ABSTRAK Hormon tiroid (HT) dikenal memiliki banyak efek bermanfaat pada organ vital, namun perhitungan untuk digunakan secara terapi telah dibatasi oleh fakta bahwa hal tersebut memang memiliki efek samping yang bersamaan. Temuan terbaru dari berbagai isoform reseptor hormon tiroid (hTR) dan diferensiasi pola distribusi jaringannya telah meningkatkan manfaat dalam kemungkinan penggunaan analog hormon tiroid (HT) dalam terapi. Temuan ini diikuti oleh pencarian senyawa dengan isoform spesifik atau jaringan spesifik yang beraktivitas pada reseptor tiroid (hTR). Menelaah hubungan struktur-aktivitas hTR menyebabkan perkembangan senyawa seperti GC1 dan KB141, yang secara istimewa beraktivitas pada isoform 1 dari hTR. Baru-baru ini, Eprotirome (liver selektif hormon tiroid) dikembangkan dan telah diuji pada manusia. Hal ini telah terbukti efektif terhadap dislipidemia oleh aktivitas penurun lipid pada HT dalam hati dan juga penderita obesitas. Senyawa lain, 3,5-diiodothyropropionic acid (DITPA), mengikat kedua hTR tipe - dan - dengan afinitas yang relatif rendah dan telah terbukti efektif pada gagal jantung (HF/Heart Failure). Dalam contoh pasca infark pada gagal jantung dan sebuah studi klinis percontohan, DITPA meningkatkan kinerja jantung tanpa mempengaruhi denyut jantung. Antagonis reseptor tiroid seperti NH3 dapat digunakan dalam tirotoksikosis dan aritmia jantung. Namun, uji klinis lebih lanjut pada beberapa senyawa yang memberikan harapan pada penemuan obat terbaru ini dan perkembangan senyawa baru dengan peningkatan selektivitas diperlukan untuk mencapai ketelitian aktivitas yang lebih tinggi dan menghindari efek samping yang terlihat pada hormon tiroid. Kata kunci: asam 3,5-diiodothyropropionic, eprotirome, GC-1, hipolipidemik, selektif hormon tiroid reseptor modulator, analog tiroid

PENGANTARSelama bertahun-tahun, diketahui bahwa hormon tiroid (HT) memiliki beberapa aktivitas yang mungkin akan berguna secara terapi, tetapi pada saat yang sama hal tersebut terdapat efek merugikan yang tidak diinginkan sehingga dibatasi penggunaannya untuk efek yang menguntungkan saja. Terdapat beberapa tindakan potensial dari hormon tiroid yang berguna secara terapi yaitu termasuk menginduksi penurunan berat badan dan kadar kolesterol plasma lebih rendah. Dan tindakan potensial yang merusak dari hormon tiroid pada jantung dapat menimbulkan takikardia dan aritmia, pada tulang dapat mengurangi densitas mineral sehingga menimbulkan osteoporosis dan pada otot dapat menimbulkan kelelahan. [1] Hormon tiroid saat ini digunakan hanya sebagai terapi pengganti untuk pasien dengan hipotiroidisme, yang ditandai dengan kadar hormon endogen yang rendah di dalam sirkulasi. Semua tindakan ini diperantarai oleh reseptor tiroid nuklir. Namun, bukti genetik menunjukkan bahwa isoform berbeda pada reseptor tiroid terdapat di jaringan-jaringan yang berbeda dan berkontribusi terhadap efek hormon tiroid individu. hal ini meningkatkan keuntungan dalam penggunaan hormon tiroid secara terapi. Segera, hal tersebut disadari bahwa analog hormon tiroid baik jaringan-selektif maupun isoform-spesifik dapat berpotensi digunakan untuk mengobati sejumlah besar kondisi, menghindari efek samping pada hormon tiroid yang tidak diinginkan. Hal ini menyebabkan perkembangan dari analog hormon tiroid isoform-spesifik dengan sifatnya yang menarik. Uji coba klinis masih dinantikan, namun, untuk membuktikan apakah agen berpotensi yang menjanjikan ini memang akan terbukti menjadi nilai terapi klinis. [2] Ulasan ini merangkum kemajuan terbaru dalam memahami aktivitas reseptor tiroid dan beberapa modulator reseptor selektif hormon tiroid dan keterlibatan terapeutiknya.

