah)

karena

risiko terjadinya

perdarahan.

Terdopot Beberopo

Penyokir

Perdqrohon

Herediter,

Termqsuk Hemofilio

A

Pada manusia dapat

terjadi defisiensi

herediter

sistem

pembekuan darah

yang menyebabkan

perdarahan.

Penyakit

tersering adalah defisiensi

faktor

VIII, yang

menyebabkan

hemofilia A, suatu penyakit

terkait-kromosom

X yang

berperan

besar

dalam

sejarah

keluarga-keluarga

kerajaan

di

Eropa. Hemofilia B disebabkan

oleh defisiensi

faktor

IX;

gambaran

klinisnya

nyaris

identik

dengan

hemofiliaA,

tetapi

kedua penyakit

ini

dapat dibedakan

dengan

pemeriksaan

spesifik

yang

membedakan

kedua

faktor di atas.

Gen untuk

faktor VIII manusia

telah berhasil

diklon

dan

merupakan

salah

satu gen

terbesar

yang

sejauh

ini diteliti

dengan panjang

186

kb

dan

mengandrng26

ekson.

Telah

diketahui

berbagai

mutasi

di

gen

faktor

VIII

dan

IX

yang

menyebabkan berkurangnya

aktivitas protein

VIII dan

IX;

mutasi-mutasi

ini mencakup

delesi

parsial gen

serta

mutasi

titik

dan missense.

Diagnosis

pranatal

dengan

analisis

DNA setelah

pengambilan

sampei

vilus korion

kini dapat

dilakukan.

Dahulu,

terapi

untuk

pasien dengan

hemofilia

A

dan

B

adalah pemberian

kriopresipitat

(diperkaya

dengan

faktor

VIII) yang

diperoleh dari

donor

individual

atau

konsentrat

faktor

\4II atau

IX

lyophilized dari

kumpulan

plasma

dalam

jumlah

besar.

Faktor MII dan

IX

kini dapat

dibuat

melalui teknologi

DNA

rekombinan.

Preparat

semacam

ini terbebas

dari

virus

pencemar

(mis.

hepatitis

A, B, dan

C

atau

HfV-l)

yang terdapat dalam

plasma

manusia, tetapi

mahal;

pemakaian

produk

rekombinan

ini dapat

meningkat

jika

biaya

produksi

menurun.

Penyakit

perdarahan

herediter

tersering

adalah

penyakit

von

'Willebrand,

dengan

prevalensi

hingga

17o populasi.

Penyakit

ini terjadi akibat

defisiensi

atau defek pada

faktor

von'Willebrand,

suatu

glikoprotein

multimer

besar

yang

dikeluarkan

oleh sel endotel

ke

dalam

plasma.

Faktor

ini

menstabilkan faktor

WII dan

mendorong

perlekatan

trombosit pada

dinding pembuluh

yang

cedera

(lihat

uraian

selanjutnya).

Bekuqn Fibrin

Diuroikqn

oleh

Plosmin

Seperti

dinyatakan

sebelumnya,

sistem

koagulasi

secara

normal berada

dalam

keadaan

keseimbangan

dinamis,

yang

membentuk

dan

melarutkan bekuan

fibrin terus

menerus-

Proses terakhir

ini

dinamai

fibrinolisis.

Plasmin,

yaitu

serin protease

yang terutama

bertugas

menguraikan

fibrin

dan

fibrinogen,

beredar

dalam

bentuk

zimogen

inaktif,

plasminogen

(90

kDa), dan sejumlah

kecil plasmin

yang



PLASMINOGEN

NH3.

--t\rs-vaJ-

coo-

-"--L]::

PLASMIN

Gamhar

50-6. Pengaktifan

plasminogen.

Semua

jenis

aktivator

plasminogen

memutus ikatan

Arg-Va I yang

sama untuk menghasilkan

molekul plasmin

dua-rantai.

Segitiga

solid

menunjukkan

residu

serin

tempat

akti{.

Kedua rantai

plasmin

disatukan

oleh

sebuah

jembatan

disulfida.

terbentuk

dalam

fase

cair

dalam keadaan fisiologis

akan

cepat diinaktifkan

oleh

inhibiror

plasmin

plasma

yang

bekerja cepat,

yaitu c{,2-anriplasmin.

