12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatFormulasi

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatFormulasi Proses untuk memperoleh sediaan obat yang memenuhi persyaratan: safe, efective, acceptable ketersediaan farmasetik & ketersediaan hayati

?

Arif Budi Setianto MSi.Apt. a_budisetianto@yahoo.comSumber situs www.studentcenter.co.nr situsnya mahasiswa UAD

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

Menetapkan proses pembuatanFormulasiProses terdiri dari : 1. Pemilihan dan penyusunan formula* karakteristik bahan obat sesuai * bahan penolong/eksipien cocok

Penimbangan

Pencampuran - waktu pencampuran

Penambahan bahan pengikat - volume penambahan

2. Metode pembuatan * direct compress* granulation

Pengayakan kering- nomer ayakan

- lama pengeringan

Pengeringan

Pengayakan basah- nomer ayakan

3. Packaging 4. Kontrol kualitas

Penambahan bahan eksternal- lama pencampuran

- tekanan kompresi

Penabletan

1

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Usaha terhadap dua komponen/lebih untuk diproses sedemikian rupa sehingga masingmasing partikel dari komponen terdispersi merata diantara partikel komponen yang lain

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran

Maksud

tujuan

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Maksud-Tujuan :untuk memperoleh campuran yang HOMOGEN

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuranFaktor-faktor yg berpengaruh dalam pencampuran : 1. Bentuk partikel 2. Ukuran partikel & distribusi partikel 3. Kerapatan jenis 4. Kelicinan komponen 5. Muatan elektrostatika pd permukaan partikel 6. Relative humidity 7. Perimbangan jumlah partikel 8. Lama pencampuran 9. Alat

2

12/12/2007

mixing equipmentmixers without impellers: tumbling mixers rotation should not be too fast neither to slow mainly shear mixing cheap large scale possible2007 Powder technology

mixing equipment

Mixers with impellers also suitable for cohesive (sticky) powders mainly convective mixing more expensive2007 Powder technology

mixing equipmentOthers: -mill (also size reduction) - tumbling mixers with agglomerate breakers - tumbling mixers with impellers

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

high shear mixer/granulator for cohesive powders

fludized bed mainly for drying and granulation

90 80 70 60 50 40 30 20 10 040 10 20 30 50 m en i t

CV(%)

2007

Powder technology

10 0

3

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Jenisnya : pencampuran acak/non interaktif pencampuran interaktif

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran acak/non interaktifTerdiri dari dua/lebih komponen yang mempunyai dimensi yang sama Tidak ada gaya adhesi dan kohesi antar komponen penyusun Dipengaruhi oleh gaya gravitasi Partikel mempunyai kesempatan yg sama untuk digabungdipisah berulang-ulang sampai didapat setiap partikel menduduki suatu tempat pada setiap saat

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran acak/non interaktifpartikel A

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

PencampuranMekanisme pada pencampuran non interaktif : Convektive mixing : gerakan segerombol partikel dari satutempat ke tempat lain didalam partikel B campuran

Diffusive mixing Shear mixing

: redistribusi partikel karena gerakangerakan acak partikel secara individual

Non Ordered mixture

non orderd mixture

: perubahan konfigurasi komponenpenyusun serbuk karena lapisan partikel yang menggelincir

4

12/12/2007

Mechanisms of mixingConvective mixing: using a paddle or impeller

Mechanisms of mixingduring powder flow: shear mixing:

...

...

differences in flow rate cause mixing radom movements on a large scale cutting and turning (impeller)2007 Powder technology 2007 Powder technology

Mechanisms of mixingDuring flow: diffusive mixing ...

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran interaktifAda interaksi diantara komponen penyusun, terjadi penempelan partikel satu terhadap partikel lainnya Komponen penyusun tidak harus mempunyai dimensi yang sama Komponen penyusun biasanya mempunyai ukuran partikel yang ekstrim berbeda * komponen besar pembawa (carrier/host) * komponen micronized adherent

...

high risk of segregation2007 Powder technology

5

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuran Pencampuran interaktif

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

PencampuranPencampuran interaktif Keuntungan : - Efektif untukmenghasilkan campuran homogen ZA dosis kecil - Stabilitas campuran sangat baik - Tidak memerlukan bahan pengikat - Direct compress is considered - Available up to dissolution profile - Komponen besar menguntungkan dalam tabletting

+host micronized unit Interactive (ordered mixture)

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh : 1. Proper of host : keras permukaan kasar ukuran relatif besar2.