RESEPTOR HORMON TIROID DAN PERAN BIOLOGINYA

Reseptor tiroid tergolong dari famili reseptor nuklir yang terdiri dari golongan intraseluler, sebagian besar ligan-regulasi, faktor transkripsi. [3-5] gen-gen pokok pada usus, otot skeletal, otot jantung, hati dan sistem saraf pusat diatur oleh hormon tiroid, dan mempengaruhi tingkat metabolisme, kadar lipid, denyut jantung dan mood. [6] , [7] Ada dua subtipe utama dari reseptor tiroid yaitu reseptor tiroid (hTR ) dan (hTR ), yang diekspresikan dari dua gen yang berbeda. Hasil pengolahan diferensiasi asam ribonukleat (ARN) dalam pembentukan beberapa isoform dari setiap gen. [8] Isoform reseptor tiroid 1, 1 dan 2 mengikat hormon tiroid dan bertindak sebagai faktor transkripsi ligan-regulasi. Distribusi utama dan peranannya digambarkan dalam Tabel 1. Tabel 1. Isoform reseptor tiroid, lokasi dan fungsi

Isoform Reseptor tiroidDistribusi UtamaPeranan yang dituju

hTR 1Otot jantung, otot skeletal, otak Stimulasi kardiak dengan peningkatan laju metabolik yang disebabkan karena peningkatan detak jantung dan kekuatan kontraksi

hTR 1Otak, hati Perkembangan otak yang normal Peningkatan LDL dan klirens kolesterol Peningkatan laju basal metabolik

hTR 2Hipotalamus, hipofisis, sel kerucut retina, kokleaUmpan balik negatif pada sekresi TSH

Beberapa isoform lain seperti hTR 2, hTR 3, hTR 1, hTR 2 dan sebagainya telah ditemukan namun tidak dapat mengikat ligan apapun. Isoform reseptor tiroid 1 lazim tersebar di beberapa organ terutama di hati dan pada kadar lebih rendah di dalam jantung. Variasi hTR 1 adalah bentuk sistemik utama, sedangkan bentuk reseptor hipofisis didominasi oleh hTR 2. isoform hTR 1 juga didistribusikan secara luas, meskipun kadar tersebut pada umumnya lebih rendah dibandingkan isoform hTR 1. Literatur menunjukkan bahwa sebagian besar efek hormon tiroid berpengaruh pada jantung, terutama pada irama dan denyut jantung diperantarai melalui aktivasi isoform hTR1, sementara sebagian besar dari aktivitas hormon pada hati (misalnya, penurun lipid) dan jaringan lain diperantarai melalui aktivasi isoform hTR 1. [9-12]

