ETOSUKSIMID

Suksinimid diperoleh dari hasil pencarian sistemik senyawa efektif yang kurang

toksik dibandingkan turunan oksazolidindion untuk penanganan absence seizure.

Etosuksimid (ZARONTIN) merupakan senyawa utama untuk tipe epilepsi ini.

Hubungan struktur-aktivitas etosuksimid

Hubungan struktur-aktivitas suksimid sesuai dengan hubungan struktur-aktivitas

golongan antiseizure lain. Metsuksimid (CELONTIN) dan fensuksimid (MILONTIN)

mempunyai subsituen fenil dan lebih efektif terhadap seizure elektrosyok maksimal. Kedua

obat ini tidak lagi digunakan secara umum saat ini. Bahasan mengenai obat-obat ini dapat

dilihat dalam buku edisi. Etosuksimid, dengan subtituen alkil, merupakan suksinimid yang

paling aktif terhadap sizure yang di induksi oleh pentilentetrazol dan paling selektif untuk

ansence seizure.

Efek farmakologi

Karakteristik etosuksimid yang paling menonjol pada dosis nontoksik adalah

perlindungan melawan seizure motorik kolonik yang diinduksi oleh pentilentetrazol.

Namun, pada dosis nontoksik, etoksusimid tidak menhambat ekstensi tonik tungkai

belakang pada hewan berkaki empat pada seizure elektrosyok atau seizure kindled. Profil

ini berkolerasi dengan efikasi terhadap absence seizure pada manusia.

Mekanisme kerja

Etosuksimid menurunkan arus Ca2+ bernilai ambang rendah (arus T) dalam neuron-

neuron talamus (coulter et al., 1998). Talamus berperan penting dalam pembentukan ritme

lonjakan-gelombang 3-Hz yang khas pada absence seizure (coulter, 1998). Neuron di

talamus menunjukkan lonjakan arus T beramplitudo besar yang mendasari terjadinya

ledakan potensial aksi dan kemungkinan berperan pada aktivitas osilasi tumulus seperti

aktivitas lonjakan-dan-gelombang 3-Hz. Pada konsentrasi yang sesuai secara klinis,

etosuksimid menghambat arus T, seperti tampak dalam rekaman klem tegangan neuron

talamus ventrobasal yang diisolasi secara akut dari tikus dan marmut. Etosuksimid

menurunkan arus ini tanpa memodifikasi ketergantungan tegangan inaktivasi keadaan tunak

atau waktu berjalannya pemulihan dari inaktivasi. Sebaliknya, turunan etosuksimid dengan

sifat kovulsan tidak menghmabat arus ini. Etosuksimid tidak menhambat perangsangan

berulang terus menerus atau meningkatkan respon GABA pada konsentrasi yang sesuai

secara klinis. Data saat ini sesuai dengan gagasan bahwa penghabatan arus T merupakan

mekanisme etosuksimid menghambat absence seizure.

Sifat farmakokinetik

Absorpsi etosuksimid tampak terjadi sempurna, dan konsentrasi, dan konsentrasi

puncak dalam plasma terjadi sekitar 3 jam setelah pemberian suatu dosis oral tunggal.

Etosuksimid tidak banyak berikatan dengan protein plasma; selama terapi janhka panjang,

konsentrasinya dalam CSS mirip dengan dengan konsentrasi dalam plasma. Volume

distribusi nyata rata-rata 0,7liter/kg.

Pada manusia 25% obat tersebut diekskresi dalam bentuk tidak berubah dalam urin.

Sisanya dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati, namun tidak diketahui apakah

metabolisme oleh enzim sitokorom P450 atau bukan. Metabolit utamanya, sekitar 40% dari

obat yang diberikan, adalah turunan hidroksietil dan sebagai glukuronid dalam urin. Waktu

paruh etosuksimid dalam plasma rata-rata antara 40 dan 50 jam pada orang dewasa dan

pada anak-anak.

