Analgesia pre-emptiveJrgen B. Dahl dan Steen Miniche

Transmisi sinyal rasa sakit yang ditimbulkan oleh kerusakan jaringan menyebabkan kepekaan pada jalur nyeri perifer dan sentral. Analgesia pre-emptive adalah pengobatan yang dimulai sebelum prosedur bedah untuk mengurangi sensitisasi ini. Karena ini 'pelindung' efek pada sistem nociceptive, analgesia pre-emptive memiliki potensi untuk menjadi lebih efektif daripada pengobatan analgesik yang sama dimulai setelah operasi. Secara teoritis, nyeri pasca operasi segera dapat dikurangi dan pengembangan rasa sakit kronis dapat dicegah. Meskipun beberapa studi klinis telah menunjukkan efek yang signifikan pada nyeri pasca operasi akut, tidak ada manfaat klinis utama dari analgesia pre-emptive telah didokumentasikan. Satu-satunya cara untuk mencegah sensitisasi sistem nosiseptif mungkin untuk memblokir sepenuhnya sinyal rasa sakit yang berasal dari luka bedah dari waktu sayatan sampai penyembuhan luka akhir. Intervensi farmakologis lainnya, termasuk 'antihyperalgesic' obat-obatan seperti antagonis NMDA-reseptor dan gabapentin, dapat mengganggu induksi dan pemeliharaan sensitisasi. Penelitian selanjutnya akan menyelidiki efek analgesik dari kombinasi multimodal berkepanjangan kelas yang berbeda dari analgesik 'tradisional' dan 'antihyperalgesics' pada nyeri pasca operasi.

KonsepSinyal rasa sakit dari jaringan yang rusak tidak ditransmisikan ke sistem saraf pusat (CNS) melalui 'terprogram' jalur. Sebaliknya, sinyal nociceptive, sekali dimulai, akan meluncurkan riam perubahan dalam sistem somatosensori, termasuk peningkatan respon dari kedua neuron perifer dan sentral. Perubahan ini akan meningkatkan respon terhadap rangsangan berikutnya dan dengan demikian memperkuat pain.1 analgesia Memesan Efek Terlebih Dahulu adalah pengobatan yang dilakukan sebelum dan operasional selama prosedur bedah untuk mengurangi konsekuensi fisiologis transmisi nociceptive diprovokasi oleh prosedur. Karena ini 'pelindung' efek pada jalur nociceptive, analgesia pre-emptive memiliki potensi untuk menjadi lebih efektif daripada pengobatan analgesik yang sama dimulai setelah operasi. Akibatnya, nyeri pasca operasi segera dapat dikurangi dan pengembangan rasa sakit kronis dapat prevented.2 Pada artikel ini kita meninjau secara singkat alasan ilmiah dan bukti klinis untuk analgesia pre-emptive. Kontroversi akan dibahas, dan saran untuk perkembangan lebih lanjut dan penelitian akan dibahas.

Alasan ilmiahMenyakitkan atau merugikan (berbahaya) rangsangan pada tubuh terdeteksi oleh ujung bebas dari saraf perifer (neuron aferen primer), bersama-sama disebut nosiseptor. Terminal perifer dari nosiseptor bertindak sebagai transduser, mengubah kimia, energi mekanik atau termal di lokasi stimulus untuk aktivitas listrik, yang kemudian dilakukan untuk tanduk dorsal SSP (Gbr. 1). Nociceptors dibagi menjadi kelompok-kelompok yang berbeda tergantung pada lokasi mereka di berbagai jaringan dan tanggapan mereka terhadap rangsangan yang berbeda. Secara umum, nociceptors A mielin khusus untuk mendeteksi cedera mekanik dan termal dan untuk memicu respon nyeri yang cepat, disebut 'sakit pertama'. The nociceptors C unmyelinated menanggapi rangsangan mekanik, termal dan / atau kimia yang kuat, dan mereka menengahi respon nyeri terbakar lebih tertunda, disebut 'sakit kedua'. Di tanduk dorsal, sinyal nyeri yang dikirim dari nosiseptor ke neuron nosiseptif sekunder. Dua kelas neuron tanduk dorsal terlibat dalam respon dan sinyal lebih lanjut dari sensasi nyeri: nociceptive-spesifik (NS) neuron hanya menanggapi sinyal rasa sakit di A dan C nociceptors, sedangkan lebar dynamic-range (WDR) neuron menanggapi baik impuls non-nociceptive