anestesi refrat

8/12/2019 anestesi refrat

1/39

1

I. MACAM MACAM MUSCLE RELAXANT

1. Atracurium

Struktur Fisik

Atracurium adalah kelompok kuartener, struktur benzylisoquinoline membuat cara degradasi senyawa ini menjadi unik. Obat

ini merupakan gabungan dari 10 stereoisomer.

Metabolisme dan Ekskresi

Atracurium dimetabolisme secara ekstensif sehingga faramkokinetiknya tidak bergantung pada fungsi ginjal dan hati. Sekitar

10% dari obat ini diekskresi tanpa dimetabolisme melalui ginjal dan empedu. Dua proses terpisah berperan dalam metabolisme.

Pertama, hidrolisis ester yang dikatalisis oleh esterase nonspesifik, bukan oleh asetilkolinesterase atau pseudokolinesterase.

Kedua, melalui eliminasi Hoffmann di mana penghancuran kimia nonenzimatik spontan terjadi pada pH dan suhu fisiologis.

Dosis


2/39

2

Dosis 0,5 mg/kgBB diberikan melalui intravena dalam 30 60 detik untuk intubasi. Relaksasi intraoperatif dicapai dengan

dosis awal 0,25 mg/kgBB, kemudian dosis inkremental 0,1 mg/kgBB setiap 10 20 menit. Infus 5 10 g/kg/menit dapat

menggantikan bolus intermiten secara efektif.

Kebutuhan dosis tidak bervariasi sesuai usia, namun atracurium dapat bekerja lebih singkat pada anak-anak dan bayi dari pada

orang dewasa.

Atracurium tersedia dalam solutio 10 mg/mL, yag sebaiknya disimpan pada suhu 2 8C karena potensinya akan berkurang 5

10% tiap bulan bila terekspos suhu ruangan. Pada suhu ruangan obat ini harus digunakan dalam waktu 14 hari untuk menjaga

potensi.

Efek Samping dan Pertimbangan Klinis

Atracurium dapat mencetuskan pelepasan histamin yang bergantung pada dosis terutama pada dosis di atas 0,5 mg/kgBB.

Hipotensi dan Takikardia

Efek samping kardiovaskuler jarang terjadi kecuali dosis melebihi 0,5 mg/kg diberikan. Atracurium juga dapat menimbulkan

penurunan transien resistensi vaskuler sistemik dan peningkatan indeks kardiak yang tidak terpengaruh oleh pelepasan histamin.Injeksi lambat meminimalkan efek ini.

Bronkospasme


3/39

3

Atracurium harus dihindari pada pasien dengan asma karena bronkospasme berat dapat terjadi bahkan pada pasien dengan

riwayat asma.

Toksisitas Laudanosine

Laudanosine, amin tersier, adalah produk penghancuran atracurium melalui eliminasi Hoffmann dan telah dihubungkan

dengan eksitasi sistem saraf pusat, menyebabkan elevasi konsentrasi alveolar minimum dan bahkan mencetuskan kejang. Semua

hal di atas adalah irelevan kecuali pasien mendapat dosis total yang sangat tinggi atau mengalami kegagalan hati. Laudanosine

dimetabolisme oleh hati dan diekskresi dalam urin dan empedu.

Temperatur dan Sensitivitas pH

Atracurium memiliki metabolisme yang unik sehingga durasi kerja dapat memanjang akibat hipotermia dan pada cakupan

yang lebih sempit oleh asidosis.

Inkompatibilitas Kimia

Atracurium akan berubah menjadi asam bebas bila dimasukkan melalui saluran intravena yang mengandung cairan alkali

seperti tiopental.

Reaksi Alergi

Reaksi anafilaktoid terhadap atracurium telah dilaporkan meskipun jarang terjadi. Mekanisme yang diduga berperan adalah

imunogenisitas langsung dan aktivasi imun yang dimediasi acrylate. Reaksi antibodi yang dimediasi IgE yang melawan senyawa


4/39

4

amonium substitusi termasuk pelumpuh otot juga telah dilaporkan. Reaksi terhadap acrylate, metabolit atracurium dan komponen

struktural dari beberapa membran dialisis juga dilaporkan terjadi pada pasien yang menjalani hemodialisis.

2.

Cisatracurium

Struktur Fisik

Cisatracurium adalah stereoisomer atracurium yang empat kali lebih poten. Atracurium mengandung sekitar 15%

cisatracurium.


Seperti atracurium, cisatracurium mengalami degradasi dalam plasma pada pH dan suhu fisiologis melalui eliminasi Hoffman

yang tidak tergantung organ. Metabolitnya (acrylate monokuartener dan laudanosine) tidak memiliki efek blokade saraf-otot

intrinsik. Karena potensinya yang besar, jumlah laudanosine yang dihasilkan lebih sedikit dibandingkan atracurium. Esterase

nonspesifik tidak berperan dalam metabolisme cisatracurium. Metabolisme dan eliminasi tidak terpengaruh oleh keadaan ginjal

maupun hati. Variasi minor dalam pola farmakokinetik yang berkaitan dengan umur tidak menyebabkan perubahan signifikan

pada durasi kerja.

Dosis

Dosis intubasi adalah 0,1 0,15 mg/kgBB dalam 2 menit dan menghasilkan blokade otot dengan durasi kerja sedang. Rata

kecepatan infus adalah antara 1,0 2,0 g/kg/menit. Potensi cisatracurium sama dengan vecuronium dan lebih poten dibanding

atracurium.


5/39

5

Cisatracurium harus disimpan dalam pendingin (2 8C) dan harus digunakan dalam waktu 21 hari bila disimpan pada suhu

ruangan.


Tidak seperti atracurium, cisatracurium tidak menyebabkan peningkatan kadar histamin plasma. Cisatracurium tidak

mempengaruhi denyut jantung atau tekanan darah, juga tidak menimbulkan efek otonom, bahkan pada dosis setinggi 8 kali ED 95 .