Toksisitas

Efek sampingh yang berhubungan dengan dosis yang paling umum adalah keluhan

gastrointestinal ( mual, muntah dan anoreksia) serta efek SSP ( rasa kantuk, letargi,

euphoria, pusing, sakit kepala, dan cegukan). Suatu toleransi berkembang terhadap efek-

efek ini. Gejala mirip-parkinson dan fotofobia juga telah dilaporkan. Kegelisahan, agitasi,

ansietas, agresif, tidak mampu berkonsentrasi, serta efek prilaku lain telah terjadi terutama

pada pasien yang sebelumnya mempunyai riwayat gangguan kejiwaan.

Urtikaria dan reaksi kulit lain, termasuk sindrom stevens-johnson juga lupus

eritematosus sistemik, eosinofilia, leucopenia, trombositopenia, pansitopenia, dan anemia

aplastik juga dapat ditimbulkan oleh obat ini. Leucopenia mungkin terjadi sementara

walaupun pemberian obat dilanjutkan, tetapi beberapa kematian terjadi akibat depresi

sumsum tulang. Toksisitas ginjal atau hati belum pernah dilaporkan.

Konsentrasi obat dalam plasma

Selama terapi jangka panjang, konsentrasi etosuksimis dalam plasma rata-rata

sekitar 2µg/ml per dosis sehari 1mg/kg. pada kebanyakan pasien diperlukan konsentrasi

plasma 40 sampai 100µg/ml untuyk memperoleh pengendalian yang baik terhadap absence

seizure.

Penggunaan terapeutik

Etosuksimid efektif terhadap absence seizure, tetapi tidak terhadap seizure tonik-

klonik dalam memiliki resiko efek merugikan yang lebih rendah dari pada trimetadion, obat

yang dulu digunakan untuk menangani absence seizure . etosuksimid merupakan obat yang

penting dalam tipe epilepsy ini.

Dosis awal 250 mg pada anak-anak ( usia 3 sampai 6 tahun) dan 500mg pada anak-

anak yang lebih tua dan orang dewasa dinaikkan dengan tambahan 250 mg tiap interval

seminggu sampai seizure cukup terkendali atau terjadi toksisitas sehingga peningkatan

dosis harus dihentikan. Kadang-kadang diperlukan dosis tebagi untuk mencegah mual atau

mengantuk akibat pemberian dosis tunggal sehari. Dosis pemeliharaan yang lazim adalah

20 mg/kg per hari. Perlu lebih hati-hati jika dosis sehari melebihi 1500 mg pada orang

dewasa atau 750 sampai 1000 mg pada anak-anak.

Parameter farmakokinetik klinik dasar

Ethosuximide dieliminasi terutama oleh metabolisme hati (70-80%) melalui

hidroksilasi dan kemudian diubah menjadi metabolit tidak aktif. Sekitar 20-30% dari dosis

ethosuximide tidak berubah dalam bentuk urine. Ethosuximide tidak signifikan terikat

protein plasma. Pada konsentrasi melebihi 100 mg / mL, obat dapat mengikuti nonlinear

farmakokinetik, mungkin karena metabolisme Michaelis-Menten (tergantung konsentrasi

atau kejenuhan). Karena bentuk intravena obat tidak komersial

tersedia, bioavailabilitas absolut pada manusia tidak diketahui. Namun, berdasarkan pada

uji klinis pada hewan, bioavailabilitas ethosuximide oral kapsul (250 mg) dan sirup (250

mg / 5 ml) diasumsikan 100% .

Pengaruh penyakit dan kondisi pada farmakokinetika dan dosis

Nilai Ethosuximide clearance oral (Cl / F) untuk anak-anak (berusia ≥12 tahun) dan

dewasa adalah 12 mL / jam / kg dan untuk anak-anak muda adalah 16 mL / jam / kg.