Agonis Selektif hTR dan Keterlibatan TerapinyaKeterlibatan antara risiko penyakit jantung aterosklerotik dengan peningkatan kadar kolesterol low-density lipoprotein (LDL) itu cukup dikenal. [13] Statin merupakan pengobatan andalan untuk hiperlipidemia pada saat ini. Namun, kemanjuran dari obat statin masih terbatas, [14] dan perbaikan untuk pengobatan hiperlipidemia masih diperlukan. Selain itu, statin kurang efektif dalam menurunkan kadar lipoprotein lain, seperti trigliserida [15] dan Lp (a) lipoprotein, [16] yang berhubungan dengan risiko penyakit vaskular aterosklerotik. Laporan terbaru mengindikasikan bahwa obat baru seperti ezetimibe dan Torcetrapib yang mana memiliki mekanisme aktivitas baru, meskipun belum menunjukkan pengurangan bertahap dari titik akhir sekunder penyakit aterosklerosis, seperti penebalan intima-media karotis, [17] , [18] atau memiliki efek samping tak terduga. Pada pasien yang diberikan statin saja, bagi yang tidak mampu untuk mencapai tujuan terapi yang diinginkan pada kontrol lipid atau efek samping yang amat berat, perlu penambahan obat hipolipidemik lain untuk mencapai peningkatan curah jantung. [19] , [20] Hal ini diketahui bahwa hTR mengatur berat badan, adipositas dan kadar kolesterol. Dahulu kala pada tahun 1930, efek penurun kolesterol dari HT pada pasien dengan hipotiroidisme telah digambarkan. [21] LDL adalah lipoprotein utama yang berkurang. Penurunan ini disebabkan oleh meningkatnya klirens hepatis [22] disebabkan oleh peningkatan ekspresi gen reseptor LDL hepatis. [23-25] Pada hewan pengerat, senyawa thyromimetic juga mempercepat klirens kolesterol oleh hati dengan meningkatkan high-density lipoprotein (HDL) reseptor yang disebut reseptor penangkap B1 (SR-B1), [26] meningkatkan aktivitas kolesterol 7-hidroksilase, [25,27] dan meningkatkan ekskresi fekal asam empedu dan kolesterol. [27] Upaya-upaya sebelumnya untuk meniru mekanisme ini dengan metabolit HT [28,29] dan analognya [27,30-32] telah memperkuat sifat penurun kolesterolnya. Beban pada obesitas dan sindrom metabolik meningkat secara dramatis, dan hal ini adalah salah satu faktor risiko utama pada penyakit kardiovaskuler. Saat ini, hanya sedikit pilihan perawatan untuk obesitas yang tersedia, dan kebanyakan strategi yang difokuskan adalah pada penekanan nafsu makan. [33] Beberapa studi telah membuktikan kemampuan pengobatan HT berlebih menyebabkan penurunan berat badan lebih dari yang dapat dicapai dengan diet saja. Namun, setelah kelebihan HT dihentikan dan penurunan berat badan berlebih biasanya kembali seperti semula. [34] Salah satu tindakan HT untuk menurunkan berat badan adalah dengan menyebabkan pelepasan dari fosforilasi oksidatif di jaringan adiposa coklat yang mana hTR berperan penting pada mekanisme ini. sedangkan kedua hTR dan hTR penting untuk sinergi antara HT dan sinyal adrenergik untuk lipolisis. [35] Sifat dari HT dapat digunakan untuk pengobatan obesitas, tapi, sayangnya hal tersebut menyebabkan perubahan besar dalam laju metabolisme dan percepatan jantung karena aksi hTR secara langsung pada jantung, sehingga tidak dapat diterima untuk pengobatan. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, hTR mengatur denyut jantung sementara hTR mengatur kadar lipid, yang berarti bahwa obat yang menargetkan hTR atau merangsang penyerapan jaringan-selektif dapat meningkatkan kadar lipid plasma saat kardiak-sparing.

Analog Tiroid Hormon barukb-141 Hubungan struktur-aktivitas belakangan ini telah mengungkapkan beberapa hTR thyromimetic selektif seperti KB-141. Alasan selektivitas hTR 1 itu sendiri adalah terdapat perbedaan yang paling mungkin dalam asam amino tunggal dalam kantung ligan-binding. Dalam studi pakan kolesterol pada tikus, KB-141 meningkatkan laju metabolisme dengan selektivitas 10 kali lipat dan menurunkan kolesterol dengan selektivitas 27 kali lipat yang dibandingkan dengan takikardia. [8] Pada primata, KB-141 menyebabkan kolesterol signifikan, Lp (a ) dan penurunan berat badan setelah 1 minggu pengobatan, tanpa takikardia atau hipertrofi jantung, tidak seperti HT (T3). [32] Data ini menunjukkan bahwa agonis hTR selektif dapat mewakili golongan obat baru untuk pengobatan obesitas, hiperkolesterolemia dan peningkatan Lp (a), yang dapat membuatnya berguna untuk terapi pasien dengan sindrom metabolik.

