aiha pp

PENDAHULUAN

Anemia hemolitik : adanya peningkatan destruksi SDM . Anemia hemolitik autoimun (AIHA) antibodi terhadap Ag self pada membran eritrosit, masa hidup SDM ↓ , retikulositosis, anemia NN Insiden pada dewasa dan anak : 1 dari 100 ribu pdd; wanita > anak laki-laki :2,5 kali lebih tinggi berisiko menderita kelainan tsb 50-70 % idiopatik ; prevalensi tertinggi pada pertengahan usia. Moreschi (1908) : mengembangkan pemeriksaan antiglobulin test Coombs ( 1945) : antiglobulin test mendetekai Ab terhadap membran eritrosit ( Coombs test )

ETIOPATOGENESIS

SDM dapat bertahan 90-120 hari (Dllm sirkulasi )

Anemia hemolitik

SDM dibentuk normal, destruksi dini dalam sirkulasi.

hemolisis intravaskuler hemolisis ekstraseluler : hepar, limfa

Aktivasi sistem komplemen

Jalur Klasik• Antibodi yang mampu mengaktifkan : Ig M, Ig G

(IgG1,IgG2,IgG3)

• Aktivasi C1 C1 berikatan dengan komplek imun AgAb mengkatalis reaksi pada jalur klasik

• Komplek penghancur membran : C5b,C6,C7,C8, C9

permeabilitas membran terganggu, air dan ion masuk ke dalam sel shg sel membengkak

Destruksi SDM diperantarai Ab melalui :

Aktivasi sistem komplemen

Aktivasi mekanisme seluler

Kombinasi keduanya

• Jalur Klasik

• Jalur alternatif

Jalur alternatif• Aktivasi C3 dan C3b yang terjadi berikatan dengan

membran SDM. • Faktor B melekat pada C3b dan oleh D faktor B dipecah

menjadi Ba dan Bb. • Bb tetap melekat pada C3b. Ikatan C3bBb selanjutnya

akan memecah molekul C3 menjadi C3a dan C3b. • C5 akan berikatan dengan C3b dan oleh Bb dipecah

menjadi C5a dan C5b. Selanjutnya C5b berperan dalam penghancuran membran.

Aktivasi seluler menyebabkan hemolisis ekstraseluler

• Jika SDM disensitisasi oleh IgG yang berikatan/ tidak berikatan dng komplemen namun tdk terjadi aktivasi, maka SDM tsb akan dihancurkan oleh sel retikuloendotelial immune adherens

A

Light coat

Splenic removal(slow

circulation)

Heavy coat(plus complement)

Hepatic removal(fast circulation)

B C

(no complement)

Mekanisme hemolisis ekstraseluler pada anemia hemolitik autoimun

Dikutip dari Cuningham M.J., Leslie Es. Autoimmune Hemolytic anemia. Hematology basic principles and practice. 4 th ed.

Toleransi imun

Limfosit tidak memberikan respon terhadap Ag spesifik , Ag self / non self

TOLERANSI

IMUN

1. toleransi sentral - masa fetal di timus/ ( pematangan sel T ; di ssm tulg ( pematangan sel B)

2. toleransi perifer - pasca natal

Kegagalan toleransi terhadap Ag self ini merupakan dasar mekanisme terjadinya respon autoimun penyakit autoimun

KLASIFIKASI ANEMIA HEMOLITIK IMUN

Anemia Hemolitik Imun

Autoimun Diinduksi obat Alloantibodi

Tipe Hangat Tipe dingin

Idiopatik Sekunder Idiopatik Sekunder

PCH Atipik

Sumber dari Lawrence DP. David WA. Manuel EK. Hemolitic anemia: Congenital and aquired. Manual of clinical hematology. 2 nd .1995

Anemia Hemolitik autoimun

Idiopatik Idiopatik Sekunder Sekunder SLE, penyakit autoimun lain Infeksi : pne.Mycoplasma CLL, limfoma Mononukleosis infeksiosa Obat,mis. Metildopa, fludarabin Limfoma, PCH jarang, kadang2 disertai infeksi, mis. sifilis

Tipe hangat Tipe dingin

Dikutip dari Hoffbrand AV, Pettit JE. Anemia hemolitik dalam kapita selekta Haematologi. Edisi ke-4. EGC, Jakarta. 2005

Diagnosis

Uji antiglobulin Coombs

• Alat utama mendiagnosa• Aglutinasi SDM bila didapatkan Ig dan komplemen ( IgG

dan C3) pada membran SDM Direct Coombs test• Kekuatan reaksi tdk menunjukkan beratnya penyakit• Dapat diperoleh hasil Negatif palsu/ positif palsu• 1 /10.000 donor darah memiliki hasil tes antiglobulin

yang positif tanpa anemia atau bukti meningkatnya hemolisis.