Volume distribusi etosuksimid (V / F) adalah 0,7 L / kg, dan rata-rata waktu paruh yang 30

jam pada anak-anak dan 60 jam di dewasa. Meskipun studi pada pasien dengan penyakit

hati tidak tersedia, 70-80% dari obat dieliminasi oleh metabolisme hati. Karena itu, pasien

dengan sirosis hati atau hepatitis akut harus diturunkan dosis ethosuximide karena

kerusakan hati parenkim. Hilangnya sel-sel hati fungsional mengurangi jumlah enzim yang

tersedia untuk memetabolisme obat dan mengurangi klirens. Indeks disfungsi hati dapat

diperoleh dengan menerapkan Child-Pugh sistem klasifikasi klinis untuk pasien.

TEST SKOR 1 POIN SKOR 2 POIN SKOR 3 POIN

Total Bilirubin <2.0 2-3 >3.0

Serum Albumin >3,5 2,8-3,5 <2,8

Protrombin Time <4.0 4-6 >6

Ascites Tidak Ada Sedikit Sedang

Hepatik Enselopati Tidak Ada Sedang Parah

Child-Pugh skor terdiri dari lima tes laboratorium atau gejala klinis: serum albumin,

bilirubin total, protrombin time, ascites, dan ensefalopati hati. Masing-masing

daerah diberi skor 1 (normal) untuk 3 (sangat abnormal), dan skor

untuk lima daerah dijumlahkan. Child-Pugh skor untuk pasien dengan fungsi hati yang

normal adalah 5 sedangkan skor untuk pasien dengan serum albumin abnormal, bilirubin

total, dan nilai-nilai protrombin time, ascites parah dan ensefalopati

adalah 15. Untuk Child-Pugh skor lebih besar dari 8 adalah untuk penurunan dosis obat

harian awal 25-50% ethosuximide. Untuk setiap pasien dengan atau tanpa disfungsi hati,

dosis awal dimaksudkan sebagai titik awal untuk dosis berdasarkan respon pasien dan

menghindari efek samping. Konsentrasi serum ethosuximide dan adanya

efek samping obat harus sering dimonitor pada pasien dengan sirosis hati.

Demikian pula, sejumlah kecil (20-30%) dari ethosuximide biasanya dieliminasi tidak

berubah oleh ginjal sehingga pasien dengan disfungsi ginjal (kreatinin <30 mL / menit)

menerima ethosuximide harus tetap dimonitor. Etosuksimid secara signifikan

dieliminasi oleh hemodialisis, dan dosis tambahan mungkin perlu diberikan setelah dialisis.

Obat dapat berpindah ke plasenta dan memasuki ASI.

Interaksi obat

Tidak seperti obat antiepilepsi lain, ethosuximide tidak diinduksi atau diinhibisi

enzim hati dan dapat menyebabkan interaksi obat penting yang tidak klinis. asam valproat

dapat menghambat metabolisme ethosuximide dan meningkatkan konsentrasi steady-state,

terutama ketika konsentrasi serum ethosuximide berada di ujung atas kisaran terapeutik.

Metode penentuan dosis awal (Metode dosis farmakokinetik)

Beberapa metode tersedia untuk memulai terapi ethosuximide. Metode dosis

farmakokinetik adalah metode yang paling sering digunakan.

Tujuan dari dosis awal ethosuximide adalah untuk menghitung dosis terbaik untuk

Pasien yang sesuai dengan kondisi penyakitnya. Untuk melakukan ini, parameter

faramkokinetik untuk pasien akan diestimasi menggunakan parameter rata-rata untuk

digunakan pada pasien lain dengan penyakit dan kondisi yang hampir sama.

Perkiraan klirens

Ethosuximide yang didominasi dimetabolisme oleh hati. Sayangnya, tidak ada cara

yang baik untuk memperkirakan karakteristik obat yang dimetabolisme dihati

menggunakan penanda endogen fungsi hati dengan cara yang sama bahwa serum kreatinin

dan estimasi kreatinin digunakan untuk mengestimasi agen yang dieliminasi di renal.