Efek samping cisatracurium yang berkaitan dengan toksisitas laudanosine (dengan tingkat yang lebih rendah karena potensinya

yang lebih besar), sensitivitas pH dan suhu, dan inkompatibilitas kimia.

3. Mivacurium

Struktur Fisik

Mivacurium adalah derivat benzylisoquinoline.


6/39

6


Mivacurium, seperti suksinilkolin, dimetabolisme oleh pseudokolinesterase dan hanya dimetabolisme secara minimal oleh

kolinesterase asli. Hal ini memungkinkan durasi kerja yang diperpanjang pada pasien dengan kadar pseudokolinesterase rendahatau varian dari gen pseudokolinesterase. Kenyataannya, pasien yang heterozigot untuk gen atipikal akan mengalami blok 2 kali

lebih lama dari durasi normal, di mana homozigot atipikal akan tetap terparalisis selama berjam-jam. Homozigot atipikal tidak

dapat memetabolisme mivacurium sehingga blokade saraf-otot dapat berlangsung selama 3 4 jam. Antagonisme farmakologis

dengan inhibitor kolinesterase akan mempercepat pembalikan blokade mivacurium tepat saat respons terhadap stimulasi saraf

menjadi nyata. Edrophonium membalikkan blokade mivacurium lebih efektif dibanding neostigmine karena neostigmine

menghambat aktivitas kolinesterase plasma. Meskipun metabolisme dan ekskresi mivacurium tidak bergantung pada ginjal atau

hati, durasi kerja akan memanjang pada pasien dengan gagal ginjal atau hati atau pada pasien yang hamil atau postpartum sebagaiakibat dari kadar kolinesterase plasma yang menurun.

Dosis

Dosis intubasi mivacurium adalah 0,15 0,2 mg/kg. Infus menetap untuk relaksasi intraoperatif bervariasi sesuai kadar

pseudokolinesterase tapi dapat diinisiasi 4 10 g/kg/min. Anak -anak membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari pada orang

dewasa jika dosis dihitung berdasarkan berat badan, namun tidak demikian bila berdasarkan luas permukaan tubuh. Mivacurium

dapat bertahan selama 18 bulan bila disimpan pada suhu ruangan.



7/39

7

Mivacurium melepas histamin dalam jumlah yang sama banyak dengan atracurium. Efek samping kardiovaskuler dapat

diminimalkan dengan injeksi lambat selama 1 menit. Namun, pasien dengan penyakit jantung dapat mengalami penurunan

tekanan darah signifikan yang meskipun jarang dapat terjadi setelah pemberian dosis lebih besar dari 0,15 mg/kg dengan suntikan

lambat. Waktu onset mivacurium sama dengan atracurium (2-3 menit). Keuntungan utamanya adalah durasi kerjanya yangsingkat (20 30 menit), yang masih 2 hingga 3 kali lebih lama dibanding blok fase I suksinilkolin, namun setengah dari durasi

atracurium, vecuronium, atau rocuronium. Pada anak-anak onset lebih cepat dan durasi kerja lebih singkat. Meskipun

pemulihannya cepat, dalam pemberian mivacurium semua pasien harus dimonitor untuk menentukan apakah pembalikan

farmakologis diperlukan. Durasi kerja mivacurium yang pendek cukup nyata memanjang dengan pemberian pancuronium.

4. Doxacurium

Struktur Fisik

Doxacurium adalah senyawa benzylisoquinoline yang erat berhubungan dengan mivacurium dan atracurium.


Relaksans kerja lama dan poten ini mengalami tingkat hidrolisis yang rendah oleh kolinesterase plasma. Seperti obat pelumpuh

otot kerja lama yang lain, rute utama eliminasinya adalah melalui ekskresi ginjal. Ekskresi hepatobiliaris hanya sedikit berperan

dalam klirens doxacurium.

Dosis


8/39


9/39


10/39

10

Peningkatan konduksi atrioventrikuler dan pelepasan katekolamin meningkatkan disritmia ventrikuler pada individu yang

rentan. Kombinasi pancuronium, antidepresan trisiklik, dan halotan bersifat aritmogenik.

Reaksi Alergi

Pasien yang hipersensitif pada bromida mungkin mengalami reaksi alergi pancuronium (pancuronium bromida).

6. Pipecuronium

Struktur Fisik

Pipecuronium memiliki struktur steroid yang sangat mirip dengan pancuronium.


Metabolisme hanya sedikit berperan pada pipecuronium. Eliminasi bergantung pada ekskresi yang paling utama ginjal (70%)

dan biliaris (20%). Durasi kerja meningkat pada pasien gagal ginjal, tapi tidak pada insufisiensi hepatik.


11/39

11

Dosis

Pipecuronium sedikit lebih poten dibanding pancuronium dan dosis intubasi adalah antara 0,06 0,1 mg/kg. Dosis relaksasi

rumatan dapat dikurangi sekitar 20% bila dibandingkan dengan pancuronium. Bayi butuh lebih sedikit pipecuronium pada dasardosis per kilogram dari pada anak-anak atau dewasa. Profile farmakologi pipecuronium tidak berubah secara relatif pada pasien

usia lanjut.


Keuntungan utama pipecuronium dibanding pancuronium adalah efek samping kardiovaskulernya yang kurang karena

penurunan ikatan pada reseptor muskarinik jantung. Seperti relaksans steroid yang lain, pipecuronium tidak menyebabkan

pelepasan histamin. Onset dan durasi kerja mirip dengan pancuronium.

7. Vecuronium

Struktur Fisik

Vecuronium adalah pancuronium yang kurang satu grup metil kuartener (pelumpuh otot monokuartener). Sedikit perubahan

struktur memberi efek samping menguntungkan tanpa mempengaruhi potensi.