Plasminogen

berikatan

dengan

fibrin

dan karenanya

rerserap ke

dalam

bekuan

yang

dibentuknya;

karena

plasmin yang rerbenruk

ketika

berikatan

dengan

fibrin

terlindung

dari cr,2-anriplasmin,

piasmin

tetap

aktif.

Di

sebagian

besar

jaringan

tubuh terdapat

berbagai

jenis

aktivator plasminogen,

dan semua

aktivator ini

memutus ikatan

Arg-Val

yang

sama

di plasminogen untuk

menghasilkan

protease serin

dua-rantai, plasmin

(Gambar

50-6).

Aktivator

plasminogen

jaringan

(tissue

pksminogen

act;aator,

alteplase, t-PA)

adalah

prorease

serin yang

dibebaskan

ke

dalam sirkulasi

dari endotel vaskular

yang

mengalami

cedera atau stres

dan

secara

katalitis

beium aktif

kecuali

jika

terikat pada fibrin.

Sewaktu berikatan

dengan

Aktivator I

plasminogen

I

t

BAB

50:

HEMOSTASIS

&

TROMBOSIS

/

631

fibrin,

t-PA memutus

plasminogen

di dalam bekuan untuk

menghasilkan

plasmin

yang sebaliknya mencerna fibrin

untuk

menghasilkan

produk

penguraian

yang mudah

larut

sehingga

bekuan mencair. Plasmin

atau

aktivator

plasminogen

tidak

dapat terus

berikatan

dengan

produk-

produk

penguraian ini

sehingga keduanya

dibebaskan

ke

dalam fase

cair, tempat keduanya

diinaktifkan oleh

inhibitor

alami

zat

tersebut. Prourokinase

adalah

prekursor

aktivator

plasminogen kedua,

urokinase.

Urokinase,

yang

semula

ditemukan

di

urine,

kini

diketahui disintesis oleh

sel

semacam monosit

dan makrofag, fibroblas,

dan sel

epitel. Fungsi

utamanya

mungkin

adalah

dalam penguraian

matriks

ekstrasel.

Gambar

50-7

menunjukkan

tempat

kerja

lima

protein

yang memengaruhi

pembentukan dan kerja

plasmin.

r-PA

Rekombinon

&

Srreprokinose

Digunokon

Sebogoi Penghoncur

Bekuqn

Alteplase

(t-PA),

yang

dihasilkan dengan teknik DNA

rekombinan,

digunakan di

bidang

medis

sebagai

bahan

fibrinolitik,

demikian

juga

streptokinase.

Namun,

yar.g

terakhir

ini kurang

selektif dibandingkan

dengan t-PA,

dan

mengaktifkan

plasminogen

dalam

fase

cair

(zat

ini

dapat menguraikan

fibrinogen

yang beredar dalam

darah)

serta

plasminogen

yang terikat

pada bekuan

fibrin.

Jumlah

plasmin yang

dihasilkan oleh

dosis

terapeutik

streptokinase

dapat melebihi kapasitas

ctr-antiplasmin

yang

terdapat

dalam darah sehingga

fibrinogen

dan

fibrin

akan

terurai

dan

menyebabkan

perdarahan

yang

sering

dijumpai sewaktu

terapi fibrinolitik.

Karena

selektivitasnya

yang relatif dalam

menguraikan

6brin, t-PA

rekombinan

telah

digunakan

secara

luas

untuk memulihkan

kepatenan arteri koronaria

setelah terjadinya

trombosis.

Jika

diberikan cukup dini,

sebelum

otot

jantung

mengalami kerusakan ireversibel

(sekitar

6

jam

setelah

awitan trombosis), t-PA

dapat secara

e

,--,

lnhibitor

t-PA

aktivator

plasminogen

Streptokinase

Plasmin

ar-antiplasmin

Gambar

50-7. Skema tempat kerja

streptokinase,

aktivator plasminogen

jaringan

(t-PA),

urokinase,

i nhibitor

aktivator

plasminogen,

dan crr-antiplas-

min

(dua

protein

terakhir memperlihatkan

efek

inhibitorik).