Karena itu, pasien dikategorikan menurut kondisi dan keadaan penyakit yang dikenal untuk

mengubah klirens ethosuximide dan klirens sebelumnya dalam penelitian ini digunakan

sebagai perkiraan klirens pasien saat ini. Misalnya, untuk pasien anak 20-kg, ethosuximide

akan diasumsikan sama 16 mL / h / kg: 20 kg 16 mL / h / kg = 320 mL / jam atau 0,32 L /⋅

jam. Untuk menghasilkan dosis ethosuximide yang paling konservatif pada pasien dengan

beberapa penyakit bersamaan atau kondisi yang mempengaruhi farmakokinetik

ethosuximide, keadaan penyakit atau kondisi dengan klirens terkecil dapat digunakan untuk

menghitung dosis. Pendekatan ini akan menghindari kesalahan overdosis.

Perkiraan volume distribusi

Volume distribusi ethosuximide diasumsikan sama dengan 0,7 L / kg untuk orang

dewasa dan anak-anak. Jadi, untuk pasien pediatrik 20-kg, diperkirakan volume distribusi

ethosuximide yang akan digunakan 14 L. jadi Vd x BB = 0,7 L/kg ⋅ 20 kg = 14 L.

T ½ dan perkiraan nilai eliminasi konstan

Setelah klirens dan volume distribusi diidentifikasi untuk pasien, mereka dapat

dikonversi ke dalam t ½ ethosuximide dan eliminasi laju konstan (k) menggunakan

persamaan berikut: t1 / 2 = (0.693 ⋅ V) / Cl, k = 0.693 / t1 / 2 = Cl / V.

Rekomendasi Dosis berdasarkan Literatur

Karena jumlah variabilitas dalam farmakokinetik ethosuximide besar, bahkan

ketika keadaan penyakit bersamaan dan kondisi diidentifikasi, kebanyakan dokter percaya

bahwa penggunaan dosis ethosuximide standar untuk berbagai situasi dijamin.

Perhitungan dosis ini didasarkan pada metode dosis farmakokinetik, dan kemudian

dimodifikasi berdasarkan pengalaman klinis. Secara umum, konsentrasi serum steady-state

digunakan untuk menghitung dosis adalah 40-50 mg / mL. biasanya dosis pemeliharaan

awal untuk pasien anak (<12 tahun) adalah 20 mg / kg / hari. Untuk pasien yang lebih tua,

dosis pemeliharaan awal adalah 15 mg / kg / d. Satu atau dua dosis harian terbagi awalnya

digunakan untuk jumlah dosis ini. Untuk menghindari efek samping gastrointestinal, dosis

lebih 1500 mg diberikan pada satu waktu harus dihindari. Kenaikan dosis 3-7 mg / kg / d

dibuat setiap 1-2 minggu tergantung respon dan efek samping. Sementara dosis maksimal

yang 40 mg / kg / d untuk anak-anak berusia kurang dari 12 tahun dan 30 mg / kg / d untuk

pasien yang lebih tua, ethosuximide konsentrasi serum dan efek samping harus digunakan

untuk menilai respon optimal untuk obat. Jika pasien memiliki disfungsi hati yang

signifikan (Child-Pugh skor ≥8), dosis pemeliharaan yang ditentukan dengan menggunakan

metode ini harus diturunkan 25-50% tergantung bagaimana agresif terapi diperlukan untuk

menjadi bagi individu. Untuk menggambarkan persamaan dan perbedaan antara metode

perhitungan dosis dan metode dosis farmakokinetik, contoh yang sama digunakan pada

bagian sebelumnya akan digunakan.

Penggunaan Konsentrasi Serum Etosuksimid Untuk Mengubah Dosis

Linear Metode Farmakokinetik

Karena ethosuximide linear, farmakokinetik dosis-proporsional di sebagian besar

pasien dengan konsentrasi di dalam dan di bawah kisaran terapeutik, konsentrasi serum

steady state berubah secara proporsional dengan dosis sesuai dengan persamaan berikut:

D baru / Css baru = D lama / Css lama atau D baru= (Css baru / Css lama) D lama

dimana D adalah dosis, Css adalah konsentrasi steady-state, Css lama menunjukkan dosis

yangmenghasilkan konsentrasi steady state yang sedang pasien terima, dan Css baru

menunjukkan dosis yang diperlukan untuk menghasilkan konsentrasi baru yang diinginkan.

