Siva Oroh110111269

Tugas Kuliah PakarDr. Christie Manoppo, SpA(K)

Pertanyaan

1. Metabolisme Bilirubin, secara patologis dan penyebabnya !2. Mengapa diberikan vitamin larut lemak dan bukan larut air pada kolestasis ?

Pembahasan

1. Metabolisme Bilirubin

A. Pengertian Bilirubin

Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus atau kekuning-kuningan yang merupakan bentuk akhir dari pemecahan katabolisme heme atau hemolisis melalui proses oksidasi-reduksi. Bilirubin berasal dari katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari penghancuran eritrosit yang imatur dan protein lainnya seperti mioglobin, sitokrom, katalase dan peroksidase. Metabolisme bilirubin meliputi pembentukan bilirubin, transportasi bilirubin, asupan atau ambilan bilirubin, konjugasi bilirubin, dan ekskresi bilirubin.

1. Pembentukan Bilirubin

Secara fisiologis, eritrosit mengalami lisis 1-2x108 per jam dan Hb yang lisis 6 gram per hari. Hemoglobin akan lisis menjadi :

- Globin : akan menjadi asam-asam amino- Heme : besi (Fe2+) kembali ke depot atau dipakai kembali dan porfirin dirubah

menjadi senyawa berwarna dalam sel-sel retikuloendotel pada hepar, limpa dan sumsum tulang.

Katabolisme heme (porfirin-besi) dikatalisis sistem enzim Heme oksigenase yang membuat besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi yang memerlukan NADPH dan O2

menghasilkan dan membebaskan Fe3+, CO2, dan Biliverdin. Biliverdin (pigmen hijau) pada mamalia akan direduksi oleh Biliverdin reduktase menjadikan rantai metenil antara pirol III-IV menjadi rantai metilen membentuk Bilirubin (pigmen kuning) yang bersifat lipofilik dan bersifat tidak larut. Tiap 1 gram Hb lisis membentuk 35 mg Bilirubin. Perhari Bilirubin dibentuk 250-350 mg, berasal dari Hb, proses eritropoietik yang tidak efektif dan pemecahan heme-protein lain.

2. Transportasi Bilirubin

Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial, selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin yang disebut Kompleks Bilirubin-Albumin. Kompleks Bilirubin-Albumin ini tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar. Kompleks Bilirubin-Albumin bersifat non toksik dan non polar. Bilirubin pada tahap ini disebut Bilirubin tak terkonjugasi atau indirek.

3. Asupan atau Ambilan Bilirubin

Bilirubin sedikit larut dalam air, tetapi kelarutan dalam plasma meningkat karena ikatan non kovalen dengan albumin (Kompleks Bilirubin-Albumin). Di hati, bilirubin dikeluarkan dari albumin dan diserap pada permukaan sinusoid hepatosit oleh sistem transpor terfasilitasi (difusi terfasilitasi). Bilirubin ditransfer melalui sel membran hepatosit yang berikatan dengan Protein Sitosol tertentu (Ligandin dan Protein Y). Albumin akan terikat ke reseptor permukaan sel.

4. Konjugasi Bilirubin

Hepatosit mengubah bilirubin dari non polar menjadi polar dengan menambahkan molekul asam glukuronat disebut proses konjugasi. Pengikatan senyawa polar pada 2 gugus asam propionat bilirubin dengan bentuk ikatan ester menjadikan bilirubin bentuk larut. Senyawa polar (glukoronosil) berasal dari UDP-asam glukuronat (UDP = Uridine Diphosphate Glucoronosyl Transferase) yang dibentuk dari oksidasi UDP-glukosa. Proses oksidasi ini dilakukan oleh UDP-glukosa dehidrogenase (reaksi oksidasi 2NAD+ menjadi 2NADH + 2H+). Proses pengikatan berlangsung 2 tahap memerlukan 2 isoform enzim Glukuronosil transferase.

Tahap pertama membentuk Bilirubin monoglukoronida dan tahap kedua konversinya menjadi Bilirubin diglukoronida yang berlangsung melalui kondensasi 2 molekul bilirubin monoglukoronida dengan bantuan dismutase. Glukoronosil transferase dapat diinduksi oleh beberapa obat seperti phenobarbital. Proses konjugasi bilirubin juga berlangsung di ginjal dan mukosa usus.