12/39

12


Vecuronium dimetabolisme dalam jumlah sedikit oleh hati. Hal ini sangat bergantung pada ekskresi empedu dan sekitar 25%

oleh ekskresi ginjal. Vecuronium adalah obat yang cukup aman pada pasien dengan gagal ginjal, durasi kerjanya akan memanjang

dengan sebab yang tidak jelas. Durasi kerja vecuronium yang singkat disebabkan oleh waktu paruh eliminasinya yang lebih pendek dan klirens yang lebih cepat dibandingkan pancuronium. Pemberian vecuronium jangka panjang pada pasien yang dirawat

dalam perawatan intensif menyebabkan perpanjangan blokade (sampai beberapa hari), yang mungkin disebabkan oleh akumulasi

metabolit aktif 3-hidroksi, perubahan klirens obat, atau perkembangan dari polineuropati. Faktor risikonya antara lain jenis

kelamin wanita, gagal ginjal, terapi kortikosteroid jangka panjang atau dosis tinggi, dan sepsis. Oleh karena itu, pasien-pasien ini

harus dimonitor dengan ketat dan dosis vecuronium harus dititrasi dengan hati-hati. Pemberian pelumpuh otot jangka panjang dan

diikuti dengan pengurangan ikatan asetilkolin pada reseptor nikotinik postsinaptik yang lama, dapat menimbulkan keadaan yang

mirip denervasi kronik dan disfungsi reseptor dan paralisis. Efek saraf-otot vecuronium memanjang pada pasien dengan AIDS.Toleransi terhadap obat pelumpuh otot nondepolarisasi juga dapat terjadi setelah pemakaian lama.

Dosis


13/39


14/39

14

Meskipun bergantung pada ekskresi bilier, durasi kerja vecuronium biasanya tidak memanjang dengan signifikan pada pasien

dengan sirosis, kecuali diberikan dengan dosis yang lebih tinggi 0,15 mg/kg.

8. Rocuronium

Struktur Fisik

Rocuronium adalah steroid monokuartener analog vecuronium, namun dirancang untuk memberikan onset kerja yang cepat.


Rocuronium tidak mengalami metabolisme dan dieliminasi terutama oleh hati dan sedikit oleh ginjal. Durasi kerjanya tidak

terlalu dipengaruhi oleh penyakit ginjal, tapi cukup memanjang oleh gagal hati berat dan kehamilan. Rocuronium tidak memiliki


15/39

15

metabolit aktif, dan mungkin merupakan pilihan yang lebih baik dari pada vecuronium untuk infus yang lama (misal pada unit

perawatan intensif). Pasien usia lanjut dapat mengalami durasi kerja yang memanjang karena massa hati yang menurun.

Dosis

Rocuronium kurang potent dibanding pelumpuh otot steroid lain. Dosis untuk intubasi 0,45 0,9 mg/kg i.v dan 0,15 mg/kg

bolus untuk rumatan. Dosis yang lebih rendah dari 0,4 mg/kg dapat memungkinkan pembalikan 25 menit setelah intubasi.

Rocuronium intramuskuler (1 mg/kg untuk bayi, 2 mg/kg untuk anak-anak) menyebabkan paralisis pita suara dan diafragma

untuk intubasi, namun belum akan terjadi 3 6 menit kemudian (injeksi deltoideus onsetnya lebih cepat dari pada quadricep) dan

dapat dibalikkan setelah 1 jam.

Infus rocuronium membutuhkan dosis 5 12 g/kg/menit. Rocuronium durasi kerjanya a kan memanjang pada pasien usia lanjut.

Dosis inisial akan meningkat pada penyakit hati lanjut, kemungkinan akibat volume distribusi yang lebih besar.


Rocuronium pada dosis 0,9 1,2 mg/kg memiliki onset kerja yang mendekati suksinilkolin (60 90 detik) sehingga cocok

sebagai alternatif untuk induksi urutan cepat, tapi dengan durasi kerja yang jauh lebih panjang. Durasi kerja sedangnya sebanding

dengan vecuronium atau atracurium.

Rocuronium (0,1 mg/kg) adalah obat yang cepat (90 detik) dan efektif (menurun fasikulasi dan myalgia postoperative) untuk precurarisasi terutama pada pemberian suksinilkolin. Rocuronium juga memiliki kecenderungan vagolitik.

Pelumpuh Otot Lain


16/39

16

Pelumpuh otot yang sudah lama seperti tubocurarine, metocurine, gallamine, alcuronium, rapacuronium, dan decamethonium

tidak lagi diproduksi atau digunakan. Tubocurarine adalah agen pelumpuh otot pertama, yang sering menyebabkan hipotensi dan

takikardia karena melepaskan histamin, memblok ganglia otonom, dan dapat menimbulkan bronkospasme karena pelepasan histamin.

Metocurine adalah agen yang berhubungan dekat dengan tubocurarine sehingga memiliki banyak efek samping yang sama. Orangyang alergi iodine dapat mengalami reaksi hipersensitivitas terhadap metocurine karena sediaan ini juga mengandung iodide.

Gallamine memiliki sifat vagolitik. Alcuronium adalah obat nondepolarisasi kerja lama dengan sedikit sifat vagolitik. Rapacuronium

memiliki onset kerja cepat, efek kardiovaskuler minimal, dan durasi kerja yang pendek. Namun, produk ini ditarik dari peredaran

karena terjadi sejumlah kasus bronkospasme serius yang tidak dapat dijelaskan yang diduga akibat pelepasan histamin.

Decamethonium adalah agen depolarisasi lama.

Pembalikan Blokade Saraf Otot

Pelumpuh otot depolarisasi tidak dimetabolisme oleh asetilkolinesterase, obat-obat ini akan terdifusi dari N MJ dan dihidrolisis

dalam plasma dan hati oleh enzim yang lain yaitu pseudokolinesterase. Untungnya, proses sangat cepat, karena tidak ada agen khusus

untuk membalikkan blokade agen depolarisasi yang tersedia.