Keuntungan dari metode ini adalah bahwa itu adalah cepat dan sederhana. Kerugiannya

adalah konsentrasi Css yang diperlukan, dan asumsi farmakokinetik linear mungkin tidak

berlaku pada semua pasien. Ketika konsentrasi serum steady state meningkat lebih dari

yang diharapkan setelah kenaikan dosis atau mengurangi kurang dari yang diharapkan

setelah penurunan dosis, nonlinear farmakokinetik ethosuximide adalah penjelasan yang

mungkin untuk pengamatan. Karena ini, meningkatkan dosis yang disarankan lebih besar

dari 75% menggunakan metode ini harus diteliti oleh dokter meresepkan, dan risiko

terhadap manfaat bagi pasien dinilai sebelum memulai meningkat dosis besar (> 75% over

dosis).

Farmakokinetik Metode Parameter

Metode parameter farmakokinetik menyesuaikan dosis obat adalah

teknik yang tersedia untuk mengubah dosis menggunakan konsentrasi serum. Hal ini

memungkinkan perhitungan dari diri sendiri, menggunakan mereka untuk menghitung

dosis yang mencapai konsentrasi ethosuximide diinginkan. Parameter farmakokinetik

Metode mengharuskan tunak telah dicapai dan hanya menggunakan ethosuximide

konsentrasi steady-state (Css). Klirens etosuksimid (Cl) dapat dihitung dengan

menggunakan rumus berikut:

Cl = [F (D / τ)] / Css,

di mana F adalah fraksi bioavailabilitas untuk bentuk sediaan oral (F = 1 untuk produk

ethosuximide oral), D adalah dosis ethosuximide di miligram, Css adalah konsentrasi

steady state ethosuximide dalam miligram per liter, dan τ adalah interval dosis di jam.

Contoh Soal 1

Pasien YH diresepkan 300 mg setiap hari dari ethosuximide sirup selama 1 bulan,

dan konsentrasi steady-state ethosuximide sama dengan 40 ug / mL.

Pasien bermasalah dengan regimen dosis nya. Disarankan regimen dosis etosuksimid

dirancang untuk mencapai konsentrasi steady state ethosuximide dari 75 ug / mL.

Solusi untuk masalah

Linear Metode Farmakokinetik

Hitunglah dosis baru untuk mencapai konsentrasi serum yang diinginkan.

Menggunakan farmakokinetik linear, jumlah konsentrasi steady-state ethosuximide serum

yang dihasilkan :

D baru = (Css baru / Css lama) D lama

Dosis Baru = (75 ug / mL / 40 g / mL) 300 mg / d = 563 mg / hari dibulatkan menjadi

600mg / hari setelah steady state tercapai dalam 1-2 minggu. Konsentrasi ethosuximide

serum harus juga diukur jika pasien mengalami eksaserbasi epilepsi, atau jika pasien

mengalami tanda-tanda atau gejala keracunan ethosuximide potensial.

Farmakokinetik Metode Parameter

1.Hitung parameter farmakokinetik. Pasien akan diharapkan untuk mencapai kondisi mapan

setelah 1-2 minggu terapi. Ethosuximide klirens dapat dihitung dengan menggunakan

konsentrasi steady-state ethosuximide :

Cl = [F (D / τ)] / Css = [1 (300 mg / 24 h)] / (40 mg / L) = 0,31 L / jam.

(Catatan: ug / mL = mg / L dan Unit konsentrasi ini digantikan untuk Css dalam

perhitungan sehingga unit konversi tidak diperlukan.)