GC1 [3 , 5-dimetil-4-(4-hydroy-3-isopropylbenzyl)-fenoksi asam asetat] Analog tiroid lain yang disebut GC-1 (sobetirome)] melepaskan selektivitas hTR 1 dalam kisaran tujuh sampai 18 kali, [36,37] dan uji transkripsi seluler dari senyawa-senyawa juga dilakukan yang menunjukkan lebih dari 10 kali lipat preferensi untuk hTR 1 pada transaktifasi. [36] Serapan jaringan selektif itu sendiri yang juga mungkin memainkan peranan penting dalam selektivitas hTR 1. [38] Percobaan pada mencit eutiroid (yang memiliki bentuk dan fungsi kelenjar tiroid normal) untuk mengamati pengaruh HT pada metabolisme kolesterol dan trigliserida telah menunjukkan bahwa pengobatan GC-1 dapat mengurangi kadar kolesterol serum sebesar 25% dan trigliserida serum sebesar 75% di dalam makanan mencit dan juga mengurangi hiperkolesterolemia diet-induced. GC-1 mengurangi kadar kolesterol HDL plasma dan meningkatkan ekspresi dari reseptor HDL hepatik. [26] Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa GC-1 merangsang langkah-langkah penting dalam membalikan transportasi kolesterol. Penggunaan hTR dan agonis serapan selektif jaringan seperti GC-1 harus lebih lanjut diselidiki sebagai strategi untuk meningkatkan metabolisme lipid pada dislipoproteinemia. Studi lain membandingkan efek dari pengobatan 6 minggu dosis equimolar dari triiodothyronine dengan GC-1 dalam parameter metabolik yang berbeda pada mencit betina dewasa. Hal ini terlihat bahwa kedua pengobatan baik T3 maupun GC-1 meningkatkan penurunan lemak. Namun, massa otot rangka tiap individu dipengaruhi secara negatif oleh T3, tetapi hanya dipengaruhi sedikit oleh GC-1. [39] Temuan ini menyarankan penggunaan potensi GC-1 untuk pengobatan obesitas dan sindrom metabolik.

Eprotirome Eprotirome (KB2115) yang mengandung dua bromida, memiliki serapan minimal dalam jaringan nonhepatik yang dibandingkan dengan triiodothyronine. Eprotirome memiliki afinitas sedikit lebih tinggi untuk isoform hTR reseptor triiodothyronine. [15] Senyawa ini dievaluasi pada manusia. Dalam percobaan klinis selama 2 minggu, eprotirome dilaporkan berfungsi untuk mengurangi kadar serum total dan kolesterol LDL dan apolipoprotein B tanpa ada bukti efek samping. [40] Dalam uji coba terkontrol plasebo yang lain, eprotirome dikaitkan dengan penurunan lebih lanjut dalam serum kadar kolesterol LDL pada pasien yang sudah menerima statin. Eprotirome juga memiliki sifat ampuh untuk menurunkan kadar apolipoprotein B, trigliserida dan Lp (a) lipoprotein, dan tidak terkait dengan efek samping pada jantung atau tulang. [41] Penurunan kolesterol HDL telah diamati pada pasien yang menggunakan obat eprotirome yang telah terkait dengan risiko kardiovaskular, tetapi tidak jelas apakah perubahan pada pengobatan induksi ini akan berdampak terhadap timbulnya penyakit kardiovaskular. Baru-baru ini di bulan Februari 2012 Karo Bio telah memutuskan untuk menghentikan program pengembangan tahap III bagi eprotirome setelah salah satu dari studi hewan dalam jangka panjang pada anjing menunjukkan kerusakan tulang rawan pada kelompok-kelompok dosis tinggi maupun rendah. [42]

Tiratricol Tiratricol juga dikenal sebagai TRIAC atau triiodothyroacetic acid. Karena kemampuannya terbukti baik untuk menekan TSH, hal ini ditunjukkan dalam pengelolaan sindrom resistensi hormon tiroid dan digunakan dalam kombinasi dengan levothyroxine pada pasien dengan kanker tiroid. Obat tersebut telah banyak dipasarkan untuk obat penurun berat badan namun disertai peringatan FDA (Food and Drug Administration) untuk efek sampingnya termasuk serangan jantung dan stroke. [43]