dalam serat A (misalnya sentuhan) dan impuls nosiseptif di A dan C nosiseptor (Gbr. 1). Berbagai zat yang terlibat dalam transmisi sinyal nociceptive di tanduk dorsal, termasuk asam amino rangsang aspartat dan glutamat, dan substansi P, yang bekerja pada N-methyl-D-aspartat (NMDA) dan 2-amino-3- hidroksi-5-metil-4-isoxazole-asam propionat (AMPA) reseptor. Neuron WDR menerima input konvergen dari aferen primer yang memasok kulit, jaringan subkutan, otot dan jeroan. Aktivitas neuron ini ditentukan oleh konvergensi input rangsang dan penghambatan dari serat nociceptive dan non-nociceptive saraf perifer, rangsang sirkuit lokal dan neuron hambat, dan turun masukan dari situs supraspinal.Tergantung pada beratnya cedera, rangsangan eksternal yang mengaktifkan nociceptorsdan menginduksi nyeri mungkin atau mungkin tidak mengakibatkan kerusakan jaringan yang nyata. Aktivasi nosiseptor tanpa disertai kerusakan jaringan umumnya menghasilkan hubungan yang konsisten dan proporsional antara stimulus dan respon. Akibatnya, ketika stimulus yang menyebabkan rasa sakit surut, rasa sakit menghilang tanpa meninggalkan jejak dalam sistem nociceptive. Sebaliknya, rangsangan yang terkait dengan kerusakan jaringan aktual memulai sejumlah perubahan, atau modulasi, dari kedua perifer dan jalur nyeri sentral. Di pinggiran, hasil kerusakan jaringan dalam respon inflamasi lokal dengan merilis (algogenic) zat nyeri-mempromosikan dari ujung saraf perifer dan sumber extraneural (misalnya substansi P, prostaglandin, serotonin, bradikinin dan histamin) (Gambar. 1). Mediator ini menyebabkan sensitisasi perifer dari nosiseptor, sehingga transduksi diubah dan peningkatan konduksi impuls nosiseptif menuju CNS. Selain itu, rentetan sinyal rasa sakit dari nosiseptor ke NS dan WDR neuron di tanduk dorsal menyebabkan perubahan berkepanjangan di respon dari neuron ini. Sinyal dari A dan C serat akan diperkuat (hiperalgesia), dan aktivitas dalam serat A akan ditafsirkan bukan sebagai sentuhan tetapi sebagai sinyal rasa sakit oleh neuron WDR (allodynia). Sensitisasi sentral ini dapat hidup lebih lama dr rangsangan yang memicu perubahan di tempat pertama dan dengan demikian menjadi 'memori sakit' (Gbr. 1). Singkatnya, rasa sakit yang terkait dengan hasil kerusakan jaringan dalam modulasi berkepanjangan sistem somatosensori, dengan peningkatan respon dari kedua perifer dan sentral nyeri pathways.1Bukti eksperimental menunjukkan bahwa dimungkinkan, dan memang lebih baik, untuk mencegah atau 'pre-empt' konsekuensi neurofisiologis dan biokimia dari masukan berbahaya ke CNS daripada untuk memulai pengobatan ketika konsekuensi tersebut sudah ditetapkan. Dengan demikian, pencegahan nyeri pascaoperasi mungkin lebih efektif daripada treatment.2Bukti klinisIde pencegahan nyeri pertama kali diperkenalkan ke dalam praktek klinis olehCrile di 1913,3 dan dikembangkan lebih lanjut oleh Wall4 dan Woolf.5 Berdasarkan tubuh besar pengamatan eksperimental yang menunjukkan bahwa intervensi analgesik lebih efektif jika mereka termasuk periode rangsangan berbahaya, dan tidak hanya pada tahap pasca-cedera, Woolf5 menyarankan bahwa 'perubahan sederhana dalam waktu pengobatan dapat memiliki efek mendalam pada nyeri pasca operasi.Selanjutnya, temuan ini eksperimental menjanjikan dimasukkan dalam pengujian klinis hipotesis. Karena pengamatan eksperimental asli menyarankan bahwa waktu pengobatan analgesik dalam kaitannya dengan berbahaya (bedah) cedera adalah masalah penting, kebanyakan studi klinis analgesia pre-emptive telah dirancang untuk menguji hipotesis ini. Sejumlah besar analgesik yang berbeda atau intervensi analgesik telah diteliti di sejumlah besar percobaan terkontrol acak