Pitfalls during mixing Coarse carrier with a low content of fine drug Cohesive drug Dilution with a fine filler (Premix) Intensive mixer Coarse carrier, with smooth surface (press on forces)

Rough carrier Premix Long mixing times (not cohesive drugs)

Diameter of adherent : micronized adhesi besar agglomerasi agregat deagglomerasi (length mixing, mixer intencity hard host)

Press on forces of coarse smooth carriers

2007

Powder technology

6

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatP

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

F= m.a

PencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh (contd): 3. Dose of adherent : dengan menghitung berapa yang harus menempel pada host 4. Ternary interactive mix 5. Relative humidity 6. Adhesion force

F = m.gF dan F merupakan gaya Berat dan gaya percepatan partikel, yang masing-masing dipengaruhi oleh m=massa F dan F merupakan gaya yang melawan gaya adhesi Micronized m kecil F dan F kecil dan gaya Adhesi >>>

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPartikel asumsi bentuk bulat(bola) Luas bola ? Volume bola?Jumlah partikel micronized yang menempel pada host secara teoritis (N) adalah :

4D 2 N= 2 dD = diameter host , d = diameter micronized

luas bola micronized

7

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix

PencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh (contd): 3. Dose of adherent : dengan menghitung berapa yang harus menempel pada host 4. Ternary interactive mix 5. Relative humidity 6. Adhesion force

Unit interactive

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix

Unit interactive

Unit interactive

8

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix

Unit interactive

Unit interactive

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTernary interactive mix

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

PencampuranPencampuran interaktif Stabilitas dipengaruhi oleh (contd): 3. Dose of adherent : dengan menghitung berapa yang harus menempel pada host 4. Ternary interactive mix 5. Relative humidity 6. Adhesion force

Unit interactive

9

12/12/2007

PencampuranAdhesion force :

PencampuranAdhesion force :Fm = gaya molekuler untuk partikel-partikel spheris

Fad = Fm + Fc + Fim + F cap + F lain

Fm = (2)(r/d3)3

= konstanta r = jari-jari partikel d = jarak antar partikel

PencampuranAdhesion force :Fm = gaya molekuler untuk partikel spherisbidang

PencampuranAdhesion force :Fc = gaya kontak potensial terjadi pada solid-solid yang berdekatan

Fm = (4)(r/d3)3

Fc = 2q2s

= konstanta r = jari-jari partikel d = jarak antar partikel

q = muatan partikel s = luas kontak

10

12/12/2007

PencampuranAdhesion force :Fim = coulumbic image force

PencampuranAdhesion force :Fcap = gaya capiler

Fim = Q2/IQ = muatan partikel I = jarak antar partikel

F

RH naik gaya kapiler dominan cap = 4 4r r cos RH turun gaya elektrostatika dominan = surface tension = contact angle r = particle radius

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI Proses penataan kembali/pemisahan yang menyebabkan dehomogenisasi PROSES: adanya vibrasi sentrifugasi pengadukan

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI ADA 2 MACAM:1. 2.

SEGREGASI KONSTITUEN SEGREGASI UNIT INTERAKTIF

11

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI KONSTITUEN

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatSEGREGASI UNIT INTERAKTIF

Unit interaktif unit interaktif baru Dipengaruhi oleh ukuran partikel host, densitas, pecahnya granul/host

SEGREGASI UNIT INTERAKTIF

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTehnik SegregasiTest Vibrasi Test Adhesi

12

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTehnik SegregasiTest Vibrasi Dapat untuk mengevaluasi segregasi unit interaktif dan konstituen.menggunakan sieve shaker low frequency high acceleration ayakan teratas dengan lubang < dr unit interaktif segregasi konstituen hanya dapat dilihat dgn SEM tiap ayakan kadarnya sama tdk segregasi