Streptokinase membentuk kompleks

dengan

plasminogen,

yang memperlihatkan

akti-

vitas

proteolitik;

kompleks ini menguraikan

seba-

gian plasminogen

men.jadi

plasmin

dan

memicu

fibrinolisis.

I

I

Y

Fibrin

#

Produk

penguraian

fibrin



632

/

BAGIAN Vl:

TOPIK

KHUSUS

bermakna

mengurangi

angka

kematian

akibat kerusakan

miokardium

setelah

terjadinya

trombosis

koronaria.

Streptokinase

juga

telah

luas digunakan

dalam

mengobati

trombosis

koronaria,

tetapi

obat

ini memiliki

kelemahan

karena

bersifat antigenik.

t-PA

juga

digunakan

dalam

terapi

stroke

iskemik,

sumbatan

arteri

perifer,

dan emboli

paru.

Terdapat

sejumlah

penyakit,

termasuk

kanker dan

syok,

yang menyebabkan

peningkatan

konsentrasi

aktivatot

plasminogen.

Selain

itu, aktivitas

antiplasmin

yang

dihasilkan

oleh

cr,-antitripsin

dan

crr-antiplasmin

dapat

terganggu

pada

penyakit

seperti

sirosis.

Karena

mamPu

mengaktifkan

plasminogen,

produk bakteri

tertentu'

misalnya streptokinase,

mungkin berperan

menyebabkan

perdarahan

difus

yang

kadang-kadang

dijumpai

pada

pasien

dengan

infeksi

bakteri

diseminata.

Pengoktifon

Trombosit

Melibqtkon

Stimulqsi

Jqlur

Polifosfoinositido

Dalam keadaan

normal. trombosit

beredar dalam

bentuk

cakram

inaktif.

Sewaktu

hemostasis

atau

trombosis,

trombosit

menjadi

aktif

dan

membantu

membentuk

sumbat

hemostatik

atau

trombus.

Terdapat

tiga tahap utama:

(1)

perlekatan

pada

kolagen

pembuluh

darah

yang terpajan,

(2)

pembebasan

isi

granula

trombosit,

dan

(3)

agregasi-

Tlombosit

melekat

pada

kolagen

melalui

reseptor

spesifik

pada

permukaan

trombosit,

termasuk

kompleks

glikoprotein

GPIa-lla

(integrin

cr2F1;

Bab

51)

dan GPIb-IX-V

dan

GPVI.

Pengikatan

GPIb-IX-V

pada

kolagen

diperantarai

oleh

faktor von

ti7illebrand;

interaksi

ini sangat

Penting

dalam perlekatan

trombosit

pada

subendotel dalam kondisi

rekanan

geser

(stear

stress)

tinggi

yang terjadi di

pembuluh

halus

dan

arteri

yang

mengalami

stenosis

parsial.

tombosit

yang

melekat pada

kolagen berubah

bentuk

dan

menyebar

di subendotel.

Trombosit

membebaskan

isi

granula

simpanannya

(granula

padat

dan

granula

alfa);

sekresi

juga

dirangsang

oleh

trombin.

Thombin,

yang

dibentuk

dari

kaskade

koagulasi

adalah

aktivator

terpoten

trombosit

dan

memicu pe

ngaktifan

trombosit

dengan

berinteraksi

dengan

reseptornya

PAR

(prorease

actiuated

recePtlr)-I,

PAR-4, dan GPIb-IX-V

pada

membran

plasma

(Gambar

50-8A).

Proses-proses selanjutnya

yang menyebabkan

pengaktifan

trombosit

setelah

berikatan

dengan

PAR-1

dan

PAR-4

adalah

contoh

pembentukan

sinyal

transmembran,

dengan

zat

kimia

perantara

di

luar

sel yang

menghasilkan

molekul

efektor

di dalam

sel.

Dalam

hal

ini,

trombin

bekerja

sebagai

perantara

kimiawi

eksternal

(stimulus

atau

agonis).

Interaksi

trombin

dengan

resePtornya

(yang

berkaitan

dengan

protein

G)

merangsang

aktivitas

fosfolipase

CB

intrasel.

