VEDOLIZUMAB

Pada mukosa normal, terdapat kesamaan konstan antara sitokin proinflamatory dan sitokin

antiinflamasi. Inflamasi usus pada pasien IBD dipengaruhi akibat dari perubahan sistem imun

non-spesifik dan respon sistem imun spesifik. Peningkatan respon terhadap lymphocyte-

homing menyebabkan banyak sel-T yang bermigrasi ke mukosa usus. Sel-T di dalam mukosa

usus ini secara terus menerus menghasilkan sitokin dan mengaktifkan sel NK yang

menghasilakn IL 13 yang memiliki efek sitotoksik terhadap sel epitel dan menginduksi

apoptosis sel epitel usus.(11)

Salah satu mekanisme penting pada inflamasi di usus pada pasien IBD adalah migrasi sel-T

dalam jumlah besar dari vaskuler usus menuju mucosa usus. Migrasi ini dapat terjadi karena

sel-T mengekspresikan molekul adesi yang berikatan dengan molekul adesi di sel endotel

vaskuler usus. Ketika molekul adesi pada permukaan sel-T berikatan dengan molekul adesi di

endotel vaskuler maka sel-T teraktivasi dan tejadi adesi antara sel-T dan sel endotel

kemudian sel-T bermigrasi menuju jaringan usus. Molekul adesi pada sel-T disebut integrin

dan terdapat 2 α4 integrins pada permukaan sel-T, α4β1 yang berikatan dengan vascular

adhesion molecule 1 (VCAM-1) dan α4β7 yang berikatan dengan mucosal addressin-cell

adhesion molecule 1 (MAdCAM-1).

Integrin α4β7 merupakan molekul yang secara spesifik diekspresikan di limfosit usus dimana

α4β1 memiliki efek regulator terhadap migrasi leukosit menuju sistem saraf pusat. Maka dari

itu obat Natalizumab yang bekerja sebagai antagonis kedua integrin memiliki efek samping

yang sangat berbahaya yaitu progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) akibat

terganggunya migrasi sel-sel limfoit ke sitem saraf pusat. (4)

Karena efek samping itulah dikembangkan obat yang secara spesifik mentargetkan intergin

α4β7 yaitu, Vedolizumab. (42)

Cara dan Mekanisme Kerja

Vedolizumab atau dikenal dengan nama lain MLN0002, LDP02, dan MLN02 adalah obat

antibodi monoklonal. Obat ini bekerja sangat spesifik terhadap molekul adesi Integrin α4β7.

Untuk dapat terjadinya proses migrasi sel-T menuju mukosa usus diperlukan proses adesi

antara sel-T dan endotel vaskuler usus. Adesi ini terjadi jika molekul adesi pada permukaan

sel-T berikatan dengan molekul adesi pada endotel. Vedolizumab bekerja antagonis terhdap

molekul adesi pada permukaan sel-T Integrin α4β7 adanya ikatan vedolizumab dengan

Integrin α4β7 maka proses adesi antara sel-T dan endotel terhambat dan tidak terjadi migrasi

sel-T. Vedolizumab bekerja spesifik terhadap Integrin α4β7 yang merupaka molekul adesis

spesifik pada usus maka dari itu tidak memiliki efek samping pada bagian tubuh lain,

khususnya sistem saraf pusat. (12)

Farmakokinetik

Vedolizumab pada dosis 2 mg/kg dapat mengikat Integrin α4β7 secara maksimal pada

limfosit serum perifer. Ketika kada vedolizumab dalam darah mulai turun makan pergerakan

sel-T mulai kembali normal. Rata-rata half-life dari vedolizumab adalah 15-22 hari.(2)

Jurnal 44

Ke-efektifan klinis

GEMINI I merupakan penelitian yang melibatkan orang dewasa dengan UC aktif sedang dan

parah yang memilikin respon yang kurang/tidak ada respon terhadap immunosupresa,

kortikosteroid atau inhibitor TNF-alpha. Penelitian ini dilakukan di 34 negara dengan 211

center. Penelitian ini di pisahkan menjadi percobaan induksi dan maintenance.

- induksi : 374 orang yang diacak, diberikan vedolizumab secara double-blind atau

placebo secara intravena pada minggu 0 dan 2. Respon klinis di asses pada

minggu 6. Respon klinis dinilai dengan Skor Mayo, dikatakan ada respon jika

terjadi penurunan skore Mayo paling sedikit 3 point. Hasil sekunder adalah remisi

dan penyembuhanmukosa.

- Maintenance : pada orang yang memiliki respon klinis pada minggu ke 6. 373

orang diberikan vedolizumab setiap 8 minggu (n=122), setiap 4 minggu (n=125)

atau plasebo setiap 4 minggu (n=126) hingga 52 minggu.

Pasien pada GEMINI I adalah pasien dengan ulser usus sedang-parah dan memiliki respon

buruk terhadap pengobatan sebelumnya. Rata-rata umur adalah 40,3 tahun.

Pada fase induksi 21 orang behenti obat 7 dari grup vedolizomab dan 14 dari grup plasebo.

Pada fase maintenance 86 orang dari grup vedolizumab berhenti obat dan 78 dari grup

plasebo berhenti.

106 orang di grup vedolizumab dan 38 orang d grup plasebo memiliki respon klinis pada

minggu 6. 38 orang pada grup vedolizumab dan 8 orang pada grup placebo terjadi remisi

pada minggu 6. Pada fase maintenance, orang dengan vedolizumab memiliki presentase

remisi yang lebih tinggi dibandingkan dengan grup plasebo.

Pada pasien yang belum pernah mendapatkan TNF-alpha inhibitor, 46% pasien denggan

vedolizumab setiap 8 minggu dan 19% pasien dengan plasebo mengalami remisi. Pada pasien

yang gagal dengan TNF-alpha inhibitor, 37% pasien dengan vedolizumab setiap 8 minggu

dan 5,3% pasien dengan plasebo mengalami remisi

Respon obat terjadi pada minggu 10 pada 32% pasien yang diberikan vedolizumab dan 15%

pada kelompok plasebo. Respon pada minggu 14 terjadi pada 39% pasien pada kelompok

vedolizumab dan 21% pada kelompok plasebo.

Peningkatan kualitas hidup yang dinilai pada minggu 6, 30 dan 52 dengan beberapa

pengukuran (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire [IBDQ] total score, the EQ-5D and

the EQ-5D visual analogue scale [VAS] scores and SF-36) menujukkan terjadi peningkata

lebih tinggi pada kelompok vedolizumab di bandingkan plasebo.

Efek samping yang ditemukan selama penelitian adalah pusing (6%), nasofaringitis (3%),

mual (4%), atralgia (4%), infeksi saluran napas atas (3%) dan fatigue (3%). Tidak ditemukan

efek samping berupa PML pada kelompok manapun.