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTest vibrasiM e s h S E M A K I N besar

Test vibrasi

Fraksi A

Fraksi B Host pecah terjadi redistribusi Partikel lepas individual

(2). Terjadinya segregasi unit interaktif. Adanya getaran selama pengayakan kemungkinan menyebabkan partikel pembawa pecah, bila obat tetap melekat pada permukaan tanpa ada redistribusi, partikel-patikel ini dapat melewati ayakan, bersamasama dengan unit interaktif dengan partikel pembawa lebih kecil dari ayakan tersebut. Jumlah obat dalam fraksi A akan lebih sedikit daripada jumlah obat secara teoritisnya.

Tes Vibrasi

13

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTeori adesifitas Gaya adhesi yang berlaku dalam sistem campuran interaktif dapat berupa : gaya molekuler yang banyak dipengaruhi oleh ikatan van der Walls, gaya kontak potensial yang dipengaruhi oleh adanya donor elektron dan akseptor elektron, gaya coulomb yang disebabkan karena perbedaan muatan partikel, gaya kapiler yang lebih dominan apabila relative humidity (RH) besar, gaya elektrostatika yang lebih intensif apabila nilai RH kecil dan lain-lain(Staniforth, et al,1982).

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTes adhesi hanya menjelaskan terjadi tidaknya segresi kontituen. Dengan meletakkan cuplikan pada sample compartment kemudian disentrifugasi selama waktu dan kecepatan putar tertentu, kadar cuplikan pada collection compartment yang besar berarti gaya adhesi dari interaksi campuran sangat lemah begitu juga sebaliknya, sehingga mudah lepasnya obat dalam bentuk termikronisasi dari host--nya (Soebagyo, 1986)

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatTest Adhesi Hanya menjelaskan konstituen segregasi Memakai alat sentrifuse sel

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

(a)

(b)

(c)

(a)sample compartment (b) screen (c) collection compartment, dan (d) letaknya secara skematis pada rotor sentrifus (Soebagyo, 1986).

14

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tabletExcipients+ Active ingredient +bhn pengikat Pengayakan Pengeringan Pengayakan +fase eksternal Pentabletan +fase eksternal pentabletan pentabletan Excipients+ Active ingredient SLUGGING penghancuran pengayakan Excipients+ Active ingredient +fase eksternal

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

When

Granulasi basah

direct compress

GRANULASI BASAH

GRANULASI KERING

DIRECT COMPRESS

granulasi kering

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tabletGranulasi basahoNon

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tablet Granulasi basah

Granulasi keringoNon

Direct compressKerugian Keuntungan Fluiditas & kompaktibilitas meningkat Dosis obat besar non kompaktibel Dapat mencegah segregasi Memperbaiki disolusi ZA yg hidrofob

oKompactibel oFluiditas baik

kompactibeloFluiditas jelek oTahan panas oTahan lembab

kompactibeloFluiditas jelek oTidak tahan

panasoTidak tahan

Alat terlalu banyak Ruangan lebih luas Prosedur komplek Energi lebih besar Pekerja lebih banyak

lembab

15

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatMetode pembuatan tablet Granulasi basah Beberapa pertimbangan IF menggunakan: Sudah digunakan secara rutin Tidak merubah formulasi Tidak ada perubahan administrasi

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatGranulasi basah Faktor-faktor kritis proses granulasi basah :1. 2. 3.

Jumlah bahan pengikat Waktu pencampuran Lama pengeringan

1&2 3

konsistensi granul basah konsistensi granul kering

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatGranulasi basah Bahan pengikat yang terlalu banyak dapat menyebabkan over wetting :1. 2. 3.