Enzim

ini menghidrolisis

fosfolipid

membran

fosfatidilinositol

4,5-bisfosfat

(PIP.,

suatu

polifbsfoinositida)

untuk

mcmbentuk

dua

molekul

eFektor

internal,

1,2-diasilgliserol

dan

1,4,5-inositol

trisfosfat.

Hidrolisis

PIP,

juga

berperan

dalam

kerja

banyak

hormon

dan

obat.

Diasilgliserol

merangsang

protein

kinase

C,

yang

memfosforilasi

protein

plecbs*in

(47

kDa).

Hal

ini

menyebabkan

agregasi

dan

pembebasan

isi

granula

simpanan.

ADP

yang dibebaskan

dari granula

padat

juga

dapat

mengaktifkan

trombosit

sehingga

agregasi

trombosit

meningkat.

IP.

menyebabkan

pelepasan

Ca2'

ke

dalam

sitosol

terutama

dari

sistem

tubulus

padat

(atau

sisa

retikulum

endoplasma

halus dari

megakariosit)'

yang

berir.rteraksi

dengan

kalmodulin

dan

kinase

rantai

ringan

miosin

dan

menyebabkan

fosforilasi

rantai

ringan

miosin.

Rantai-rantai

ini kemudian

berinteraksi

dengan

aktin

yang

menyebabkan

perubahan

bentuk

rrombosit.

Pengaktifan

fosfolipase

A,

trombosit

yang

diinduksi

oleh

kolagen

melalui peningkatan

kadar

Ca2-

sitosol

menyebabkan

pembebasan

asam

arakidonat

dari

fosfolipid

trombosit

yang

kemudian

menyebabkan

pembentukan

trombolisan

{

(Bab

23).

Tiomboksan

A,, selan.iutnya

melalui

mekanisme

yang

diperantarai

oleh

reseptor

dan dikaitkan

dengan

protein

G'

dapat

semakin

mengaktifkan

fosfolipase

C

sehingga

terjadi

agregasi

trombosit.

llombosit

aktil,

selain

membentuk

agregat

trombosit,

j

uga

dibutuhkar.r,

melalui

fosFolipid

anionik

fosfatidilserin

yang

baru

terbentuk

di perrnukaan

membran,

untuk

mempercepat

pengaktifan

faktor

koagulasi

X

dan

II

(Gambar

5o-

1

).

Semua

zat yang

memicu

agregat

trombosit,

termasuk

trombin,

kolagen,

ADB

dan

zat

lain

misalnya

faktor

pengaktivasi

trombosit

(platekt

actiuating

factor,

PAF),

memodi{ikasi kompleks

glikoprotein

permukaan

trombosit

GPIIb-iIla

(crllbp3;

Bab

51)

melalui sinyal

transmembran

sehingga

fibrinogen

dapat

berikatan

dengannya

pada

permukaan

trombosit

aktif

(Gambar

50-88).

Molekul

fibrinogen

divalen

kemudian

menyatukan

trombosit

aktif

satu

sama

lain

sehingga

membentuk

agregat

trombosit'

Sebagian

zat,

termasuk

epinefrin,

serotonin,

dan

vasopresin,

memiliki

efek

sinergistik

dengan

zat

lain

yang

memicu

agregasi

trombosit.

Sel

Endotel

Membentuk

Prostqsiklin

&

Senyowo

loin

yong

Memengoruhi

Pembekuon

dqn

Trombosis

Sel

endotel

di dinding

pembuluh

darah

memberi

kontribusi

penting

bagi

regulasi

keseluruhan

hemostasis

dan

trombosis'

Seperti

dijelaskan

di

Bab

23,

sel-sel

ini membentuk

prostasiklin

(PGI,),

suatu

inhibitor

kuat agregasi

trombosit,

yang

melawan

keria

tromboksan

A,.

Prostasiklin

bekerja

dengan merangsang

aktivitas

adenilil

sik-lase

pada

membran

permukaan

trombosit.