PRINSIP REAKSI DCT

DIRECT COOMB’S TEST

Sel darah pasien Coated antibodi

Coomb’s serum Aglutinasi(hasil positip)

Diagnosis

Indirect Antiglobulin test• Mendeteksi autoantibodi dalam serum penderita• Dapat mendeteksi autoantibodi pada pasien dng anemia

hemolitik autoimun/ alloantibodi yang diinduksi oleh obat/ transfusi/inkompatibilitas fetal

• 80% pasien dng AIHA, autoantibodi terdapat dalam serum

• Alloantibodi hanya terdapat dalam serum• Post transfusi, dapat terjadio DAT positif

autoantibodi dpt terikat pd SDM yg baru saja ditransfusi shg DAT positif

+ +

Patient’s serum RBCs Anti-IgG

Tes antiglobulin indirekutk mendeteksi anti eritrosit di serum


Manifestasi Klinis

• Bervariasi, tergantung tingkat hemolisis, kemampuan

ssm tulang untuk ↑ retikulositosis, kemampuan tubuh

untuk memproses produk hasil pemecahan.• Beberapa tanda berhubungan dng sirkulasi hiperdinamik

sekunder akibat anemia ,↓ kapasitas angkut O2• Hiperbilirubinemia, ↓/- haptoglobin, splenomegali,

hepatomegali, trombositopeni dll.• Kelainan yang ditandai dng adanya Ab thd SDM

Sindrom Evans.

AIHA tipe Hangat• Eritrosit dilapisi oleh IgG saja/ Komplemen/ keduanya, Jika

dilapisi oleh keduanya destruksi >>• Autoantibodi bereaksi optimal pada suhu 37 ° C• Pada semua usia, pada kedua jenis kelamin• ± 70 % tipe hangat• ± 50% sekunder• Keparahan bervariasi• Gejala klinis : Lemas, panas, ikterus, pucat, sesak

napas, haemoglobinuria, 57% disertai splenomegali dan

33% disertai dengan hepatomegali

• Temuan laboratorium dan biokimia bersifat khas

sferositosis yang menonjol dalam darah tepi, polikromatofilik, akantosit, eliptosit

polikromatofilik (anak panah). beberapa ovalosit, akantosit, dan trombosit normal . 1. eritrosit polikromatik 2.akantosit 3.elliptosit

sferosit dengan diameter lebih kecil daripada eritrosit normal , tidak ada halo dan warna lebih gelap

AIHA Tipe Dingin

• Antibodi biasanya IgM dan paling baik berikatan dengan eritrosit pada suhu 4°C

• gambaran sferositosis kurang jelas, eritrosit beraglutinasi dalam suhu dingin dan DAT memperlihatkan komplemen (C3d) pada permukaan eritrosit.

• Gejala klinis : Anemia kronis umumnya stabil, hemoglobinuria. ikterik ringan dan splenomegali, akrosianosis pada kuping, hidung, ujung jari tangan dan kaki, membaik setelah suhu ruangan kembali hangat.

Paroxysmal Cold haemoglobinuria (PCH)

• Jarang dijumpai• Hemolisis terjadi berulang setelah terpapar dingin• Timbul akibat terbentuknya Ab Donath-landsteiner. Ab

IgG dan protein komplemen yg berikatan dng SDM• Pemulihan episode akut berlangsung cepat• Jika menyertai infeksi virus akut self limited• Tidak ada terapi spesifik untuk PCH• Terapi penyakit yang mendasari, akan memperbaiki

prognosis

PenatalaksanaanPrinsip Umum• Penilaian secara menyeluruh meliputi gejala,

kondisi klinis dan tingkat hemolisis• Tergantung penyebab primer/ sekunder• Mempertahankan suhu tubuh tetap hangat ( AIHA

tipe dingin)• Tujuan terapi : - mengontrol populasi sel B yang mensekresi autoantibodi sedikit diketahui ttg terapi tsb - penanganan hemolisis abnormal

B. Transfusi

• Bukan merupakan kontraindikasi mutlak• AIHA dengan gejala berat dan mengancam jiwa• Transfusi diberikan dengan pengawasan ketat.