double-blind dari rejimen analgesik yang identik atau sangat mirip dimulai sebelum vs setelah sayatan bedah, atau sebelum vs setelah prosedur bedah. Studi ini mencakup investigasi obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID), opioid, ketamine, dekstrometorfan, anestesi lokal perifer dan analgesik epidural. Sebuah meta-analisis ini dirangkum hasil dari 80 percobaan yang melibatkan 3.761 pasien, di antaranya 1.964 menerima pengobatan pre-emptive, yang diterbitkan antara 1983 dan 2.000,6Laporan yang termasuk dalam meta-analisis ini terdiri dari perbandingan acak double-blind dari rejimen analgesik yang identik atau hampir identik dimulai sebelum vs setelah bedah insisi / prosedur untuk menghilangkan rasa sakit pasca operasi dengan atau tanpa menggunakan dummy ganda. Laporan yang dikeluarkan termasuk uji coba perbandingan pengobatan pra operasi dengan pengobatan plasebo dibandingkan tidak ada perawatan, dan uji coba perbandingan pra operasi dengan pra operasi ditambah perawatan pasca operasi. Sebuah sinopsis singkat dari hasil meta-analisis ini diberikan di bawah ini.Obat non-steroid anti-inflamasiDua puluh uji coba mempelajari berbagai prosedur Odontological, perut dan ortopedi diidentifikasi. Beberapa aspek kontrol nyeri pasca operasi yang ditingkatkan dengan pengobatan pre-emptive di empat dari 20 percobaan, tetapi tidak ada perbaikan yang ditunjukkan di sisa 16 percobaan. Analisis kuantitatif dengan perhitungan perbedaan rata-rata tertimbang (WMD) dari skala analog visual (VAS) skor nyeri (0 = tidak sakit; 10 = nyeri terburuk yang bisa dibayangkan) antara kelompok perlakuan tidak signifikan dalam 14 percobaan (Gambar 2.). Secara keseluruhan, meta-analisis menunjukkan tidak ada manfaat analgesik untuk pre-emptive dibandingkan dengan administrasi pasca insisi dari NSAIDs.6Opioid intravenaDelapan uji coba dibandingkan pra-insisi dengan administrasi pasca insisi berbagai opioid. Prosedur bedah di semua studi adalah histerektomi abdominal.Tidak ada studi diperagakan secara signifikan mengurangi skor nyeri pada kelompok pre-emptive. Sebaliknya, analisis kuantitatif skor nyeri mengungkapkan bahwa WMD dalam skor VAS antara kelompok belajar secara statistik signifikan dalam mendukung kelompok pasca operasi (Gbr. 2). Disimpulkan bahwa tidak ada peningkatan secara keseluruhan dalam kontrol nyeri pasca operasi diamati setelah pemberian pre-emptive dari opioids.6 sistemikAntagonis reseptor N-methyl-D-aspartateDelapan uji coba dibandingkan pra vs ketamin pasca-insisi (enam studi) atau dextromethorphanin (dua studi) dalam berbagai prosedur bedah. Hasil review menunjukkan bahwa 'skor nyeri terburuk' berkurang secara signifikan dalam satu percobaan dari dekstrometorfan. Tidak berpengaruh pada skor nyeri diamati di lain tujuh percobaan. WMD skor VAS tidak signifikan (Gambar. 2). Konsumsi analgesik tambahan secara signifikan dikurangi dengan analgesia pre-emptive dalam tiga uji coba, tapi tidak ada efek signifikan yang diamati dalam lima uji coba lainnya. Kesimpulan keseluruhan dari meta-analisis adalah bahwa ketamin pre-emptive tidak menghasilkan perbaikan dalam kontrol nyeri pasca operasi. Kedua studi pada dekstrometorfan positif, namun data terlalu jarang untuk kesimpulan yang pasti akan drawn.6