Peningkatan

cAMP

intratrombosit



VWF

subendotel

BAB

50: HEMOSTASIS

&

TROMBOSIS

/

633

Prostasiklin

Membran

plasma

Bagian

dalam sel

Trombin

T>dz

I

Bagian

luar sel

@

I

Arakid0nat

{

cox-,

'-

-

-

T>.Az

IP:

I

{

ca2*-

DAG

Penjalaran

Sinyal

yang

terjadi

kemudian

melawan

peningkatan

kadar

Car'

intrasel

yang

ditimbulkan

oleh IP.

sehingga

menghambat

pengaktifan

trombosit

(Gambar

50-8).

Sel

endotel

memiliki

peran Iain dalam regulasi

trombosis. Contohnya,

sel

ini

memiliki

ADPase

yang

menghidrolisis

ADP

sehingga

melawan

efek

agregasi

ADP

pada trombosit.

Selain

itu,

sel-sel

ini

tampaknya

membentuk

heparan

sulfat,

suatu antikoagulan,

serta

aktivator

plasminogen

yang

dapat

membantu

menghancurkan

trombus.

Tabel

50-3

mencantumkan

sebagian

molekul

yang dihasilkan

oleh

sel endotel

yang memengaruhi

trombosis

dan

fibrinolisis.

Endo

th

e li um -

de r

u e

d

re

lax

i

n

g

fa

cto r

(nitr

ogen

oksida)

dibah

as

di Bab 48.

Gambar

50-8.

(A)

Diagram pengaktilan

trombosit

oleh

kolagen,

trombin,

tromboksan Ar,

darr

ADl,,

serrta

inhibisinya

oleh prostasiklin.

Lingkungan

el<sterrral,

membran

plasma,

dan

bagian

dalam tromllosit

digambarkan

dari

atas ke bawalr.

*Peningkatan

kadar

Ca'/- di dalam

trombosit

dan

pengaktifan

protein

kinase

C memperkuat penyaluran

sinyal yang menyebabkan

perubahan

bentuk,

pembebasan

isi

granula simp.rnan,

dan

agregasi

trombosit

(AC,

adenilil

siklase; cAMP,

AMP

siklik;

DAC,

1,2-diasilgliserol;

CP,

glikoprotein;

lP,

reseptor prostasiklin;

lP,,

inositol

1,4,5-trisfosfat;

P2Y

1,

P2Y

j,,

purinoseptor;

PAR, protea.se

activate(l

receptor;

PlP,,

fosfatidilinositol

4,5-bisfosfat;

PKC,

protain kinase

C;

PL,

fosfolipid;

PLA,,

fost'olipase

A,;

PLCB,

fosfolipase

CB; PLCy, fosfolipase

C7; TP, reseptnr

tromboksan

A,; TxA,,

tromboksan

A,;

VWF, {:rl<tor von

Willebrand).

Protein

C

yang

terlibat tidak

dipe:rlihatkan.

(B)

Diagram

agregasi

trombosit yang

diprerrantarai oleh

pengikatan

fibrinogen

parla

molekul

CPllb-llh

,rktii

cli

trornbosit

sekitar.

Siny.tl

,vang

ditirnbulkan

'rleh

semua

zat pembentuk

.tgregat

trornbosit menpul;ah

ClPllb-llla

dari keadaan

istirahat

men

jadi

keadaan

.rktii

var-rg

dapat

mengikat fibrinogen.

Analisis

tentang mekanisme

penyerapan lipoprorein

aterogenik,

misalnya

LDL, oleh

sel

endotel,

otot polos,

dan

monosit

arteri,

bersama

dengan

studi terinci tenrang

cala

lipoprotein

merusak sel-sel

tersebut adalah

bidang

stucli

yang

sangat

penting

untuk

mengungkapkan

mekanisme

aterosklerosis

(Bab

26).

Aspirin

Adqloh

Obqf Antitrombosit

yong

Efektif

Obat

tertentu

(obat

antitrombosit)

menghambar respons

trombosit.