C. Kortikosteroid

• terapi utama AIHA simptomatis primer/sekunder

• mekanisme :

- melemahkan makrofag terhadap eritrosit yg

terselubungi IgG,iC3b

- menghambat fungsi dan ekspresi reseptor Fc

makrofag

- mengurangi produksi autoantiboidi

• Dimulai dosis 1-2 mg/kgBB/hari , dosis terbagi atau dosis 0,6 mg/kgBB/hari pada usia lanjut, osteoporosis, yg memerlukan penggunaan steroid dosis kecil.

• Pemberian selama 3 mgg/ didapatkan respon klinis, kemudian tapp of dengan dosis 5-10 mg/mgg. Selanjutnya dosis tunggal harian.

D. Imunoglobulin Intravena (IVIG)

• .Globulin IV terbukti efektif dlm terapi secara selektif kasus AIHAال

• IgG terlarut dapat meningkatkan masa hidup SDM yg terselubungi IgG dng cara melarutkan reseptor Fc di makrofag

• Flores dkk, 1993. Meneliti 73 pasien AIHA yang mendapat terapi IVIG. Didapatkan 29 kasus (39,7%) berespon dengan terapi IVIG

E. Splenektomi• Indikasi :

- Kegagalan terapi prednison/ msh tergantung dosis

prednison > 20 mg/hari

- Efek samping yg sulit diatasi dng tx prednison• Efektifitas tinggi, diasumsikan bhw dibuangnya RES sbg tempat

penghancuran SDM• tidak dianjurkan pd anak-anak, krn meningkatkan resiko

sepsis ok pneumoccocus.

F. Immunomodulatory therapy

• Digunakan utk kasus refrakter, AIHA simptomatis yg tidak berespon dng splenektomi/ menolak operasi, efek samping serius dng kortikosteroid

• Immuno suppressive spt Cyclophosphamide 2 mg /kgBB/ hari atau Azathioprin 1,5 mg/kgBB/ hari yg diberikan ≥3 bln

inhibisi pembentukan autoantibodi• ES : menghambat spermatogenesis, merusak fgs ovarium,

fibrosis kandung kemih ( pd pemberian cyclophosphamid);

↑ keganasan ( azatioprin)

perlu pengawasan dan mjd pertimbangan utk pemberian tx tsb

G. Terapi Rituximab

• Ab Monoklonal anti CD-20 chimeric• Dpt digunakan pd kelainan autoimun dan AIHA pd

khususnya• Mekanisme kerja : - induksi kematian sel melalui complement-dependent lysis - toksisitas antibody-dependent cell - fagositosis yg diperantarai oleh Fc, komplemen dan fosfatidilserin - efek Ab lgs pd ligasi CD-20 menyebabkan hambatan dan proliferasi - apoptosis dan sensitisasi thd kemoterapi - menginduksi imunitas aktif

• Gupta N dkk., 9 pasien CLL dng AIHA yg refrakter dng tx kortikosteroid diberi tx rituximab, cyclofosfamid dan dexametason (RCD). Rituximab dng dosis 375 mg/m2 IV pada H2, dexametason 11 mg IV pada H1 dan H2, dilanjutkan peroral H3-7. Siklus diulang setelah 4 mgg sampai respon membaik.

• Didapatkan perbaikan anemia pada semua pasien; disebutkan bahwa regimen RCD mempunyai efektivitas tinggi pada pasien CLL dng AIHA yg tidak berespon dng terapi steroid.

• Marco Z, dkk. Meneliti 15 anak dng AIHA yg resisten dng tx konvensional. Diberikan terapi Rituximab 375 mg/m2/dosis tiap minggu dlm 3 mgg dan dilakukan follow up selama 13 bulan.

• Didapatkan peningkatan kadar Hb rata-rata dari 7,7 gr/dl menjadi 11,8 gr/dl (p< 0,01). Disebutkan bahwa rituximab aman dan efektif dalam menurunkan kejadian hemolisis pd anak dengan AIHA.