Agen nondepolarisasi yang hanya sedikit dimetabolisme adalah mivacurium. Pembalikan blokade pelumpuh otot ini tergantung

pada redistribusi, metabolisme gradual, dan ekskresi pelumpuh otot dari tubuh, atau pemberian agen khusus untuk membalikkan

pasien, misal inhibitor kolinesterase yang menghambat aktivitas enzim asetilkolinesterase. Inhibisi ini meningkatkan jumlah

asetilkolin pada N MJ dan dapat bersaing dengan agen nondepolarisasi.

Pemilihan Obat


17/39


18/39

18

AGEN KelompokSenyawa

Sifat Farmakologis Waktu Onset(Menit)

Durasi Kerja(Menit)

Cara Eliminasi

Suksinilkolin Dikolin ester Durasi sangat singkat;depolarisasi 1-1.5 5-8 Hidrolisis oleh plasmakolinesterase

D-Tubocurarine Alkaloid alami(cyclic

benzylisoquinoline)

Durasi lama; kompetitif 4-6 80-120 Eliminasi ginjal; klirenshati

Atracurium(TRACRIUM)

Benzylisoquinoline Durasi sedang; kompetitif 2-4 30-60 Degradasi Hoffman;Hidrolisis oleh plasmakolinesterase, eliminasiginjal

Doxacurium(NUROMAX)

Benzylisoquinoline Durasi lama; kompetitif 4-6 90-120 Eliminasi ginjal

Mivacurium(MIVACRON)

Benzylisoquinoline Durasi singkat; kompetitif 2-4 12-18 Hidrolisis oleh plasmakolinesterase

Pancuronium(PAVULON)

Ammonio steroid Durasi lama; kompetitif 4-6 120-180 Eliminasi ginjal

Pipecuronium(ARDUAN)

Ammonio steroid Durasi lama; kompetitif 2-4 80-100 Eliminasi ginjal;metabolisme hati danklirens

Rocuronium(ZEMURON) Ammonio steroid Durasi sedang; kompetitif 1-2 30-60 Metabolisme hati

Vecuronium(NORCURON)

Ammonio steroid Durasi sedang; kompetitif 2-4 60-90 Metabolisme hati danklirens; Eliminasi ginjal


19/39

19

II. FARMAKOLOGI OBAT-OBATAN HIPNOTIK-SEDATIF

2.1 DEFINISI HIPNOTIK-SEDATIV

Obat-obatan hipnotik sedatif adalah istilah untuk obat-obatan yang mampu mendepresi sistem saraf pusat. Sedatif

adalah substansi yang memiliki aktifitas moderate yang memberikan efek menenangkan, sementara hipnotik adalah

substansi yang dapat memberikan efek mengantuk dan yang dapat memberikan onset serta mempertahankan tidur.

Secara klinis obat-obatan sedatif-hipnotik digunakan sebagai obat-obatan yang berhubungan dengan sistem saraf pusat

seperti tatalaksana nyeri akut dan kronik, tindakan anestesia, penatalaksanaan kejang, serta insomnia.

Obat-obatan sedatif hipnotik diklasifikasikan menjadi 3 kelompok, yakni:

1. Benzodiazepin

2. Barbiturat

3. Golongan obat nonbarbiturat nonbenzodiazepin

2.2 KLASIFIKASI HIPNOTIK-SEDATIV

1. BE N Z O D I A Z E PI N

Benzodiazepin adalah obat yang memiliki lima efek farmakologi sekaligus, yaitu anxiolisis, sedasi, anti konvulsi,

relaksasi otot melalui medulaspinalis, dan amnesia retrograde. Benzodiazepine banyak digunakan dalam praktik klinik.


20/39

20

Keunggulan benzodiazepine dari barbiturate yaitu rendahnya ti ngk at t ole ransi o bat , pot ens i pen yal ahg una an ya ng

rendah, margin dosis aman yang lebar, rendahnya toleransi obat dan tidak menginduksi enzim mikrosom dihati.

Benzodiazepin telah banyak digunakan sebagai pengganti barbiturate

sebagai premedikasi dan menimbulkan sedasi pada pasien dalam monitornganestesi. Dalam masa perioperative,

midazolam telah menggantikan penggunaan diazepam. Selain itu, benzodiazepine memiliki antagonis khusus yaitu flumazenil.

1. Mekanisme Kerja

Efek farmakologi benzodiazepine merupakan akibat aksi gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter

penghambat diotak. Benzodia zepine ti dak mengakti fkan rese pt or GA BA mela inkan meningkatk an kepekaan reseptor

GABA terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanalklorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi post sinaptik membran sel

dan mendorong post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia

retrograde , pot ensiasi alkohol, antikonvul si dan relaksasi otot skeletal.Efek sedat if t imbul dari a ktivasi reseptor GABA.

Sub unit alpha-1 yang merupakan 60% dari resptor GABA di otak (korteks serebral, korteks serebelum,thalamus).

Sementara efek ansiolotik timbul dari aktifasi GABA sub unit aplha-2 (Hipokampus dan amigdala).

Perbedaan onset dan durasi kerja diantara benzodiazepine menunjukkan

perbedaan pote ns i (a ff in it as te rhadap re sept or ), kela ru ta n lemak (kemampuan menembus sawar darah otak dan redistribusi


21/39

21

jaringan perifer) dan farmakokinetik (pen yerapan, di st ri busi , meta bo li sme dan eksk re si ). Hamp ir semua

benzodia ze pine la ru t le mak dan te ri ka t kuat dengan prot ei n pl asma. Se hi ngga k e a d a a h i po a l b um i n p a d a

ci r rh os is he pa t is da n ch ro ni c r en al di s ea se a ka n meningkatkan efek obat ini. Benzodiazepin menurunkan degradasi

adenosin dengan menghambat tranportasi nuklesida. Adonosin penting dalam regulasi fungsi jantung (penurunan kebu tu han

oksigen jantung melalui penurunan detak jantung dan meningkatkan oksigenasi melalui vasodilatasi arteri korener) dan

semua fungsi fisiologi proteksi jantung.

