translet jurnal
TRANSCRIPT
Apakah ada peningkatan risiko kekambuhan TB pada pasien yang
diobati dengan Kombinasi Dosis Tetap di Indonesia?
Suryanto AA, van den Broek J, M Hatta, de Soldenhoff R, van der Werf MJ
Abstrak
SETTING:
Provinsi Sulawesi Selatan, Republik Indonesia.
TUJUAN:
Untuk membandingkan tingkat kambuhan antara tuberkulosis (TB) pasien
yang diobati dengan dosis tetap obat kombinasi (FDC) dan pasien yang
diobati dengan regimen yang sama menggunakan obat longgar.
METODOLOGI:
Antara 1999 dan 2001, baru BTA-positif pasien TB secara acak
dialokasikan untuk pengobatan dengan empat obat FDC atau obat
longgar untuk mempelajari perbedaan hasil pengobatan. Meskipun tidak
dalam desain penelitian asli, tahun 2004-2005 kami melakukan studi
lanjutan dengan kunjungan rumah pasien sembuh. Kami melakukan
wawancara dan mencoba untuk mengumpulkan sampel dahak dari setiap
pasien. Jika pasien tidak hadir atau sudah meninggal, wawancara proxy
yang dilakukan. Sampel dahak diperiksa dengan mikroskop dan budaya.
HASIL:
Tingkat kekambuhan secara keseluruhan adalah 7,0% pada pasien yang
mampu menghasilkan sampel dahak. Relapse tampaknya lebih sering
pada kelompok FDC dibandingkan dengan kelompok obat longgar (10,1%
vs 2,7%, P = 0,074).
KESIMPULAN:
Ini adalah yang pertama kali didokumentasikan jangka panjang tindak
lanjut studi pasien yang diobati dengan empat obat FDC. Ada indikasi
bahwa pengobatan baru BTA-positif pasien TB sputum dengan FDC
memberikan peningkatan risiko kekambuhan dibandingkan dengan
pengobatan dengan obat longgar. Jangka panjang hasil pengobatan
dengan FDC harus dievaluasi secara cermat dalam pengaturan lainnya.
Pengobatan TUBERKULOSIS (TBC) terdiri dari paling sedikit
empat obat yang berbeda selama 2 bulan diikuti oleh dua obat berbeda
selama 4 bulan. Kelalaian dari pengobatan atau ketidakpatuhan terhadap
pengobatan merupakan suatu masalah: seluruh dunia, 6,2% dari pasien
baru BTA-positif gagal di 2003. Dilaporkan alasan untuk ketidakpatuhan
atau kelalaian adalah kurang memahami pengobatan, harus
menghabiskan waktu yang signifikan atau uang perjalanan untuk
menerima pengobatan, efek samping pengobatan, kurangnya dukungan
keluarga, sikap negatif terhadap TB jasa, masalah sosial dan merasa lebih
baik. Lama durasi pengobatan dan sejumlah besar pil yang perlu diambil
juga dapat menyebabkan ketidakpatuhan.
Mengurangi masa pengobatan adalah salah satu tujuan utama
dalam pengembangan obat TB. Namun, obat-obatan yang memungkinkan
durasi pengobatan <6 bulan belum tersedia. Untuk mengurangi jumlah pil,
obat-obatan yang berisi beberapa obat dalam satu tablet dikembangkan,
memberikan dua, tiga atau empat obat dalam kombinasi dosis tetap
(2FDC, 3FDC atau 4FDC). Keuntungan dari rejimen pengobatan dengan
FDC adalah menyederhanakan pengobatan bagi pasien, diperkirakan
untuk mencegah perkembangan resistensi obat, dia memfasilitasi dengan
menjaga stok, pemesanan dan distribusi dan mereka mempunyai lebih
sedikit efek samping dibandingkan dengan obat lepasan. Dilaporkan
kerugiannya adalah masalah dengan ketersediaan hayati dari rifampisin
(RMP), yang memiliki batas terapeutik yang sempit, blister-packed FDC
telah terbukti tidak stabil, dan penyerapan FDC tidak cukup pada human
immunodeficiency virus (HIV) yang menginfeksi pasien dengan jumlah
CD4 <200/mm3.