DIMIT (3,5 - dimetil-3-isopropil-L-thyronine) Administrasi maternal pada hasil DIMIT dalam peningkatan signifikan sintesis fosfolipid paru janin dan mempercepat kematangan paru. Studi pada paru janin kelinci menunjukkan bahwa administrasi maternal DIMIT jangka pendek pada kelinci yang hamil dengan diabetes tidak hanya menunjukkan sintesis fosfolipid paru-paru janin, tetapi juga tampak untuk memperbaiki hiperglikemia maternal. [44]

Mb07811 Sebagai situs aktivitas bermanfaat dari analog hormon tiroid sebagian besar adalah hati, diperlukan pengiriman spesifik hati. Salah satu pendekatan adalah dengan phosphonic acied linked prodrug MB07811, yang setelah secara selektif memasuki hypatocytes dipecah menjadi agonis hTR MB07344 yang memiliki sifat penurun lipid. Dengan menggunakan beberapa pendekatan eksperimental, Cable dan kawan-kawan. menunjukkan bahwa MB07811 memiliki aktivitas antisteatosis yang mampu menurunkan kadar trigliserida hati di kedua contoh hewan normal dan metabolik-challenged. [45] Namun Studi fase II MB07811 dalam Subjek dengan hiperkolesterolemia dihentikan sebelum percobaan dimulai. [46]Beberapa modulator hTR selektif dalam berbagai tahapan perkembangan ditunjukkan pada [Tabel 2] . Tabel 2: Modulator selektif reseptor tiroid dalam pengembangan dan statusnya saat ini

Nama senyawa Selektivitas Kemungkinan penggunaannyaFase

EprotiromeSelektif isoform hTR Dislipidemia, obesitasFase II (dihentikan)

DITPANonselektifGagal jantung, sindrom Allan Herdon DudleyFase II

NH3Antagonis hTRTirotoksikosis, kardiak aritmia Studi pre klinis

selektivitas hTR dari dua senyawa di atas, KB-141 dan GC-1 itu sangat kurang. Data menunjukkan bahwa bahkan moderat agonis hTR 1-selektif dapat berguna dalam pengembangan antiobesitas dan obat penurun lipid dengan sifat kardiak-sparing. Oleh karena itu, ada suatu kebutuhan untuk senyawa dengan peningkatan selektivitas lebih lanjut. Beberapa senyawa baru yang berkembang menunjukkan selektivitas hTR 1 tinggi dengan diajukannya efek samping yang rendah pada kardiovaskular. [8]