Rejimen epidural, ekor dan tulang belakangDelapan belas uji coba pra dibandingkan rejimen analgesik epidural pasca-operasi diprakarsai diidentifikasi. Ini dapat dibagi menjadi uji coba rejimen analgesik dosis tunggal dan uji coba dari rejimen analgesik terus menerus memperluas 24-72 jam ke periode pasca operasi. Selanjutnya, uji coba analgesia ekor pada anak-anak, dan satu percobaan intratekal anestesi-analgesia yang analysed.6The dosis tunggal rejimen analgesik epidural dievaluasi yang pra dibandingkan pasca-insisi opioid (empat percobaan), anestesi lokal (tiga percobaan), dikombinasikan opioid dan obat bius lokal (tiga percobaan) dan campuran opioid dan ketamin (satu trial). Dari meta-analisis kuantitatif rata VAS skor nyeri disimpulkan bahwa tidak ada penurunan yang signifikan oleh pre-emptive dosis tunggal analgesia epidural dengan opioid atau anestesi lokal, atau campuran keduanya, dapat dibuktikan (Gbr. 2). Namun, pengurangan signifikan secara statistik tetapi umumnya kecil dalam permintaan analgesik yang ditunjukkan di tujuh dari 11 kelompok pengobatan dengan analgesia.6 pre-emptive Delapan uji coba dibandingkan pra berbeda dibandingkan rejimen epidural terus menerus pasca insisi yang diperpanjang 24-72 h ke periode pasca operasi. Rejimen termasuk berbagai campuran dari opioid, anestetik lokal dan ketamin. Hasil dari meta-analisis tidak menunjukkan perbaikan secara keseluruhan dalam nyeri pasca operasi dengan pre-emptive berkelanjutan epidural analgesia (Gbr. 2).Akhirnya, pengobatan pre-emptive tidak efektif dalam empat dari lima studi blok ekor dan dalam studi tunggal block.6 intratekalAnestesi lokal PeripheralDua puluh percobaan membandingkan pre-emptive dengan aplikasi pasca insisi anestesi lokal perifer dianalisis. Ini dibagi menjadi uji infiltrasi luka, saraf perifer blok dan infiltrasi intraperitoneal.Enam belas percobaan dibandingkan pra operasi anestesi lokal insisi dengan sejenis administrasi pasca insisi. Analisis kuantitatif adalah mungkin bagi 14 uji coba ini. WMD dari VAS skor nyeri antara kelompok perlakuan tidak signifikan (Gambar. 2). Disimpulkan bahwa tidak ada bukti untuk meningkatkan nyeri dengan anestesi lokal pre-emptive luka infiltrasi dibandingkan dengan pemerintahan pasca-insisi serupa.Tiga uji coba diselidiki blok saraf yang berbeda tapi tidak menemukan efek menguntungkan keseluruhan dari rejimen pre-emptive. Namun, skor nyeri dan permintaan ketorolak tambahan berkurang pada kelompok perlakuan pre-emptive dalam satu sidang topikal bupivacaine.6 intraperitoneal Perbarui studi analgesia pre-emptive dalam nyeri akut Sebuah pencarian di Medline (www.ncbi.nlm.nih .gov / PubMed /) untuk periode 2001-2004, menggunakan pencarian istilah 'analgesia preemptif analgesia OR pre-emptive', mengungkapkan setidaknya 30 penelitian acak dari pra dibandingkan administrasi pasca operasi berbagai analgesik atau regimens7-36 analgesik yang telah diterbitkan sejak meta-analisis yang dilakukan oleh Miniche dkk. 6Sebuah ringkasan singkat dari titik akhir utama dari percobaan ini dapat dilihat pada Tabel 1. Beberapa pengurangan nyeri pasca operasi dan / atau persyaratan analgesik dengan analgesia pre-emptive diamati pada 13 studi, 7-19 sedangkan tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam 17 penelitian lain 0,20-36 Secara khusus, hasil dengan berbagai NSAID lebih positif, dengan enam dari delapan studi yang diterbitkan setelah tahun 2001 menunjukkan efek pre-emptive (Tabel 1) dibandingkan dengan hanya empat dari 20 penelitian yang diterbitkan sebelum 2.001,6 Tidak ada penjelasan yang jelas untuk perbedaan ini. Sebaliknya, hasil dari penelitian dengan anestesi lokal (epidural, infiltrasi, blok saraf) hampir seragam negatif (Tabel 1), membenarkan hasil studies.6 sebelumnya