Apakah atau tidak FDC harus digunakan tergantung pertama dari
semua hasil pengobatan hasil dan kambuh tarif yang terkait dengan FDC
dibandingkan dengan obat longgar. Dari beberapa percobaan klinis acak
diterbitkan pada FDC, dua publikasi dari Singapura menunjukkan
peningkatan risiko kambuh pada pasien yang diterapi dengan 3FDCs
(Rifater). Hasil pengobatan 4FDCs dipelajari dalam kohort baru BTA-
positif pasien di Sulawesi Selatan, Indonesia, terdaftar dalam The 1999-
2.001,7 awal Hasil penelitian yang menunjukkan bahwa 4FDCs dan
longgar obat baik memberikan tingkat kesembuhan tinggi (95%). Dalam
penelitian kami, kami menganalisis hasil pengobatan dari kelompok ini
dan 74 tambahan mendaftarkan pasien. Kami kemudian ditelusuri pasien
untuk menilai status mereka, yaitu, sehat (tidak ada TBC), TB atau
kematian, untuk mengevaluasi apakah tingkat kambuh dengan 4FDCs
sebanding dengan yang menggunakan obat lepas.
METODOLOGI
Sebuah studi kohort dimulai pada tahun 1999 untuk membandingkan
pengobatan hasil dan efek samping pada baru BTA-positif TB pasien yang
diobati dengan obat longgar jangka pendek rejimen dan mereka
diperlakukan dengan regimen.7 4FDC A sampel minimum ukuran 150
pasien dalam setiap kelompok diperlukan, berdasarkan temuan pilot pada
frekuensi efek samping. Baru BTA-positif pasien TB didiagnosis di 15
pusat kesehatan berpartisipasi secara acak ditugaskan untuk rejimen
dengan baik 4FDCs di awal fase dan 2FDCs dalam fase lanjutan atau
longgar obat di kedua fase awal dan kelanjutan dari pengobatan.
Randomisasi dilakukan dengan alternative alokasi pasien yang memenuhi
syarat untuk setiap rejimen untuk memperoleh jumlah yang sama untuk
kedua kelompok. Pengobatan rejimen pada kedua kelompok adalah 2
bulan rifampisin harian (RMP), isoniazid (INH), pirazinamid (PZA) dan
etambutol (EMB), diikuti oleh 3 bulan INH dan RMP tiga kali seminggu.
Formulasi 4FDC direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) adalah used.13 Dosis dewasa rata-rata tiga tablet terkandung 225
mg INH, RMP 450 mg, 1200 mg PZA dan 825 mg EMB. Dosis rata-rata
dewasa 2FDCs digunakan dalam fase lanjutan intermiten terkandung 450
mg INH dan 450 mg RMP. Regimen obat longgar terkandung dosis lebih
tinggi dari INH dan PZA dan dosis yang lebih rendah untuk EMB
dibandingkan dengan FDC. Dosis rata-rata dewasa dari intensif fase
terkandung 300 mg INH, 450 mg RMP, 1500 mg dan 750 mg PZA EMB,
dan dalam kelanjutan fase 600 mg INH dan 450 mg RMP. Dalam kedua
kategori, dosis disesuaikan dengan berat pasien. Kedua FDC dan obat
longgar diberikan di bawah pengawasan di fasilitas kesehatan, sekali
seminggu selama intensif selama dua minggu dan fase kelanjutan fase.