2. Efek Samping

Kelelahan dan mengantuk adalah efek samping yang biasa pada penggunaan lama benzodiazepine. Sedasi akan

menggangu aktivitas setidaknya selama 2 minggu. Penggunaan yang lama benzodiazepine tidak akan mengganggu tekanan darah,

den yut jantung , ri tme jan tung dan ven ti lasi . Nam un penggunaannya sebaiknya hati-hati pada pasien dengan penyakit paru

kronis. Penggunaan benzodiazepine akan mengurangi kebutuhan akan obatanestesi inhalasi ataupun injeksi. Walaupun

penggunaan midazolam akan m e n i n gk a t k an e f e k d e p r e s i n ap a s o p i o i d da n m en gu r a ng i e f ek

ana lg es ik nya .Selain itu, efek antagonis benzodiazepine, juga flumazenil .

3. Contoh Preparat Benzodiazepin


22/39

22

a . Midazolam

Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan strukturcincin imidazole yang stabil dalam

larutan dan metabolisme yang cepat. Obat ini telah menggantikan diazepam selama operasi dan memiliki potensi 2-3 kali lebih k u a t .

Selain itu affinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih kuat disbanding diazepam. Efek amnesia pada obat ini

lebih kuat dibanding efek sedasi sehingga pasien dapat terbangun namun tidak akan ingat kejadian dan pembicaraan yang

terjadi selama beberapa jam.Larutan midazolam dibuat asam dengan pH < 4 agar cincin tidak terbuka dan tetap larut

dalam air. Ketika masuk ke dalam tubuh, akan terjadi perubahanpH sehingga cincin akan menutup dan obat

akan menjadi larut dalam lemak.Larutan midazolam dapat dicampur dengan ringer laktat atau garam asam dari

obat lain.

1) Farmakokinetik

Mi daz ol am dis er ap cep at dar i salu ra n cern a dan de nga n cep at me la ui sawar darah otak. Namun waktu

equilibriumnya lebih lambat dibanding propofoldan thi opent al. Hanya 50% dar i obat yang dis erap yang akan masu k

ke si rkul as i sistemik karena metabolisme porta hepatik yang tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk plasma akan

berikatan dengan protein. Waktu durasi yang pendek dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat distribusi dari otak ke

jaringan yang tidak aktif begitu juga dengan klirens hepar yang cepat. W ak t u p a r u h m i d a z o l a m a d a l ah a n t a r a 1 - 4 j am ,

lebih pendek dari pada waktu paruh diazepam. Waktu paruh ini dapat meningkat pada pasien tua dan gangguan


23/39

23

fungsi hati. Pada pasien dengan obesitas, klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan dengan sel

l ema k. A ki bat e li mi nas i ya ng c e p a t d a r i m i d a z o l a m , m a k a e f e k p a d a C N S a k a n l e b i h p e n d e k

dibanding diazepam.

2) Metabolisme

Midazolam dimetabolisme dengan cepat oleh hepar dan enzim cytochrome P-450 usus halus menjadi metabolit yang

akt if dan ti dak akt if . Met abo li t ut ama yaitu 1-hidroksimidazolam yang memiliki separuh efek obat induk. Metabolit ini dengan

cepat dikonjugasi dengan asam glukoronat menjadi 1-hidroksimida- zolamglukoronat yang dieskresikan melalui ginjal. Metabolit

lainnya yaitu 4-hidroksimidazolam tidak terdapat dalam plasma pada pemberian IV.Met abo li sme m ida zol am aka n d iper lam bat

oleh obat-obatan penghambat enzim sitokrom P-450 seperti simetidin, eritromisin, calsium channel blocker, ob at

ant i ja mur . Ke cep at an kl ir ens hep at ic mi daz ol am li ma kal i le bi h bes ar daripada lorazepam dan sepuluh kali lebih

besar daripada diazepam.

3) Efek pada Sistem Organ

Midazo lam menurunk an k ebu tuha n m etabo l i k o ks igen o tak dan a l i ran darah ke o tak seper ti barbi turat

dan propofol. Namun terdapat batasan besarnya penurunan kebutuhan metabolik oksigen otak dengan penambahan dosis

mid azol am. Mid azol am jug a memi l ik i efe k yang kuat seb agai ant ikon vul san untuk menangani status


24/39

24

epilepticus.a) Pe rn ap as an Penurunan pernapasan dengan midazolam sebesar 0,15 mg/kg IV setara dengan diazepam

0,3 mg/kg IV. Pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis memiliki resiko lebih besar terjadinya depresi

pernapas an wala upun pada or ang n or m al d e p r es i p e r na p as a n t i d a k t e r j ad i s am a s e k a l i .

Pe mbe ri an dosi s bes ar (>0,15 mg/kg) dalam waktu cepat akan menyebabkan apneu sementara terutama bila

diberikan bersamaan dengan opioid. Benzodiazepine juga menekan reflex menelan dan penuruna aktivitas saluran napas

bagian atas.

4) Penggunaan Klinik

Midazolam sering digunakan sebagai premedikasi pada pasien pediatrik sebagai sedasi dan induksi

ane st esi a. Midaz ol am juga mem il iki efe k antikonvulsan sehingga dapat digunakan untuk mengatasi kejang grand

mal.a) P r e m e d i k a s i sebagai premedikasi midazolam 0,25 mg/kg diberikan secara oral berupasirup (2 mg/ml) kepada anak-anak

untuk memberiksan efek sedasi dan anxiolisis dengan efek pernapasan yang sangat minimal. Pemberian 0,5 mg/kg IV 10 menits

ebelum operasi dipercaya akan memberikan keadaan amnesia retrograd yang cukup.

b. Diazepam

Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut lemak dan memiliki

d u r a s i k e r j a y a n g l e b i h p a n j a n g d i s b a n d i n g m i d a z o l a m . D i a z e p a m d i l a r u t k a n


25/39

25

dengan pe l a ru t o rg an ik (p r op i l en g l iko l , sod ium be nzoa te ) karena t i dak l a ru t dalam a ir. Laru tannya pekat

dengan pH 6,6-6,9.Injeksi secara IV atau IM akan menyebabkan nyeri.

