METABOLISME LIPID

Q: URUTAN SUMBER ENERGI MANUSIA?

• Urutan:– Karbohidrat– Protein– Lipid

Urutannya?

Ringkasan metabolisme

Pendahuluan

• Sumber energi kedua setelah karbohidrat adalah lipid• Lipid paling umum dalam bentuk lemak• Lemak adalah simpanan energi utama dalam tubuh• Lipida merupakan senyawa yang berbentuk ATG (Asam

trigliserida) atau Trigliseric acid

Klasifikasi Lipid

• Menurut Bloor, lipid diklasifikasikan menjadi 3, yaitu:– Lipid sederhana: Ester asam lemak dengan berbagai alkohol

• Lemak• Malam

– Lipid kompleks: ester asam lemak yang mengandung gugus lain selain alkohol

• Fosfolipid• Glikolipid

– Prekusor dan derivat lipid: kelompok yang mencakup lemak, gliserol, steroid, senyawa alkohol selain gliserol dan sterol, aldehid lemak, hormon, vitamin larut lemak

Asam lemak

• Asam lemak dinamai berdasarkan ada tidaknya ikatan rangkap

ASAM LEMAK

Asam lemak jenuh

Asam lemak tak jenuh

Metabolisme Lipid– Ingat katabolisme dan anabolisme?

– Degradasi Lipid Oksidasi asam lemak• Pencernaan/digesti, penyerapan dan transpor lemak• -oksidasi asam lemak

– Biosintesis Lipid• Biosintesis asam lemak • Biosintesis triasilgliserol • Biosintesis fosfolipid • Biosintesis kolesterol dan steroid

PROSES METABOLISME LIPID

• Terdapat tiga tahap degradasi lipid/lemak dalam tubuh:1. Mobilisasi triasilgliserol (TGA)2. Aktivasi dan transportasi asam lemak3. Pemecahan asam lemak menjadi asetil

koA (β-oksidasi)

Mobilisasi Aktivasi Transpor Beta oksidasi

1. Mobilisasi Asam lemak

Triasilgliserol

As.lemak

Gliserol

Jaringan yang Memerlukan Energi

Rangkaian reaksi biokimia mobilisasi as. lemak

1. Reseptor hormon 7TM pada sel adipose menerima hormon, semisal epineprin

2. Aktivasi enzim lipase melalui reaksi kaskade 3. Hidrolisis triasilgliserida menjadi asam lemak

dan gliserol4. Asam lemak dikirim ke jaringan lain, gliserol

dimetabolisme lebih lanjut di liver5. Gliserol diubah menjadi piruvat di hati, asam

lemak mengalami reaksi beta oksidasi

Aktivasi enzim lipase

• Enzim lipase dalam jaringan adiposa (jaringan lemak) diaktivasi oleh hormon-hormon : epinefrin, norepienfrin, glukagon, dan adrenokortikotropik.

• Hormon-hormon tsb merangsang reseptor 7TM yang mengaktivasi adenilat siklase sehingga cAMP meningkat, yang akan mengaktifkan protein kinase A, selanjutnya mengaktifkan lipase dengan cara fosforilasi

Hidrolisis Triasilgliserid

• Gliserol yang terbentuk pada lipolisis diabsorpsi oleh liver/hati• difosforilasi dan dioksidasi menjadi dihidroksiaseton fosfat• diisomerisasi menjadi gliseraldehid-3-fosfat

• Gliserol dapat diubah menjadi piruvat atau glukosa di liver.

Metabolisme gliserol

2. METABOLISME ASAM LEMAK

• β-oksidasi asam lemak– Tahapan :

1. Aktivasi asam lemak 2. Transpor asil lemak koA (Fatty Acyl CoA) 3. Reaksi-reaksi :

»Oksidasi»Hidrasi»Oksidasi»Pemutusan ikatan C-C (reaksi thiolisis)

Aktivasi Asam Lemak

– Asam lemak dioksidasi di mitokondria– Asam lemak mengalami aktivasi sebelum

memasuki mitokondria– ATP memacu pembentukan ikatan tioester antara

gugus karboksil asam lemak dan gugus sulfhidril pada KoA

– Reaksi aktivasi berlangsung di membran luar mitokondria dikatalis oleh enzim asil KoA sintetase

More closelys

Reaksi: FA + CoA + ATP asil lemak koA + AMP + 2Pi

+ 34 kJ/mol

Trasportasi asil-koA • Gugus asil pada asil-koA ditransfer ke gugus OH karnitin membentuk asil karnitin yg dikatalis karnitin asiltransferase I pd membran luar mitokondria• Asil karnitin melintasi membran dalam mitokondria yg dikatalis enzim translokase• Gugus asil ditransfer kembali ke koA yg berada dalam matriks mit. yg dikatalis karnitin asiltransferase II • enzim translokase memindah kembali karnitin ke sitosol

Rate-limiting step of FA oxidation

Trasportasi ester Asil-koA

Reaksi β oksidasi • Terdiri dari 4 proses utama:

– Dehidrogenasi– Hidratasi– Dehidrogenasi– Thiolisis

• Berapakah jumlah reaksi yang dibutuhkan untuk mengoksidasi asam palmitat menjadi asetil Co A?