Pada hari yang lain obat itu dikelola sendiri di rumah. The FDC diproduksi
oleh Svizera (Almere, The Belanda), diuji di Institut Nasional Farmasi
Pendidikan dan Penelitian (NIPER, Mohali, India) dan disampaikan oleh
Kelompok Ekspor Medis (Gorinchem, Belanda). Meskipun ini bukan
bagian dari desain penelitian asli, kami ditindaklanjuti pasien sembuh
antara Desember 2004 dan Januari 2005 untuk kambuh. Etis persetujuan
tidak diperlukan untuk penelitian. Sepuluh dari 15 administrator fasilitas
pelayanan kesehatan setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.
Semua pasien TB dari kohort mereka fasilitas kesehatan 10 perawatan
dikunjungi di rumah untuk wawancara oleh koordinator TB. Informed
consent diperoleh, dan setelah wawancara satu dahak spesimen
dikumpulkan untuk pemeriksaan sediaan langsung dan budaya
menggunakan wadah dahak dengan topi sekrup. Jika pasien tidak bisa
dilacak pada kunjungan pertama, usaha kedua dibuat untuk melacak
pasien. Jika pasien tidak bisa dihubungi selama kunjungan kedua
wawancara proxy yang dilakukan dengan teman, saudara atau tetangga.
Jika pasien telah meninggal, kerabat, teman atau tetangga diwawancarai
untuk mengetahui apakah ada telah TB berulang atau anti-TB pengobatan
sebelum kematian. Sebuah otopsi verbal juga dilakukan untukmenilai
apak ah kematian dapat dikaitkan dengan TB, seperti yang dijelaskan
sebelumnya.14, 15 Para pewawancara terutama meminta tanda dan
gejala yang dapat menunjukkan kematian oleh TB, seperti batuk parah,
hemoptisis, dispnea dan anoreksia. Diagnosis kambuh dengan metode ini
adalah retrospektif, dan tidak ada informasi yang dapat dipercaya
diperoleh pada saat itu kambuh mungkin telah terjadi. Wadah dahak
dikumpulkan diangkut ke Biologi Universitas Hasanuddin Molekuler dan
Laboratorium Imunologi di Makassar. Maksimal waktu transit diizinkan
adalah 3 hari. Spesimen sputum diwarnai dengan metode Ziehl Neelsen
dan membaca-dengan mikroskop langsung. Semua spesimen dahak
adalah berbudaya menggunakan padat Lowenstein-Jensen lereng. Relaps
didiagnosis menurut TB Nasional Program (NTP) pedoman berdasarkan
bakteriologis hasil dan informasi dari wawancara dan verbal otopsi: 1) TB
kambuh pasti, berdasarkan bakteriologi (WHO definisi): 16 pasien yang
sebelumnya dinyatakan disembuhkan dengan episode baru dari
bakterologis positif TB dengan mikroskop BTA atau kultur, 2) mungkin TB
kambuh, berdasarkan wawancara, wawancara Proxy atau otopsi verbal:
pasien yang sebelumnya dinyatakan sembuh dengan sejarah berulang
tanda-tanda dan gejala TB, riwayat pemeriksaan sputum setelah obat dan
sejarah dari yang diobati untuk TB setelah obat, atau pasien sebelumnya
dinyatakan sembuh yang meninggal dengan tanda-tanda dan gejala yang
konsisten dengan atau diduga TB. Analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan Stata ® (lisensi MI-44041773, Stata Corporation, TX, USA)
dan Excel (Microsoft ® Corporation, Redmond, WA, AS) komputer paket.
Kami menggunakan 2 tes? Dengan kontinuitas Yates koreksi atau uji
eksak Fisher jika sesuai. Perbedaan di? ? Tingkat 5% dianggap sebagai
signifikan.
HASIL
Sebanyak 434 pasien TB yang termasuk dalam asli kohort, 236
pada kelompok 4FDC dan 198 di longgar obat kelompok. Dari pasien TB
di 4FDC kelompok, 60,2% adalah laki-laki dan pada kelompok obat
longgar 59,1% adalah laki-laki. Usia rata-rata adalah 37,7 tahun kelompok
4FDC dan 36,5 tahun di obat longgar kelompok (P=0,4203). Semua
pasien menjalani akhir pemeriksaan dahak kecuali pasien yang
meninggal, gagal atau dipindahkan keluar. Pengobatan hasil sebanding
untuk dua jenis kelompok obat (Tabel 1).