Analog tiroid nonselektif HF (Heart Failure) / Gagal jantung adalah sindrom yang dihasilkan dari ketidakmampuan jantung dalam memompa darah yang cukup untuk kebutuhan oksigen perifer tubuh dan nutrisi sel, saat istirahat dan selama beraktivitas. Prevalensi dan kejadian gagal jantung kongestif (CHF) meningkat sesuai usia populasi. Meskipun penurunan mortalitas dan morbiditas dengan penggunaan angiotensin-converting enzyme inhibitor, Angiotensin II receptor blocker, blocker dan antagonis aldosteron, prognosis CHF tetap suram. THS dan khususnya, bentuk aktif T3 mengatur sintesis dan tindakan berbagai protein jantung, termasuk -dan -myosin retikulum sarkoplasma rantai berat Ca 2+ ATPase, penukar Na + / Ca 2+, phospholamban dan pintu masuk saluran kalium. [47] Tindakan mendasar HT pada sistem kardiovaskular didokumentasikan dengan baik tidak hanya oleh rangkaian-rangkaian besar pada data percobaan [47] tetapi juga oleh bukti yang lebih baru dari perubahan kardiovaskular dengan adanya sedikit perubahan fungsi tiroid pada manusia. Telah dilaporkan bahwa perubahan dalam metabolisme tiroid, ditandai dengan penurunan T3 aktif secara biologis pada gagal jantung [47] dan umumnya diartikan sebagai mekanisme kompensasi. Hipotesis perubahan ini merupakan faktor adaptif meminimalkan penyakit pada fenomena katabolik yang baru-baru ini dipertanyakan karena ada bukti dampak prognostik negatif dari sindrom ini pada pasien dengan penyakit jantung dan khususnya pada pasien dengan gagal jantung. Sebuah argumen kuat yang mendukung hipotesis bahwa keadaan T3 rendah dapat menambah prognosis buruk pada pasien gagal jantung yang berasal dari data yang menunjukkan manfaat yang diperoleh dari pengobatan pasien dengan HT sintetik. Sayangnya, hanya beberapa studi yang telah menguji T4 atau T3 sintetik sebagai pengobatan yang mungkin bermanfaat pada disfungsi jantung. [48,49] Dari pengamatan pertama, [50] hal ini jelas bahwa salah satu keterbatasan utama penggunaan T3 akan menjadi efek nonkardiak seperti peningkatan konsumsi oksigen dan denyut jantung serta efek negatif pada protein dan metabolisme lemak. Pada manusia, tiga studi telah mengevaluasi kemungkinan penggunaan T3 dan T4 secara terapi dengan tujuan meningkatkan fungsi jantung pada gagal jantung dan menghindari efek samping yang tidak diinginkan, [49, 51, 52] di mana ada peningkatan curah jantung berhubungan dengan penurunan resistensi vaskuler sistemik. [48, 51] Juga, dalam studi percontohan, peningkatan kardiovaskular (dan ginjal) hemodinamik juga dikaitkan dengan peningkatan progresif dalam output urin 24jam dan penurunan kadar noradrenalin plasma.

DITPA (3,5-Diiodothyropropionic Acid)Sebuah pendekatan alternatif untuk pengobatan CHF bisa menggunakan modulator hTR selektif, seperti 3,5-diiodothyropropionic acid (DITPA). [53,54] Kesamaan struktural DITPA dengan T4 dan agonis HT lainnya dan menunjukkan kemampuannya untuk mengikat hTR nuklir membuatnya wajar bahwa DITPA bekerja sebagai agen thyromimetic. [53] Meskipun DITPA tidak mengikat dengan selektifitas yang tinggi pada isoform hTR spesifik, hal ini berbeda dalam struktur dari T3 sebab DITPA tidak memiliki cincin luar iodida dan amina di dalam rantai samping asam karboksilat. Perbedaan-perbedaan ini akan diperkirakan untuk mengubah interaksi DITPA dengan rantai samping asam amino dalam kantung reseptor-binding, sehingga mengubah konformasi reseptor. Karena reseptor konformasi mempengaruhi interaksi dari ikatan reseptor dengan kofaktor spesifik jaringan, hal ini bisa berkontribusi ke perbedaan dalam potensi jaringan relatif. Peningkatan curah jantung dan penurunan resistensi pembuluh darah yang tampak pada pengobatan DITPA adalah aktivitas kardiovaskular yang khas pada HT. Pada saat yang sama, peningkatan minimal dalam denyut jantung menunjukkan pola yang berbeda dari potensi thyromimetic spesifik jaringan. Perbedaan tersebut dalam potensi relatif dari tindakan HT jaringan telah ditunjukkan sebelumnya untuk analog HT lainnya, seperti asam triiodothyroacetic [55] GC-1 [56] dan KB-141. [32] Penurunan konsentrasi serum total dan konsentrasi kolesterol LDL juga sesuai dengan aktivitas thyromimetic hepatis signifikan DITPA. Dasar alasan untuk potensi penggunaan analog HT dalam pengobatan gagal jantung melibatkan sifat HT yang diketahui berkenaan dengan sistem kardiovaskular, seperti peningkatan kinerja sistolik ventrikel kiri, peningkatan fungsi diastolik dan penurunan resistensi pembuluh darah perifer. [ 57]