Obat

antitrombosit

yans

paline

scrine

digunakan

T

\]

rinrinosen



ADPase {suolu

ektoenzim]

Nitrogen

oksido

{NO}

Heporon

sulfoi

{suotu

glikosominoglikon)'

Prosioildir

{PGl'

suctu

pro*togf*ndin)

.Trornbomodulin

{suatu

,,,g,likoprc'rein|,

Menguroikon ADP

(suotu

zct

penggumpol

irombosil)

meniodi

AMP

+ F,

Menghombot

perlekoton

don

ogregosi

trombosit

dengon

meningkatkon

kodor

cGMP

Antikoogulon;

berikoton

dengon

oniitrombin

untuk

menghombot

trombin

Menghombcl

penggumpolon

trombosit

dengan

meningkotkun

kodor

cAMP

Mengikot

protein

C, yong

kemudisn

dipecoh

oleh trombin

unluk

menghosilkon

proiein

.

C

ok*f;

foktor

ini, berslrns

dengon

protein

S,

menguroikon

foktor

Vo

don

Vlllo

sehinggo

membatqsi

kerio

keducnYc

Mengoktifkon

plcsminogen

meniodi

ptosmin,

yong

mencerno

fibrin;

kerio

t"PA

dilowan

oleh

inhibitor

qkiivolor

plcsminogen-l

iPAl-1).

634

/

BAGIAN

Vl:

TOPIK

KHUSUS

Tabet 50-3.

Molekul

.vang

dibentuk

oleh

sel

endotel

dan berperan

dalam

regulasi

trombosis

dan

fibrinolisisl

Obat

antitrombosit

lain

adalah

klopidogrel,

suatu

inhibitor

spesifik

reseptor

P2Y,,

untuk

ADB

dan

antagonis

pengikatan

ligan

pada

GPIIb-IIIa

(mis.

abciximab)

yang

mengganggu

pengikatan

fibronogen

sehingga

iuga

mengganggu

penggumpalan

trombosit.

Pemeriksqqn

Lqborotorium

DoPot

Mengukur

Koogulosi,

Trombolisis,

&

Agregosi

Trombosit

Tersedia

sejumlah

pemeriksaan

laboratorium

untuk

mengukur

fase-fase

hemostasis

yang

dijelaskan

sebelumnya'

Pemeriksaan-pemeriksaan

ini

mencakup

hitung

trombosit,

*akt.,

p.rdaiahan,

agregasi

trombosit'

actiuated

Partil

thrombipla*in

time

(aPTT

atau

PTT),

waktu

protrombin

Qtrothrombin

time,

PT),

waktu

trombin

(TT),

konsentrasi

fibrinog.n,

stabilitas

bekuan

fibrin,

dan

pengukuran

produk

penguraian

filrin

(fbrin

degradation

product'

FDP)

'

Hitung

iro-bosit

mengukur

jumlah

trombosit,

waktu

perdarahan

adalah

uji

keseluruhan

atas

fungsi

trombosit,

dan

agregas

trombosit

mengukur

resepons

terhadap

agen

penggumpa

spesifik.

aPTT

adalah

suatu

ukuran

jalur

intrinsik

dan

PT

adalah

ukuran

jalur

ekstrinsik.

PT

digunakan

untuk

mengukur

efektivitas

antikoagulan

oral,

misalnya

warfarin,

dan

aPTT

digunakan

untuk

memantau

terapi

heparin

Pembaca

dipersilahkan

melihat

buku-buku

teks

hematolog

untuk

pembahasan

tentang

berbagai

pemeriksaan

ini'

RINGKASAN

.

Hemostasis

dan

trombosis

adalah

proses

rumit

yang

melibatkan

faktor

pembekuan darah,

trombosit'

dan

pembuluh

darah.

.

Banyak

faktor

koagulasi

adalah

zimogen

serin

protease

yang

menjadi

aktif

sewaktu

proses

keseluruhan

berlang

sung.

'

Terdapat

jalur

koagulasi

yang

intrinsik

maupun

ekstrinsik.

Jalur

ekstrinsik

dipicu

in

vivo

oleh

fakto

jaringan.

Kedua

jalur

menyatu

di

faktor

Xa

yan

akhirnya

menyebabkan

konversi

fibrinogen

menjad

fibrin

yang

dikatalisis

oleh

trombin

dan

diperkuat

ole

ikatan-silang

(dikatalisis

oleh

faktor

XIII).

.