Tabel 1. Hasil pengobatan dari baru BTA-positif pasien TB yang terdaftar
dalam penelitian
Hasil
pengobatan
kasus pada FDC
n (%)
kasus pada
longgar obat
n (%)
Jumlah kasus
n (%)
Sembuh
Gagal
Meninggal
Default
Transfer
Lainnya *
Total
218 (92,4)
9 (3,8)
3 (1,3)
4 (1,7)
2 (0,8)
0 (0,0)
236 (100)
181 (91,4)
4 (2,0)
3 (1,5)
4 (2,0)
4 (2,0)
2 (1,0)
198 (100)
399 (91,9)
13 (3,0)
6 (1,4)
8 (1,8)
6 (1,4)
2 (0,5)
434 (100)
* Pasien yang rejimen pengobatan diubah karena sisi efek.
FDC = Fixed-dose combination
Dari 434 pasien TB termasuk dalam studi ini, 399 (91,9%) yang
disembuhkan dan memenuhi syarat untuk tindak lanjut. Dari ini, 55
(13,8%) pasien didiagnosis dan diobati di salah satu dari lima puskesmas
yang tidak berpartisipasi dalam studi tindak lanjut. Follow-up data yang
kurang atau tidak konsisten selama 22 (5,5%) pasien. Dari 322 individu
tersedia untuk analisis, 274 (85,1%) masih hidup, 19 (5,9%) tidak hadir
dan 29 (9,0%) telah meninggal pada saat wawancara (Gambar). Ada
distribusi cukup sama individu dalam dua lengan dari studi tindak lanjut.
Tidak ada signifikan secara statistik perbedaan antara usia rata-rata dan
seks. Proporsi laki-laki adalah masing-masing 59% dan 54%, dan usia
rata-rata adalah masing-masing 37,4 dan 37,5 pada kelompok obat FDC
dan longgar. Persentase individu yang masih hidup, adalah tidak terlihat
atau yang telah meninggal secara statistik tidak berbeda antara kedua
kelompok (P=0,20). Dalam FDC kelompok, 11 (6,4%) orang meninggal
dibandingkan dengan 18 (12,1%) individu dalam kelompok obat lepasan
(P=0,081). Kami memperoleh otopsi verbal dari semua 29 orang yang
meninggal: enam memiliki otopsi verbal yang menunjukkan bahwa mereka
telah meninggal karena TB, dua pada kelompok FDC dan empat di
kelompok obat longgar.
Gambar: Tindak lanjut disembuhkan TB baru BTA-positif pasien.
Dalam setiap kotak, nomor atas adalah total pasien dipelajari, kiri
menunjukkan pasien 4FDCs, dan kanan menunjukkan pasien yang diobati
dengan obat longgar. Bact.= bakteriologi; int. = wawancara; VA= Verbal
Autopsy; 4FDC= 4-kombinasi dosis tetap.
Dari 274 orang yang masih hidup, 259 (94,5%) diwawancarai. Dari
jumlah tersebut, 157 (57,3%) juga memiliki bakteriologis hasil sementara
102 (37,2%) memiliki hanya informasi dari wawancara karena mereka
tidak dapat memberikan spesimen dahak dalam ketiadaan batuk. Di
Selain itu, 15 (5,5%) hanya memiliki hasil bakteriologis. Informasi yang
tersedia (wawancara, bakteriologi atau wawancara dan bakteriologi)
antara kedua kelompok adalah sebanding (P=0,29).
Sementara transit spesimen dahak untuk laboratorium adalah 1,3
hari (median 1 hari). Semua specimen kecuali satu mencapai laboratorium
dalam waktu 3 hari.