Tabel 3 Ringkasan penelitian dan laporan kasus terapi Rituximab pada AIHA


H. Plasma exchange

• Dapat menggantikan ± 60% volume plasma• Pembuangan Ab Ig/ IgM yg menjadi perantara hemolisis

(keuntungan)• Produksi Ab yg terus menerus dan distribusi IgG di

ekstravaskuler ( efektivitas terbatas)

I. Terapi lainVincrastine-laiden Ig-Coated platelet, Iradiasi

Transplantasi sumsum tulang, eritropoeitin

Ringkasan

• AIHA : adanya destruksi pada SDM, disebabkan adanya antibodi/komplemen/ keduanya dlm SDM

• tes Coombs merupakan alat utama untuk mendiagnosis• Manifestasi klinis AIHA sangat bervariasi. • terapi awal diberikan glukokortikoid. Pasien dengan

anemia berat mungkin memerlukan transfusi darah• Pasien yang refrakter terhadap pengobatan steroid dan

splenektomi, dapat diberikan terapi imunosupresif• Rituximab adalah suatu antibodi monoclonal (MoAb)

chimeric spesifik terhadap antigen CD 20, efektif untuk menurunkan kejadian hemolisis pada pasien dengan AIHA

TERIMA KASIH

Tabel 3 Ringkasan penelitian dan laporan kasus terapi Rituximab pada AIHA


PERTIMBANGAN HASIL UJI SILANG SERASI

• KOMPATIBEL : Mayor , Minor Darah keluar

• INKOMPATIBEL Mayor Darah tidak boleh keluar ( dilakukan screening Ab ) Minor Darah dapat keluar (DCT > Minor)

• UJI SILANG SERASI• Pemeriksaan Uji Silang Serasi harus dilaksanakan

seteliti mungkin agar semua jenis antibodi yang menyebabkan reaksi inkompatibel dapat terdeteksi. Hal ini bertujuan mencegah terjadinya reaksi transfusi dan memberi keyakinan manfaat transfusi yang maksimal untuk penderita.

• Ada 2 macam uji silang serasi yaitu mayor crossmatch dan minor crossmatch.

• Mayor Crossmatch : Serum pasien direaksikan dengan sel donor , apabila didalam serum pasien terdapat antibodi yang melawan terhadap sel donor maka dapat merusak sel darah donor tersebut.

• Minor Crosmatch: Serum donor direaksikan dengan sel darah pasien.

• Apabila sudah dilakukan pemeriksaan skrining antibodi terhadap darah donor maka pemeriksaan minor crossmatch tidak perlu dilakukan lagi

METODA UJI SILANG SERASI

Ada 2 macam metoda uji silang serasi yaitu :

1. Metoda konvensional , ada 3 fase baik pada Mayor / Minor Crossmatch

• Fase suhu kamar • Fase inkubasi 37ºC dalam bovine albumin• Fase Anti Human Globulin / Coomb’s serum

2. Metoda gel . Keuntungan metoda gel , pemeriksaan dilakukan lebih cepat dan lebih sensitip dibandingkan metoda konvensional.

ANTIBODI YANG MEMPUNYAI ARTI KLINIS

• Antibodi yang bereaksi pada medium saline: anti-M, anti-P1, anti-I, anti-N, anti-Lea, anti-Leb

• Antibodi yang bereaksi pada medium albumin : antibodi sistem Rhesus, anti-M, anti-Lea, anti-Leb, anti-I

• Antibodi yang bereaksi dengan Antiglobulin : anti-K, anti-k anti-Fya, anti-Fyb, anti-Jka, anti-Jkb, anti-S, antibodi sistem Rhesus

Beberapa penyebab terjadinya inkompatibel pada mayor crossmatch :

1. Ketidak cocokan golongan darah ABO antara pasien dan donor

2. Adanya alloantibodi dalam serum pasien yang bereaksi dengan antigen yang cocok dengan sel darah merah donor.

3. Adanya autoantibodi dalam serum pasien yang bereaksi dengan antigen yang cocok dengan sel darah merah donor.

4. Kelainan dalam serum pasien , misalnya mendapatkan terapi dextran dengan berat molekul yang tinggi atau plasma ekspander, sehingga menyebabkan terjadinya false positip ( rouleaux formasi )

5. Adanya kontaminasi pada sistem pemeriksaan misal tabung kotor , kontaminasi bakteri pada reagen yang dipakai.

Kemungkinan inkompatibel pada Minor crossmatch :1. Golongan darah ABO pasien atau donor

tidak cocok 2. Adanya antibodi dalam plasma donor

yang bereaksi dengan antigen yang sesuai pada sel darah merah pasien

3. Penyelubungan sel darah merah pasien oleh protein sehingga hasil tes antihuman globulin (DCT) positip

4. Kontaminasi

METODA GEL

LISS/Coombs card 50 μl suspensi sel 1%

+ 25 μl serum/plasma

aiha pp

Documents