1) Farmakokinetik

Diazepam cepat diserap melalui saluran cerna dan mencapai puncaknya da la m 1 ja m (1 5-

30 menit pada anak-anak). Kelarutan lemaknya yang tinggi menyebabkan Vd diazepam besar dan cepat mencapai

otak dan jaringan terutama lemak. Diazepam juga dapat melewati plasenta dan terdapat dalam sirkulasi fetus.

Ikatan protein benzodiazepine berhubungan dengan tingginya kelarutanlemak. Diazepam dengan kelarutan lemak

yang t inggi memil iki ikatan denganpro tei n plas ma yang kuat . S ehi ngga pad a p asi en den gan kons ent ras i

p r o t e i n p l a s m a ya n g r e n d ah , s ep e r t i pa d a c i r r h os i s h ep a t i s , ak a n m e n i n g k a t k a n e f ek samping dari diazepam.

2) Metabolisme

Diazepam mengalami oksidasi N-demethylation oleh enzim mikrosom hati me n j a di d es m et h yl di a z ep a m d a n

o x a z e p a m s e r t a s e b a g i a n k e c i l t e m a z e p a m . D e s m e t h y l d i a z e p a m m e m i l i k i p o t e n s i y a n g l e b i h r e n d a h

se rt a di me ta bol is me lebih lambat dibanding oxazepam sehingga menimbulkan keadaan mengantuk pa da pas ie n

6-8 jam setelah pemberian. Metabolit ini mengalami resirkulasi enterohepatik sehingga memperpanjang sedasi.

Desmethyldiazepam diekskresikan melalui urin setelah dioksidasi dan dikonjugasikan dengan asam glukoronat.

3) Waktu Paruh


26/39

26

Waktu paruh diazepam orang sehat antara 21-37 jam dan akan semakin panjang pada

pa s i en t u a , o b es e da n ga n g gu a n f un g s i h ep a r s e r t a d i gu n ak a n b e r s a m a o b a t pe n gh a m b at enz i m s i t o k r om

P -4 5 0 . D i ba n di n gk a n l o r az e p am , diazepam memiliki waktu paruh yang lebih panjang namun durasi kerjanya lebih pendek

karena ikatan dengan reseptor GABA

lebih cepat terpisah. Wa kt u p ar uh des me th yld ia zep am ada la h 4 8- 96 ja m. Pa da pen ggu na an lama diazepam dapat

terjadi akumulasi metabolit di dalam jaringan dan dibut uhkan wakt u lebi h dari semi nggu untu k meng eli mina si

metabolit dariplasma.

4) Efek pada Sistem Organ

Diazepam hampir tidak menimbulkan efek depresi napas. Namun, pada penggunaan bersama dengan obat

penekan CNS la in at au pada pasi en dengan penyakit paru obstruktif akan meningkatkan resiko terjadinya depresi napas.

Diazepa m pada dos i s 0 ,5 -1 mg/kg IV yang d iber ikan sebaga i induks i anest es i t i dak

menyebabkan mas alah pada te kanan darah, cardiac output dan resist ensi peri fer. Begi tu juga den gan pemberian a nestesi

volat il e Ns se te lah induks i dengan d iazep am t idak menyebabk an perubah an pada ker j a j an tun g .Namun

pe m b e r i a n d i az e pa m 0 , 1 25 - 0 , 5 m g/ k g IV ya n g d i i ku t i d en g a n i n j e ks i f e n t an yl 5 0 g / kg I V a k an

men yeb ab ka n pen ur un an res is te ns i vas kul er dan penurunan tekanan darah sistemik. Pa da ot ot sk el et al ,


27/39

27

d i a z e p a m m e n u r u n k a n t o n u s o t o t . E f e k i n i d i d a p a t d e n g a n m e n u r u n k a n i m p u l s d a r i

saraf gamma di spinal. Keracunan diazepam didapatkan bila konsentrasi plasmanya > 1000ng/ml.

5) Penggunaan Klinis

Penggunaan diazepam sebagai sedasi pada anestesi telah digantikan oleh midazolam. Sehingga diazepam lebih

banyak digunakan untuk mengatasi kejang.Efek anti kejang didapatkan dengan menghambat neuritransmitter GABA.Dibandi ng

barb it urat yan g me ncegah ke ja ng dengan depr es i non se lekt if CNS, d i az ep a m s e c a r a s e l e k t i f

menghambat akt iv i tas d i sys tem l imbik, terutama dihippokampus.

c. Lorazepam

Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbeda pada adanya klorida ekstra pada posisi orto

5-phenyl moiety. Lorazepam lebih kuat dalam sedasi dan amnesia dibanding midazolam dan diazepam sedangkan

efek sampingnya sama.

1 ) F a r m a k o k i n e t i k

Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glukoronat di hati menjadi bentuk inaktif yang diekskresikan di ginjal. Waktu

paruhnya lebih lama yaitu 10-20 jam dengan eksk re si ur in > 80% dari dosi s yang diberi kan. Karena meta boli smen ya

t idak d ipengar uh i o l eh enz im mikros om d i h a t i , maka metabo l i smenya t idak d ipengaruhi o leh umur, fungs i


28/39


29/39

29

sanga t l ambat seh ingg a t idak bermanfa a t pada pengobat an insomni a dengan kesul it an t idur. Namun

bermanfa at pada inso mnia memi li ki peri od e ti du r yan g pendek atau sering terbangun di malam hari.

e. Alprazolam

Alpr azol am memi lik i efek meng uran gi kece masa n pada pasi en deng an kecemasan atau serangan panik.

Alprazolam merupakan alternatif untuk premedikasi pengganti midazolam.