2. Hitung ethosuximide dosis. Ethosuximide klirens digunakan untuk menghitung dosis

baru:

D = (Css τ Cl) / F ⋅ ⋅ = (75 mg / L 0,31 L / h 24 h) / 1 = 558 mg, dibulatkan menjadi 600⋅ ⋅

mg setiap 24 jam.

Konsentrasi steady-state total ethosuximide serum harus diukur setelah steady state tercapai

dalam 1-2 minggu. Konsentrasi ethosuximide serum harus juga diukur jika pasien

mengalami eksaserbasi epilepsi, atau jika pasien mengembangkan tanda-tanda atau gejala

keracunan ethosuximide potensial.

Contoh soal 2

FD adalah 9 tahun, 35 kg perempuan (4 ft 6 in) dengan kejang absence yang membutuhkan

terapi dengan ethosuximide oral. Dia memiliki fungsi hati normal. Menyarankan

ethosuximide awal regimen dosis dirancang untuk mencapai konsentrasi ethosuximide

mapan sama 75 ug / mL.

Solusi untuk masalah

Farmakokinetik Metode Dosis

1. Perkiraan klirens dan volume distribusi menurut keadaan penyakit dan kondisi pasien

saat ini. Tingkat clearance untuk pasien pediatrik adalah 16 mL / jam / kg. Menggunakan

nilai ini, estimasi klirens :

Cl = 35 kg 16 mL / h / kg = 560 mL / jam atau⋅ 0.560 L / jam.

Menggunakan 0,7 L / kg, Volume distribusi : 35 kg 0,7 L / kg = 25 L.⋅

2. Perkiraan T ½ dan laju eliminasi konstan.

Setelah klirens dan volume distribusi diidentifikasi untuk pasien, maka dapat dikonversi ke

dalam t ½ ethosuximide (t1 / 2) dan eliminasi laju konstan (k) menggunakan persamaan

berikut:

t1 / 2 = (0.693 V) / Cl ⋅ = (0.693 25 L) / 0.560 L / ⋅ jam= 31 jam

k = Cl / V = 0.560 L / jam / 25 L

= 0,022 jam-1.

3. Hitung dosis regimen.

Sirup ethosuximide Oral akan diresepkan untuk pasien ini dengan (F = 1). (Catatan: ug /mL

= mg / L dan Unit konsentrasi ini digantikan untuk Css dalam perhitungan sehingga Unit

yang tidak perlu konversi tidak diperlukan.) Persamaan dosis untuk ethosuximide oral

adalah :

D = (Css τ Cl) / F ⋅ ⋅ = (75 mg / L 0.560 L / h 12 h) / 1⋅ ⋅ = 504 mg, dibulatkan menjadi

500 setiap 12 jam.

Konsentrasi steady-state ethosuximide serum harus diukur setelah steady state dicapai

dalam 3-5 paruh. Karena pasien diharapkan memiliki waktu paruh yang sama dengan 31

jam, konsentrasi steady-state ethosuximide dapat diperoleh setiap saat setelah hari keenam

dosis (5 t1/2 = 5 31 ⋅ jam = 155 jam atau 6 hari). Konsentrasi serum Ethosuximide juga

harus diukur jika pasien mengalami suatu eksaserbasi epilepsi atau jika pasien mengalami

tanda-tanda atau gejala potensial toksisitas ethosuximide.

DAFTAR PUSTAKA

Goodman and Gilman. 2008. Dasar Farmakologi Terapi Volume 1. Jakarta:Penerbit Buku

Kedokteran EGC

Bauer, Larry A. 2008. Applied Clinical Pharmakocinetics. Washington:Mc.Graw Hill

Medical

BIOFARMASETIK & FARMAKOKINETIKA

ETOSUKSIMID

Kelompok 2 :

Riki Saputra 1443700119

Faradina 1443700131

Linda Yusnita 1443700100

Cheryl Anggun K 1443700126

Fitri Sartika 1443700104

Aprisa Mila Sari 1443700130

Tiara Kasih D P 1443700166

Fransiskus S 1443700209

UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945

JAKARTA 2015

ANGKATAN 34