Dalam Tahap II, multisenter, acak, percobaan plasebo-terkontrol buta ganda dari NYHA tingkat II sampai tingkat IV pasien CHF, DITPA meningkatkan beberapa parameter hemodinamik dan metabolik seperti peningkatan indeks jantung, penurunan resistensi vaskuler sistemik, serum kolesterol, kolesterol LDL dan berat badan , namun ditoleransi secara buruk dengan tidak ada bukti manfaat simtomatik. [58] Oleh karena itu, terdapat kebutuhan senyawa dengan selektif tindakan TR lagi yang bisa lebih menguntungkan dan efektif pada CHF. Dalam penelitian terbaru yang dilakukan untuk meneliti peranan DITPA dalam fase akut setelah infark, pengobatan dengan DITPA mengurangi respon inflamasi akut dan mengurangi ukuran infark miokard. Penurunan kadar miokard ICAM-1, KC, dan IL-6 pada kelompok DITPA dikaitkan dengan penurunan akumulasi makrofag dan neutrofil. [59] Sedangkan hasil sebaliknya dinyatakan dalam studi hewan pada Mencit, di mana DITPA meningkatkan ukuran ventrikel dan menurunkan fungsi kontraktil jantung. Perlakuan DITPA terhadap mencit menunjukkan prevalensi lebih tinggi pada aritmia yang fatal dengan tanpa perbaikan pada infark miokard dan memperpendek pecahan pasca iskemi. [60] Maka diperlukan uji klinis yang lebih rinci pada pandangan hasil yang bertentangan tersebut. Selain aktivitasnya pada gagal jantung, DITPA telah menunjukkan penggunaannya dalam salah satu gangguan bawaan hormon tiroid, seperti yang ditunjukkan pada hewan percobaan pada Mencit. [61] Gangguan ini disebut sindrom Allan Herdon Dudley, disebabkan karena mutasi pada transporter T3 yang disebut monocarboxylate Transporter 8 (MCT8), yang diekspresikan sangat tinggi di dalam otak. Pasien dengan mutasi MCT8 memiliki gangguan neurologis berat dan retardasi psikomotor, kiranya masalah ini disebabkan karena defisiensi intraseluler hormon tiroid. Masuknya DITPA ke dalam sel-sel jaringan target tidak bergantung pada MCT8. Dengan demikian, hal tersebut dapat amat penting dalam mengobati pasien seperti ini. Beberapa modulator reseptor tiroid selektif dalam berbagai tahapan pengembangan ditunjukkan pada [Tabel 2] .

ANTAGONIS RESEPTOR HORMON TIROID Terlepas dari inhibitor sintetis HT dan pelepasan inhibitor yang ada, kemajuan juga telah diciptakan dalam berbagai upaya untuk mengobati hipertiroidisme dengan mensintesis antagonis yang memblok aksi HT pada kadar reseptor HT atau pada reseptor thyrotropin. [62] hal ini mungkin berguna sebagai potensi agen anti-aritmia, terutama antagonis selektif hTR 1. Telah diamati bahwa mengembangkan antagonis lebih sulit daripada mengembangkan agonis. Meskipun banyak antagonis hTR yang telah dilaporkan. [63-64] sedikit usaha telah dilakukan secara in vivo untuk memastikan aktivitas ini. Beberapa antagonis dilaporkan di dalam literatur in vitro tidak aktif sebagai antagonis in vivo, dan kebanyakan beraktivitas sebagai agonis hTR, alasan yang tepat di balik tindakan yang berbeda ini belum diketahui. [62] Interaksi yang terlalu kompleks antara modulator dan reseptor menjadikan prediksi dari aktivitas modulator hTR in vivo lebih sulit. [65-66]