Analgesia pre-emptive dan sakit kronisIa telah mengemukakan bahwa analgesia pre-emptive dapat mengurangi risiko pengembangan nyeri pasca operasi kronis. Dalam hanya percobaan untuk membandingkan efek dari pra identik dibandingkan pengobatan pasca insisi pada nyeri jangka panjang, persentase pasien dengan nyeri pada 6 bulan pasca operasi secara signifikan reduced.37Sebuah studi dari pasien yang menjalani amputasi anggota tubuh, yang dialokasikan untuk pra- dan blokade epidural intraoperatif atau blokade intraoperatif saja, menilai terjadinya nyeri tungkai hantu untuk selanjutnya 12 months.38 Hasil penelitian menunjukkan penurunan yang signifikan dalam nyeri phantom limb 6 bulan pasca operasi pada kelompok pra dan intraoperatif, dengan kecenderungan yang sama yang signifikan non 7 hari dan 1 tahun pasca operasi. Sayangnya, hal itu belum mungkin untuk mengkonfirmasi temuan ini dalam studi terkontrol selanjutnya, dan meta-analisis terbaru menyimpulkan bahwa 'ada sedikit bukti dari percobaan acak untuk memandu dokter dengan pengobatan [nyeri tungkai hantu]'. 39

Secara keseluruhan kesimpulan pada bukti klinisPerbaikan statistik dalam nyeri pasca operasi berikut analgesia preemptif dibandingkan dengan pengobatan pasca insisi telah dibuktikan untuk beberapa parameter atau titik waktu di 37 dari 110 percobaan acak. Dalam meta-analisis dari 80 uji coba ini dilaporkan antara tahun 1983 dan 2000 tidak ada analisis kuantitatif WMD rata-rata skor nyeri VAS dicatat dalam waktu 24 jam setelah operasi menunjukkan perbaikan yang signifikan setelah treatment.6 pre-emptive

Hasil dari penelitianditerbitkan antara 2001 dan 2004 sebagian besar mengkonfirmasi hasil dari penelitian sebelumnya, allthough hasil dengan NSAID lebih positif dalam studi nanti. Namun, kesimpulan keseluruhan adalah bahwa administrasi pre-emptive analgesik pada pasien bedah belum terbukti confe manfaat besar dalam hal langsung nyeri pasca operasi atau mengurangi kebutuhan untuk analgesik tambahan. Di sisi lain, tidak ada efek merusak utama telah diidentifikasi, dan analgesia intraoperatif optimal mungkin masih direkomendasikan untuk menumpulkan stres bedah response.40 Bukti mengenai efek analgesia pre-emptive di negara nyeri kronis jarang, dan penelitian lebih lanjut dibenarkan. Perlu ditekankan bahwa nilai VAS dan langkah-langkah lain dari nyeri dapat dipengaruhi oleh efek samping dan variabel pengganggu lainnya, dan mungkin tidak dapat diandalkan sebagai satu-satunya ukuran dalam studi analgesia pre-emptive. Selanjutnya, berbagai variabel psikososial telah ditunjukkan untuk mempengaruhi pengalaman nyeri dari berbagai durasi, tetapi mereka belum dievaluasi dalam studi pra-emptive Penilaian analgesia.26 faktor seperti 'dapat membantu untuk menjelaskan proses yang terlibat dalam pemulihan dari pasca pain'.26 bedah

KontroversiDefinisi analgesia pre-emptive bervariasi, dan ini telah menyebabkan kebingungan, kesalahpahaman dan controversy.2,6,41-43 Beberapa makalah telah membandingkan administrasi pra operasi analgesik tanpa pengobatan dibandingkan pengobatan plasebo, dan beberapa studi ini telah ditampilkan berkepanjangan nyeri pasca operasi pada pasien yang menerima pengobatan aktif. Telah berpendapat bahwa 'pre-emptive' rejimen dalam studi ini memiliki efek nalgesic yang mengalahkan petenis durasi klinis yang diharapkan dari tindakan agen, dan itu menyarankan bahwa efek ini adalah karena blokade impuls nosiseptif selama operasi, sehingga pengurangan sensitisasi sentral (Gambar. 3D). Hasil positif dalam studi yang dirancang untuk menunjukkan bahwa intervensi analgesik yang dibuat sebelum operasi lebih efektif daripada tidak ada intervensi sama sekali mungkin menyarankan manfaat klinis berharga. Namun, hasil ini tidak bukti untuk atau terhadap efek pre-emptive, karena bukti tersebut memerlukan kontrol dari intervensi yang sama dibuat di beberapa titik waktu setelah inisiasi dari procedure.43 bedahSeperti ditekankan sebelumnya, konsep analgesia pre-emptive berasal dari studi eksperimental yang berfokus pada stimulus berbahaya sebagai