Step 1 : dehidrogenasi / oksidasi

• Berperan pada pembentukan rantai ganda antara atom C2 – C3.

• Mempunyai akseptor hidrogen FAD+.

• Antara asam lemak yg berbeda panjangnya beda enzimnya,

Step2 : Hidrasi• Mengkatalisis hidrasi trans enoyl CoA• Penambahan gugus hidroksi pada C no. 3• Ensim bersifat stereospesifik• Menghasilkan 3-L-hidroksiasil Co. A

Step 3 : dehidrogenasi/ oksidasi• Mengkatalisis oksidasi -OH pada C no. 3 / C β menjadi keton • Akseptor elektronnya : NAD+

Step 4 : thiolisis• β-Ketothiolase mengkatalisis

pemecahan ikatan thioester. • Asetil-koA dilepas dan

tersisa asil lemak ko A yang terhubung dgn thio sistein mll ikatan tioester.

• Tiol HSCoA menggantikan cistein thiol, menghasilkan asil lemak-koA (dengan pemendekan 2 C)

β-oksidasi asam palmitat

Repeat Sequence(a)

Perolehan ATP pada oksidasi asam lemak

• Energi yang diperoleh pada oksidasi asam lemak dapat dihitung berdasarkan stoikhiometri setiap siklus sebagai berikut: – asilKoA dipendekkan sebanyak 2 karbon dengan

pelepasan FADH2, NADH dan asetil KoA – Reaksi :

Cn-asil KoA + FAD + NAD+ + H2O + KoA Cn-2-asil KoA + FADH2 + NADH + asetil KoA + H+

Perolehan ATP pada Oksidasi Asam Palmitat :

Pemecahan palmitoil KoA (C18-asil KoA) : perlu 7 daur reaksiPada daur ke -7, C4-ketoasil KoA mengalami tiolisis menjadi dua molekul

asetil KoA Palmitoil KoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 KoA + 7 H2O →

8 asetil KoA + 7 FADH2 +7 NADH + 7 H+ Pembentukan ATP :

Oksidasi NADH → 2,5 ATPFADH2→ 1,5 ATP asetil KoA → 10 ATP

Jumlah ATP yang terbentuk pada oksidasi palmitoil KoA : 108 10,5 dari 7 FADH217,5 dari 7 NADH 80 dari 8 mol asetil KoA

Dua ikatan fosfat energi tinggi dipakai untuk mengaktifkan palmitat (ATP → AMP + 2 Pi)

Jadi oksidasi sempurna satu mol palmitat menghasilkan 106 ATP

Degradasi asam lemak tak jenuh

• Membutuhkan 2 enzim tambahan yi

• Enoyl CoA isomerase

• 2,4 dienoyl CoA reduktase

Degradasi asam lemak dengan jumlah atom C ganjil

Degradasi FA dgn jumlah C ganjil pd akhir beta oksidasi asetoasetil Ko A dipecah akan menghasilkan propionil Ko A dan Asetil Ko A

Propionil Ko A diubah menjadi metilmalonil Ko A suksinil KoA TCA

Penggunaan Asetil KoAAsetil KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak

dapat masuk ke dalam siklus asam sitrat hanya apabila degradasi lemak dan degradasi karbohidrat berjalan seimbang.

Proses masuknya asetil KoA ke dalam siklus asam sitrat tergantung pada keberadaan oksaloasetat dari sitrat. Konsentrasi oksaloasetat rendah apabila karbohidrat tidak tersedia atau digunakan secara berlebihan.

Secara normal aksaloasetat dihasilkan dari piruvat (produk glikolisis) oleh enzim piruvat karboksilase.

Pembentukan badan ketonSelama puasa atau pada diabetesoksaloasetat dikonsumsi untuk menghasilkan glukosa

melalui jalur glukoneogenesis, sehingga tidak ada yang dapat digunakan untuk kondensasi dengan asetil KoA.

asetil KoA diubah menjadi asetoasetat dan D-3-hidroksibutirat. Senyawa-senyawa asetoasetat, D-3-hidroksibutirat dan aseton dinamakan badan-badan keton.

Penderita diabetes yang tidak diobati, maka badan-badan keton ditemukan dalam darahnya dengan kadar yang tinggi.