2. BA RBI T U RAT

Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan sedatif. Namun sekarang

kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturat telah banyak digantikan dengan benzodiazepine yang

lebih aman, pengecualian fenobarbital, yang memiliki anti konvulsi yang masih banyak digunakan.

Secara kimia, barbiturat merupakan derivat asam barbiturat. Asambarbiturat (2,4,4-trioksoheksahidropirimidin)

merupakan hasil reaksi kondensasi antara ureum dengan asam malonat.

Susunan Sa raf Pusa t e fek u tam a barb i tu r a t i a l ah depre s i SSP. Semua t ingkat depresi dapat d i capai ,

mulai dari sedasi, hipnosis, koma sampai dengan kematian. Efek antianseitas barbiturat berhubungan dengan tingkat

sedasi yang dih asi lka n. Efe k hip not i k bar bi t urat e dapa t d ic apai dal am wakt u 20- 60 men i tdengan dosis


30/39

30

hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai mimpi yang mengganggu. Efek anastesi umumnya diperlihatkan oleh

golongan tiobarbital dan beberapa oksibarbital untuk anastesi umum. Untuk efek antikonvulsi umumnya diberikan oleh

berbiturat yang mengandung substitusi 5-fenil misalnya fenobarbital.

1. Farmakokinetik

Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna dari lambung dan usus halus kedalam darah. Secara IV

barbiturat digunakan untuk mengatasi status epilepsi dan menginduksi serta mempertahankan anastesi umum. Barbiturat

didistribusi secara luas dan dapat melewati plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan kelarutan dalam lemak; tiopental

yang terbesar.Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya tiopental dan met ohe ks it al , set el ah pem ber ian sec ara IV ,

akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan kadarnya dalam plasma dan otak turun

dengancepat. Barbitur at yang k urang lipofi lik, misaln ya a probarbit al dan fenobarbit al, dimetabolisme hampir sempurna

didalam hati sebelum diekskresi di ginjal. Pada kebanyakan kasus, perubahan pada fungsi ginjal tidak mempengaruhi

eliminasi obat. Fenobarbital diekskresi ke dalam urine dalam bentuk tidak berubah sampaijumlah tertentu (20-30 %) pada

manusia.Faktor yang mempengaruhi biodisposisi hipnotik dan sedatif dapat dipengaruhi oleh berbagai hal terutama perubahan

pada fungsi hati sebagai akibat d ar i penyak it , us ia tu a yan g mengak ib atkan penuru nan kecepa tan pember si han obat yang

dimetabolisme yang terjadi hampir pada semua obat golongan barbiturat.


31/39

31

2. Indikasi

Penggunaan barbiturat sebagai hipnotik sedatif telah menurun secara nyata k a r en a ef ek t er h ad a p S S P ku r a ng

spesifik yang telah banyak digantikan oleh golongan benzodiazepine. Penggunaan pada anastesi masih banyak obat

golongan barbiturat yang digunakan, umumnya tiopental dan fenobarbital.

1. Tiopental

Di gunakan untuk induksi pada anestesi umum.

Operasi yang singkat (reposisi fraktur, insisi, jahit luka).

Sedasi pada analgesik regional

Mengatasi kejang-kejang pada eklamsia, epilepsi, dan tetanus

2 . F e n o b a r b i t a l

Untuk menghilangkan ansietas

Sebagai antikonvulsi (pada epilepsi)

Untuk sedatif dan hipnotik

3. Kontra Indikasi


32/39

32

Barbiturat tidak boleh diberikan pada penderita alergi barbiturat, penyakit hati atau ginjal, hipoksia, penyakit Parkinson.

Barbiturat juga tidak boleh diberikan pada penderita psikoneurotik tertentu, karena dapat menambah kebingungan di malam

hari yang terjadi pada penderita usia lanjut.

4. Efek Samping

1) Hango ver, Geja la i ni me rupa kan r esid u depr esi S SP se tel ah ef ek hi pnot ik berakhir. Dapat terjadi beberapa hari

setelah pemberian obat dihentikan. Efek re si du mu ngk in be rup a ver ti go, mua l, at au dia re . Ka dan g ka dan g ti mbu l

kelainan emosional dan fobia dapat bertambah berat.

2) Eksitasi paradoksal,

Pa da b eb er ap a in di vi du , pe ma ka ia n ul an g ba rb it ur at (terutama fenoberbital dan N-desmetil barbiturat) lebih

menimbulkan eksitasidari pada depresi. idiosinkrasi ini relative umum terjadi diantara penderita usia lanjut dan lemah.

3) Rasa n yeri,

Barbi tur at ses ekal i menimb ulka n mialgi a, neur algi a, art algi a, terutama pada penderita psikoneurotik yang

menderita insomnia. Bila dibe rik an dal am kea daan n yeri , dapa t men yebab kan ge lis ah, e ksi tasi , dan bahkan delirium.

4) Alergi,


33/39


34/39

34

1 . M e k a n i s m e K e r j a

Propofol relatif bersifat selektif dalam mengatur reseptor gammaami- nobutyric acid (GABA) dan tampaknya

t i d ak m e n gat u r li gand-gat e ion channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek sedatif hipnotik melaluiinte rak sinya

dengan reseptor GABA. GABA adalah salah satu neurotransmiter penghambat di SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi,

penghantar kloridatra ns membra ne meni ngkat dan menimbul kan hi perpol aris as i di membra n se l post si naps dan

menghambat fungsi neuron post sinaps. Interaksi propofol (termasuk barbiturat dan etomidate) dengan reseptor

komponen spesifik reseptor GABA menurunkan neurotransmitter penghambat. Ikatan GABA meningkatkan durasi

pe m b uk a an GA B A ya n g t e r a k t i f as i m el a u i chloride channel sehi ngga te rj ad i hiperpolarisasi dari membran sel.