pemicu sensitisasi sentral. Stimulus berbahaya eksperimental telah ditafsirkan sebagai sayatan bedah per se oleh beberapa peneliti, dan untuk seluruh prosedur bedah oleh orang lain. Akibatnya, beberapa uji klinis telah membandingkan rejimen analgesik yang identik atau sangat mirip dimulai sebelum vs setelah sayatan bedah, sedangkan yang lain telah dibandingkan sebelum vs setelah prosedur bedah. Sejumlah percobaan telah membandingkan rejimen infus dimulai sebelum sayatan bedah dibandingkan setelah penutupan luka bedah untuk memblokir transmisi nociceptive selama seluruh operasi dengan regimen pre-emptive (Gambar. 3A-C).Namun, ada kemungkinan bahwa tidak satupun dari pendekatan ini mereproduksi situasi eksperimental. Nyeri dapat dibagi oleh mekanisme dalam nociceptive, inflamasi dan nyeri neurogenik. Nyeri nosiseptif sering dianggap sebagai fitur kunci dari nyeri pasca operasi akut. Namun, selain kerusakan insisi pada kulit dan berbagai jaringan lainnya rentetan nociceptive selama operasi diikuti oleh negara inflamasi berkepanjangan pada periode pasca operasi, yang keduanya dapat berkontribusi untuk sensitization.41,43 pusat Berbeda dengan penelitian eksperimental, di mana rangsangan nociceptive biasanya tidak melibatkan kerusakan jaringan yang parah yang sedang berlangsung, dan di mana intervensi analgesik dapat menghalangi sebagian besar masukan nociceptive aferen ke SSP (Gbr. 4A), rangsangan berbahaya yang terjadi selama dan setelah operasi mungkin kurang dikurangi dengan metode analgesik konvensional. Akibatnya, rejimen dosis tunggal atau bahkan rejimen infus pre-emptive terus menerus berkepanjangan dieksplorasi dalam studi klinis mungkin tidak memadai (intensitas dan durasi) untuk mencegah atau bahkan mengurangi perubahan saraf pusat (Gambar. 4B). Memang, mungkin sulit untuk mencegah sensitisasi sentral dalam situasi klinis. Tidak ada bukti yang sistematis dalam literatur klinis yang menunjukkan bahwa desain penelitian pre-emptive tertentu (misalnya preincisional / post-insisi atau pra-bedah / pasca-bedah) akan mempengaruhi kesimpulan tertentu, apakah itu mendukung atau membantah sebuah 'preemptive 'efek analgesik.

Masa depanPencegahan perubahan fungsional cedera yang disebabkan dalam SSP dengan analgesia preemptif adalah hipotesis bekerja menarik berdasarkan bukti ilmiah yang substansial. Hipotesis telah menarik banyak perhatian, dan telah memberikan kontribusi untuk peningkatan substansial dalam pengetahuan kita tentang mekanisme nyeri akut. Penelitian terbaru telah difokuskan pada proses sensitisasi sentral itu sendiri bukan pada analgesia pre-emptive, dan sejumlah 'baru' intervensi farmakologis telah terbukti mengganggu induksi dan pemeliharaan hipersensitivitas pusat. Ketamine, dekstrometorfan dan gabapentin telah menunjukkan potensi anti-hyperalgesic menjanjikan di sejumlah uji klinis Studi masa depan pain.44-46 pasca operasi harus menyelidiki efek analgesik dari kombinasi kelas yang berbeda dari analgesik 'tradisional' dan 'antihyperalgesics'. Selanjutnya, studi tersebut harus mengarahkan fokus mereka dari waktu analgesia perioperatif untuk analgesia pelindung, 46 dengan tujuan mencegah hipersensitivitas terhadap rasa sakit. Satu-satunya cara untuk mencegah sensitisasi sentral mungkin untuk benar-benar memblokir rasa sakit yang berasal dari luka bedah dari waktu sayatan sampai penyembuhan luka akhir. Akibatnya, sebuah 'ideal' pre-emptive, atau 'pelindung', uji klinis analgesik harus menyelidiki efek intens dan berkepanjangan multimodal (pelindung) intervensi terhadap kurang agresif analgesia perioperatif konvensional pada langsung dan akhir pain6,46 pasca operasi serta pada berbagai variables.26 psikososial