NH3 Salah satu antagonis hTR yang dievaluasi dalam studi hewan adalah NH3. NH3 adalah inhibitor hTR in vitro dan in vivo pada amfibi, [64-67] meskipun beberapa sifat agonis parsial terlihat pada dosis yang lebih tinggi. Pada tikus, NH3 menunjukkan inhibisi hTR yang meningkat hingga 924 nmol / kg / hari dosis, dan terdapat penurunan efek-efek ini pada konsentrasi yang lebih tinggi. Pada dosis tinggi, hal ini tampak jelas aktivitas parsial agonis terhadap kolesterol, denyut jantung dan TSH. NH3 bukanlah hTR subtipe-selektif in vitro, dan tampaknya tidak selektif terhadap tikus, karena kedua parameter hTR -dan hTR -mediated dihambat. [62] Alasan yang tepat untuk penurunan aktivitas antagonis ini pada dosis tinggi masih belum diketahui. Hal ini mungkin dikarenakan aktivitas agonis parsial sebenarnya atau metabolit dengan sifat-sifat agonis mungkin dapat menghasilkannya. Hal ini juga mungkin bahwa peningkatan TSH juga dapat meningkatkan sirkulasi HT dan pada konsentrasi yang lebih tinggi, tingkat yang lebih tinggi dari T 4 dan T 3 bisa mengatasi efek-efek antagonis NH3. [62]

Farmakologi tindakan NH3 sangatlah rumit. Hal ini membutuhkan hampir 1 minggu untuk mengembangkan kedua aktivitas agonis pada dosis rendah dan aktivitas antagonis pada dosis tinggi. Meskipun NH3 tidak berpengaruh pada TSH pada dosis tersebut, hal ini dapat menurunkan kolesterol ke tingkat yang setara pada kedua dosis, meskipun terdapat perbedaan besar dalam dosis tersebut. Oleh karena itu, dinyatakan bahwa setidaknya diperlukan beberapa hari pengobatan untuk efek antagonis hTR agar menjadi terlihat jelas. [62] Oleh karena itu, jika NH3 yang akan dievaluasi pada manusia di masa depan, seharusnya digunakan dengan hati-hati dan dalam dosis yang tepat.

Tetrac Derifat deaminasi dari T 4, asam tetraiodothyroacetic (tetrac), memblok ikatan dan aksi dari T 4 dan T 3 pada reseptor v3 yang merupakan protein struktural heterodimerik dari membran plasma yang menghasilkan reseptor permukaan sel pada hormon tiroid. sehingga tetrac mendesak aktivitas anti-proliferasi di integrin reseptor hormon tiroid. Tetrac telah diformulasi ulang sebagai nanopartikel (nanotetrac) yang bertindak secara eksklusif pada reseptor v3 dan tidak masuk ke dalam sel. Nanotetrac mengganggu ekspresi gen dalam jalur kelangsungan hidup multipel sel kanker. Nanotetrac dan tetrac menghambat aktivitas pro-angiogenik in vitro pada faktor pertumbuhan endotel vascular, faktor fibroblas dasar, dan faktor pertumbuhan lainnya. [68] USA FDA telah memberikan status Orphan Drug untuk obat Tetrac dengan tujuan menekan TSH dalam kaitannya dengan pengobatan kanker tiroid. [69] Karena adanya indikasi yang memungkinkan, diperlukan pengembangan antagonis tiroid dengan lebih meningkatkan selektivitas isoform dan aktivitas yang stabil.

Ringkasan hTR dikenal memiliki khasiat menurunkan berat badan dan hipolididemik, tetapi manfaat ini tidak bisa dieksplorasi dikarenakan efek yang merugikan pada jantung. Tapi, baru-baru ini, studi dan isolasi reseptor spesifik diekspresikan pada jaringan yang berbeda dan pengembangan ligan spesifik terhadap reseptor tersebut telah membuka jalan untuk pengembangan senyawa tertentu dengan afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor spesifik jaringan. Eprotirome adalah agonis TR 1 spesifik yang terbukti memiliki efek yang menguntungkan pada dislipidemia tanpa memiliki efek buruk terhadap HT. Demikian pula, DITPA telah terbukti bermanfaat hingga batas tertentu pada gagal jantung. Agonis hTR spesifik sulit untuk mensintesis dibandingkan dengan hTR spesifik. Struktural lebih lanjut dan studi terperinci terhadap reseptor serta hubungan struktur-aktivitas pada ligan yang berbeda akan memberikan potensi manfaat senyawa.

Sambutan Para penulis berterima kasih atas bantuan yang diberikan oleh Dr Nimish Halasawadekar dan Dr Nitin Puram, Departemen Farmakologi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Miraj, Maharashtra.