Penyakit

genetik

dapat

menyebabkan

gangguan

perda

rahan;

yang

terpenting

adalah

penyakit

yang

melibatka

faktor

VIII

(hemofilia

A),

faktor

IX

(hemofiiia

B),

da

faktor

von

Willebrand

(penyakit

von

\Tillebrand)'

.

Antitrombin

adalah

inhibitor

alami

yang

penting

pada

koagulasi;

defisiensi

genetik

protein

ini

dapa

menyebabkan

trombosis

'

Agar

dapat

berfungsi,

faktor

II,

\1I,

IX,

dan

X sert

protein

C

dan

S

memeriukan

y-karboksilasi

yan

A,ktiwtor

plosminogen

,

joringcn:

{tPA,

suo}u

protessel

:

rDiadaptasi

clari

Wrr

KK. Endothelial

cells

in

hemostasis,

thrombosis,

and

inilammation.

Hosp

Pracl

(()ii

Ed)

1992;27:115

adalah

aspirin

(asam

asetilsalisilat)

yang

mengasetilasi

secara

ireversibel

sehingga

menghambat

sistem

siklo-oksigenase

(COX-1)

trombosit

yang

terlibat

dalam

pembentukan

tromboksan

A,

(Bab

15),

suatu

agregator

poten

trombosit

dan

juga

sn"iu

,rasokonstriktor'

Tiombosit

sangat

peka

terhadap

aspirin;

dosis

sekecil 30

mg/hari

(satu

tablet

aspirin

biasanya

mengandur.rg

325

mg)

secara

efektif

menghilangkan

sintesis

tromboksan

A,.

Aspirin

jtg"

menghambat

produksi

prostasiklin

(PGI,

yang

menghambat

penggumpalan

trombosit

dan

merupakan

suatu

vasodilator)

oielr

sel

endotel,

tetapi

tidak

seperti

trombosit,

sel-sel

ini

menghasilkan

kembali

siklo-oksigenase

dalam

beberapa

jam.

Oleh

karena

itu,

keseimbangan

keseluruhan

antara

tromboksan

A, dan

prostasiklin

dapat

bergeser

ke

arah

prostasiklin,

yang

menghambat

penggumpalan

trombosit'

indikasi

pengobatan

dengan

aspirin

adalah

angina'

infark

miokardium

yang

sedang

berkembang,

serangan

iskemik

sesaat

pada

otak,

stroke

iskemik

akut,

dan

stenosis

berat

arteri

karotis.



dependen-vitamin pada K residu

glutamat rerrentu,

yaitu

suatu proses

yang

dihambat oleh antikoagulan

warfarin.

Fibrin

dihancurkan oleh

plasmin.

Plasmin

terdapat

sebagai

prekursor

inaktil

plasminogen,

yang

dapat

diaktifkan oleh aktivator

plasminogen

jaringan

(t-PA).

Baik

t-PA maupun

streptokinase

digunakan

secara

luas

untuk mengobati trombosis

dini di arteri koronaria.

Tiombin

dan zat lain

menyebabkan

penggumpalan

trombosit yang melibatkan

berbagai

proses

biokimiawi

dan

.

morfologis.

Stimulasi fosfolipase

C dan

jalur

polifosfoinositida

adalah

hal kunci

dalam pengaktifan

trombosit, tetapi

proses

lain

juga

berperan.

BAB

50:

HEMOSTASIS &

TROMBOSIS

/

635

.

Aspirin

adalah

pbat

antitrombosit

penting yang

bekerja

dengan

menghambat

pembentukan

tromboksan

Ar.

REFERENSI

Hoffman

R,

et al (ed). Haematologlt:

Basic

Principles and Practice, ed

ke-4. Elsevier

Churchill Livingstone, 2005.

Israels LG,

Israels ED. Mechanisms in Hematologt, ed

ke-3.

Core

Health

Science

Inc., 2002

(Buku

teks ini

memiliki

banyak

ilustrasi yang sangat

baik

ter-rtang

mekanisme dasar dalam

hematologi).

Kasper DL, et al

(ed).

Harrison's Principles

of

Internal Medicine, ed

ke-16.

McGraw-Hill,

2005.

bab 50. hemostasis & trombosis

Documents