2 . F a r m a k o k i n e t i k

Propofol didegradasi di hati melalui metabolisme oksidatif hepatik oleh cytochrome P-450. Namun, metabolisme

tidak ha nya di pen gar uhi hepa ti c tet api juga ekstrahepatik. Metabolisme hepatik lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan

inaktivasi obat dan terlarut air sementara metabolisme asamglukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk 4-

hydroxypropofololeh sitokrom P450. Propofol yang berkonjugasi dengan sulfat dan glukoronide

m e n j a d i t i d a k a k t i f d a n b e n t u k 4 h y d r o x y p r o p o f o l y a n g m e m i l i k i 1 / 3 e f e k h ipnotik. Kurang dari

0,3% dosis obat diekskresikan melalui urin. Waktu paruhpropofol adalah 0,5 1,5 jam tapi yang lebih penting

sensitive half time dari propofol yang digunakan melalui infus selama 8 jam adalah kurang dari 40 menit.Maksud dari


35/39

35

sensitive half time adalah pengaruh minimal dari durasi infus karena metabolisme propofol yang cepat ketika infus dihentikan

seh in gga oba t k emb ali dari tempat simpanan jaringan ke sirkulasi.

3. Penggunaan Klinis

Propof o l men jad i p i l ih an o ba t i nduks i t e ru t ama karena cepa t dan e fek mengembal ikan kesadaran

yang komplit. Infus intravena propofol dengan atautanpa obat anestesia lain menjadi metode yang sering digunakan

sebagai sedasiatau sebagai bagian penyeimbang atau anestesi total iv. Penggunaan propofolmelalui infus secara terus

menerus sering digunakan di ruang ICU.

B. Ketamin

Ketamin adalah derivat phencyclidine yang menyebabkan disosiativeanesthesia yang ditandai dengan

disosiasi EEG pada talamokortikal dan sistemlimbik. Disosiative anesthesia ini menyerupai kedaan kataleptik

dimana mata pasien terbuka dan diikuti nistagmus yang lambat. Berbagai derajat hnipertonus dan perpindahan otot

yang tanpa tujuan sering terjadi pada proses pembedahan


36/39

36

C. Dextromethorphan

Dext rome thor phan (d- isom er dari levo phan ol) adal ah NMDA anta goni s dengan afinitas ringan yang sering

digunakan sebagai penghambat respon batuk disentra l. Obat ini memi liki efek yang sei mban g d enga n ko dein seba gai

ant itusi f tetapi tidak memiliki efek analgesik Tidak seperti kodein, obat ini tidak men imb ulkan e fek sedasi a tau

gangguan s istem gast rointest inal . DMP memil iki efe k euf ori a seh ingg a ser ing dis alah

gu n a k an . Tan d a d an ge n j al a p e n g gu n aa n berlebihan DMP adalah hipertensi sistemik, takikardia, somnolen, agitasi,

ataxia,diaporesis, kaku otot, kejang, koma, penurunan suhu tubuh. Hepatotoksisitas meningkat pada pasien yang mendapat

DMP dan asetamenofen.


37/39


38/39

38

DAFTAR PUSTAKA

1. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ, eds. Neuromuscular blocking agents. In: Clinical Anesthesiology. 4 th ed. McGraw Hills

Company. 2006.

2. White PF, Katzung BG. Skeletal muscle relaxants. In: Basic and clinical pharmacology. 10 th ed. McGraw Hills Company.

2007.

3. Francois D, Bevan DR. Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, eds.

Clinical anesthesia. 6 th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.

4. Stoelting RK. Neuromuscular blocking drugs. In: Pharmacology and physiology in anaesthetic practice. 4 th ed. Philadephia:

Lippincott Williams & Wilkins. 2006.5. Taylor P. Agents acting at the neuromuscular junction and autonomic ganglia. In: Brunton LL, ed. Goodman & Gilmans the

pharmacological basis of therapeutics. 11 th ed. New York: McGraw Hills Company. 200

6. Stoelting RK, Hillier SC. Opioid Agonists and Antagonists. In : Pharmacology & Physiology in Anestetic Practice 4 th

Edition. Philadelphia :Lipincott William & Wilkins; 2006, 87-126

7. Nelson., M.H, 2006. Sedative Hipnotic Drugs. (Dikutip dari

:http://pharmacy.wingate.edu/faculty/mnelson/PDF/Sedative_Hypnotics.pdf tanggal 16 Agustus 2010)

8. Stoelting RK, Hillier SC. Benzodiazepines. In : Pharmacology &Physiology in Anestetic Practice 4 th Edition. Philadelphia :

Lipincott William& Wilkins; 2006, 140-1534. Tj ay TH , Ra ha rdj a K. Se da ti va dan Hip no ti ka. In : Ob at -o bat

P e n t i n g Edisi Ke-5. Jakarta : Gramedia; 2002, 364-372
http://pharmacy.wingate.edu/faculty/mnelson/PDF/Sedative_Hypnotics.pdf%C2%A0http://pharmacy.wingate.edu/faculty/mnelson/PDF/Sedative_Hypnotics.pdf%C2%A0http://pharmacy.wingate.edu/faculty/mnelson/PDF/Sedative_Hypnotics.pdf%C2%A0


39/39

39

9. Stoelting RK, Hillier SC. Nonbarbiturate Intravenous Anesthetic Drugs. In: Pharmacology & Physiology in Anestetic Practice 4 th

Edition. Philadelphia :Lipincott William & Wilkins; 2006, 153-178

10. http://nursidiqkr3nyahoocom.blogspot.com/2010/05/sedativa-dan-hipnotika-penenang.html
http://nursidiqkr3nyahoocom.blogspot.com/2010/05/sedativa-dan-hipnotika-penenang.htmlhttp://nursidiqkr3nyahoocom.blogspot.com/2010/05/sedativa-dan-hipnotika-penenang.htmlhttp://nursidiqkr3nyahoocom.blogspot.com/2010/05/sedativa-dan-hipnotika-penenang.html

anestesi refrat

Documents