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatGranulasi basah Fase pembasahan granulasi basah 1. Serbuk kering 2. Awal jembatan cair 3. Massa elastis 4. Saturasi parsiil 5. Inversi

Penambahan pengikat pelan-pelan/sedikit demi sedikit Pencampuran terlalu lama pengurangan waktu Terjadi reaksi ZA dg eksipien mengganti pelarut binder memilih kembali eksipien Ukuran batch sebaiknya sesuai kapasitas mixer Viscositas binder tidak terlalu tinggi utamanya dg spray nozzle rpm mixer Ca stearat > As.stearat> Zn stearat Semakin kecil shear strength-nya efek lubrikan semakin baik Ring/diePEG (400-600) Na-acetate NaCl SLS Boricacid

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

Formulasi & Teknologi Sediaan Padat

Material propertyCompactions properties of single-particle excipients# brittle materials with high fragmentation # brittle materials with low fragmentation # ductile material with plastic deformation

ExcipientsBahan penghancur / disintegrants

Fungsi :

menghancurkan tablet pada saat masuk kedalam medium berair Metode penambahan = internal = external = kombinasi

22

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatExcipients Bahan penghancur / disintegrants Mekanisme aksi : 1. Penyerapan air 2. Pengembangan partikel 3. Deformasi 4. Teori penolakan partikel 5. Panas pembasahan 6. Efek ukuran partikel 7. Efek struktur molekul (amilosa & amilopektin)

Formulasi & Teknologi Sediaan Padatgranul tablet

Proses pentabletan

Kekompakan /tarik-menarik yg terjadi disebabkan :1. Terbentuk jembatan padat (kemampuan zat,kristalisasi, eutektikum,ikatan kimia fisika) 2. Terbentuk jembatan cair(fenomena kapiler) 3. Adanya muatan elektrostatika 4. Deformasi plastik 5. Ikatan H- atau ikatan Van der Walls

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPROBLEM PENTABLETAN

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPROBLEM PENTABLETAN

BindingTablet sukar didorong keatas (ada bunyi gesekan) permukaan tablet kasar permukaan partikel kurang licin - granul kurang kering - die kotor - fines kecelah antara punch dan die

Picking dan StickingPenempelan massa pada punch - pemeliharaan punch kurang baik - granul kurang kering - pelicin kurang bersifat antiadherent

23

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatPROBLEM PENTABLETAN

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Keseragaman bobot Keseragaman kandungan Kerapuhan Kekerasan Waktu hancur Disolusi Daya serap

Capping dan LaminatingPembelahan tablet menjadi dua lapis - fines terlalu banyak - granul terlalu kering - granul terlalu rapuh - celah antara punch dan die terlalu sempit

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Keseragaman bobot o nilai CV < dari 5% o Menurut standar FI

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Keseragaman kandungan o Untuk zat aktif kurang dari 50% bobot total tablet atau dosis kecil keseragaman kandungan di cek satu persatu o Cek sesuai monografi dalam FI

24

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Kerapuhan o Menggunakan alat friability atau abrasive test o 20 tablet yang sudah dibebasdebukan dan di timbang dimasukkan dalan alat dan diputar selama 4 menit, 25 rpm. o Dihitung prosentase kehilangan berat yang disebabkan oleh alat o Tablet yang baik mempunyai kerapuhan kurang dari 0,8 % atau 1%

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Kekerasan Parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan : - Tekanan mekanik (seperti goncangan) - Tekanan pada saat : pembungkusan,pengangkutan, penyimpanan - Kekerasan yang baik 4-8 kg 7 12 kg untuk tablet kunyah

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi KekerasanDapat ditampilkan dari data kekuatan peregangan tablet berdasar rumus sbb:

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Waktu hancur menggunakan alat disintegration basket naik turun 25 kali per menit dengan posisi tablet tetap tercelup media dicatat waktu dengan semua bagian tablet sudah tidak terdapat lagi diatas kasa/screen Tablet baik bila waktu hancur kurang dari 15 menit

d =

2Fd DH (diametrikal)

2FdD 4 DH2 (arah tebal tablet)

d =

d = kekuatan peregangan tablet (tensile strength) Fd = kekerasan tablet (crushing strength) D = diameter tablet D = jarak antar puncak tablet H = ketebalan tablet

25

12/12/2007

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Disolusi Dissolution tester kelarutan bahan obat dalam media yang cocok sesuai dengan monografi Dinyatakan dalam DE atau T45 atau C45

Formulasi & Teknologi Sediaan PadatEvaluasi Daya serap Untuk mengamati pengaruh bahan penghancur didalam formula tablet Dinyatakan berat air yang diserap sampai disetiap menit tertentu.

26