5. Ekskresi Bilirubin

Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif. Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat yang menginduksi konjugasi bilirubin. Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu. Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam empedu pada pasien yang telah menjalani fototerapi. Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan diekskresikan ke duodenum. Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan dilepas oleh enzim bakteri b-glukuronidase. Pigmen tersebut selanjutnya direduksi oleh flora feses menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen. Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar. Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke dalam lumen usus. Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke dalam urine. Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg berwarna. Warna

feses berubah menjadi lebih gelap bila terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa urobilinogen menjadi urobilin.

B. Hiperbilirubinemia

Peninggian kadar bilirubin darah yang melampaui 1 mg/dl. Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan. Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah warna menjadi kuning, disebut ikterus (jaundice).

Reaksi Ehrlich adalah metode pengukuran kuantitatif bilirubin serum yang ditemukan oleh Ehrlich. Uji ini berdasarkan perangkaian asam sulfanilat diazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dengan bilirubin. Reaksi tersebut menghasilkan senyawa azo yg berwarna ungu kemerahan.

Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen empedu dengan metode Ehrlich, Van den Berg lupa menambahkan metanol. Beliau merasa heran karena timbul warna yang sama dgn metode Ehrlich dengan penambahan metanol. Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin. Metode dengan metanol menghasilkan indirect bilirubin.

1. Peninggian Bilirubin I

- Ikterus fisiologik neonatorum :

- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat tetapi sistem hepatik masih prematur.- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.- UDP-glukuroniltransferase belum matur- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.- Terapi

- Fenobarbital- Fototerapi

- Sindrom Crigler-Najjar tipe I :

- Kelainan autosomal-resesif.- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yang berat atau enzim tidak ada sama sekali.- Fatal menjelang usia 15 bulan.- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

- Sindrom Crigler-Najjar tipe II :

- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yang ringan.- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.- Empedu penderita masih mengandung bilrubin monoglukuronida.- Berespon terhadap terapi fenobarbital dosis besar.

- Sindrom Gilbert :

- Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-glukuronosiltransferase I.- Hemolisis terkompensasi.- Tidak berbahaya.

- Hiperbilirubinemia toksik :

- Toksik akibat kloroform, arsfenamin, karbontetraklorida, asetaminofen, virus, sirosis, dan jamur amanita

2. Peninggian Bilirubin II

- Obstruksi percabangan saluran empedu :

- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus biliaris komunis.- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik & saluran limfatik.- Bilirubin terlihat di dalam darah & urine (ikterus kolurik).- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus ikterus obstruktif ekstrahepatik.

- Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson ):

- Gangguan autosomal resesif ringan.- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.- Defek juga pada sekresi estrogen-konjugat.- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdapat pigmen hitam abnormal.

- Sind. Rotor (gambaran histologis normal) :

- Penyebab tdk diketahui, mungkin defek pada transportasi anion anorganik.

2. Karena kolestasis yang menetap menyebabkan defisiensi penyerapan kalsium dan vitamin D akan menyebabkan pengeroposan. Selain itu akan menimbulkan berbagai gejala akibat malabsorpsi lemak seperti; vitamin A : kulit tebal, D : osteopenia, E : degenerasi neuromuskular, K : hipoprotrombinemia juga menyebabkan kulit berwarna gelap dan di dalam kulit terdapat endapan kuning karena lemak.

Vitamin larut lemak diabsorpsi dengan cara yang kompleks dan sejalan dengan absorpsi lemak. Dengan demikian keadaan-keadaan yang menyebabkan gangguan absorpsi lemak seperti defisiensi asam empedu, ikterus dan enteritis dapat mengakibatkan defisiensi satu atau mungkin semua vitamin golongan ini. Vitamin larut lemak mempengaruhi permeabilitas atau transpor pada berbagai membran sel dan bekerja sebagai oksidator dan reduktor, koenzim atau inhibitor enzim.

Referensi

1. Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 614.

2. Amir S, Purwantyastuti A, Arini S, et al: Farmakologi dan Terapi. Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI Edisi 5: 779, 2007