Badan-badan keton• Tempat pembentukan asetoasetat dan D-3-

hidroksibutirat : liver• Senyawa ini berdifusi dari mitokondria liver menuju

darah kemudian ditransport ke jaringan-jaringan perifer.– Otot jantung dan korteks ginjal menggunakan asetoasetat

sebagai pengganti glukosa– Otak juga dapat beradaptasi ketika dalam kondisi berpuasa

atau diabetes sehingga dapat menggunakan asetoasetat• Selama puasa jangka lama, 75 % bahan bakar yang diperlukan

otak dipenuhi oleh badan-badan keton.

Reaksi pembentukan badan keton

Reaksi degradasi badan keton

• 3-hidroksibutirat dioksidasi menghasilkan asetoasetat dan NADH (selanjutnya diproses di rantai fosforilasi oksidatif menghasilkan energi)

• Asetoasetat diaktivasi melalui transfer KoA dari suksinil KoA membentuk asetoasetil KoA oleh enzim KoA transferase. Kemudian asetoasetil KoA didegradasi oleh tiolase menghasilkan asetil KoA (siap diproses di siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi)

Sintesis Asam Lemak

• Tidak sepenuhnya merupakan kebalikan dari degradasi asam lemak

• Enzim yang berbeda bekerja dlm reaksi yang berlawanan : degradasi vs biosintesis

Perbedaan jalur sintesis dan degradasi asam lemak

Perbedaan Sintesis asam lemak Degradasi asam lemakLokasi Terjadi di sitosol Terjadi di matriks

mitokondriaBentuk senyawa antara Terikat secara kovalen

pada karier gugus asil yang dinamakan ACP (acyl carier protein)

Terikat secara kovalen pada Koenzim A (KoA)

Enzim-enzim yang terlibat Berasosiasi dalam sebuah rantai polipeptida yang dinamakan fatty acid synthase

Tidak berasosiasi

Kebutuhan oksidator / reduktor

Memerlukan senyawa reduktor NADPH

Memerlukan senyawa oksidator NAD+ dan FAD

Sintesis Asam LemakSintesis Asam lemak

pada eukariotik dan prokariotik : sama Biosintesis terdiri dari 3 langkah :

Biosintesis asam lemak dari asetil CoA (di sitosol)

Pemanjangan rantai asam lemak (di mitokondria & ER)

Desaturasi (di ER)Biosintesis as lemak

membutuhkan malonil Co A sebagai substrat

Diperlukan ATP Reaksi biosintesis asam palmitat:

Dari 8 acetyl-CoA diperlukan 7 ATP +14 NADPH

Enzim untuk sintesis asam lemak : komplek fatty acid synthase

Tahapan Sintesis Asam Lemak

1. Reaksi awal - Karboksilasi gugus asetil menjadi malonil-KoA - Reaksi dikatalis oleh asetil KoA karboksilase

• Biotin-enzim + ATP + HCO3- CO2-biotin-enzim +

ADP + Pi

• CO2-biotin-enzim + asetil KoA malonil KoA + biotin-enzim

2. Pemanjangan rantai putaran 1:– pembentukan asetil ACP dan malonil ACP– reaksi dikatalis oleh asetil transasilase dan malonil

transasilaseAsetil KoA + ACP asetil ACP +

KoAMalonil KoA + ACP malonil ACP +

KoA• Reaksi kondensasi

– Asetil ACP + malonil ACP asetoasetil ACP + ACP + CO2

• Reaksi Kondensasi

Reduksi gugus keto pada C-3 menjadi gugus metilen

• (1) asetoasetil ACP direduksi menjadi 3-hidroksi butiril ACP. Reaksi ini memerlukan NADPH sebagai pereduksi.

• (2) Dehidrasi 3-hidroksi butiril ACP menjadi krrotonil ACP (merupakan trans-2 enoyl ACP).

• (3) Reduksi krotonil ACP menjadi butiril ACP dengan menggunakan senyawa peredusi NADPH, yang dikatalis oleh enzim enoyl ACP reduktase.

Reaksi reduksi I

Reaksi dehidrasi

Reaksi reduksi II

3. Pemanjangan rantai 2Reaksi pemanjangan rantai putaran 2 : kondensasi buritil ACP dengan malonil ACP membentuk C6--ketoasil ACPReaksi ini sama dengan reaksi pemanjangan rantai putaran 1. Selanjutnya pemanjangan rantai diteruskan sampai terbentuk C16 asil ACP

Stoikiometri Sintesis Asam palmitat

• Asetil KoA + 7 Malonil KoA + 14 NADPH + 20 H+

→ palmitat + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O• Reaksi tersebut memerlukan malonil KoA yang disintesis dari :

7 Asetil KoA + 7 CO2 + 7 ATP → 7 malonil KoA + 7 ADP + 7 Pi + 14 H+

• Jadi stoikhiometri keseluruhan sintesis palmitat adalah:8 Asetil KoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ → palmitat + 14 NADP+ + 8 KoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi

Metabolisme Lipida