Pemeriksaan makroskopik menunjukkan bahwa 36,4% dari
spesimen dari individu dalam kelompok FDC muncul menjadi air liur
dibandingkan dengan 42,4% dari specimen dari kelompok obat longgar
(P=0.382).
Dalam kelompok, ada 31 (9,6%) yang pasti dan mungkin kambuh
(Tabel 2). Di antara 172 pasien dengan hasil bakteriologis, 12 (7,0%)
orang diidentifikasi dengan pasti kambuh, 10 (10,1%) pada kelompok FDC
dan dua (2,7%) pada obat longgar kelompok (P=0,074). Empat memiliki
BTA positif dan budaya: tiga (3,0%) pada kelompok SHP dan satu (1,4%)
pada kelompok obat longgar (P 0,475?). Tidak ada pasien yang memiliki
Pap negatif dan budaya positif. Rata-rata usia 10 kambuh pasti dalam
kelompok FDC adalah 32,8 tahun (6 pria dan 4 wanita), kedua kambuh
pada kelompok obat longgar berusia 60 tahun dan laki-laki. Sembilan
belas (12,7%) dari pasien yang memiliki wawancara, wawancara proxy
atau sebuah otopsi verbal memiliki kambuh mungkin. Delapan (10,8%)
dari kambuh mungkin berada di kelompok FDC dan 11 (14,5%) pada
longgar obat kelompok (P=0,63).
Durasi rata-rata antara awal pengobatandan bakteriologi,
wawancara atau kematian adalah 4,3 tahun (Kisaran 0,1-5,8); perbedaan
antara FDC dan kelompok obat longgar secara statistik tidak signifikan.
Insiden kambuh pasti per orang-tahun pada risiko adalah 21 per 1000
untuk kelompok FDC dan 5.9/1000 untuk kelompok longgar obat
(P=0,083).
Hasil yang buruk (kegagalan atau kambuh pasti) ditemukan pada
19 (8,1%) dari setiap individu dalam kelompok FDC dan enam (3,0%) dari
mereka di lepas obat kelompok (P 0,04?). Namun, dari 434 orang dalam
kelompok asli, kita tidak memiliki bakteriologis data tindak lanjut untuk 119
(50,4%) subyek dalam FDC kelompok dan 108 (54,5%) pada kelompok
obat longgar.
Dari 274 orang yang masih hidup, 172 (62,8%) mampu
menghasilkan spesimen dahak untuk bakteriologi pemeriksaan. Jika kita
mengasumsikan bahwa semua individu 102 yang tidak mampu
menghasilkan dahak yang sampel tidak memiliki TB bakterologis positif,
kita memiliki tingkat kekambuhan 10/152 (6,6%) pada kelompok FDC dan
2/122 (1,6%) pada kelompok obat longgar (P 0,072?).
Tabel 2 Relapse / kambuh pada tindak lanjut antara baru BTA-
positif pasien tuberculosis diobati dengan FDC atau obat longgar
Obat FDC longgar Jumlah
Jenis kambuh N n (%) N n (%) N n (%) P nilai
Yang pasti kambuh antara pasien dengan
Hasil bakteriologis 99 10 (10,1) 73 2 (2,7) 172 12 (7,0) 0,074
Kemungkinan kambuh pada pasien dengan
wawancara, proxy wawancara atau lisan
otopsi 74 8 (10,8) 76 11 (14,5) 150 19 (12,7) 0,50
Jumlah 173 18 (10,4) 149 13 (8,7) 322 31 (9,6) 0,61
FDC? kombinasi dosis tetap obat
PEMBAHASAN
Studi tindak lanjut dari kohort pasien TB secara acak ditugaskan
untuk pengobatan dengan FDC atau longgar obat memberikan indikasi
bahwa pasien yang diobati dengan FDC memiliki risiko lebih tinggi
kambuh bakteriologis.
Hasil pengobatan menunjukkan tingkat kesembuhan tinggi yang
mirip pada kedua kelompok. Kedua kegagalan pengobatan dan kambuh
tampak, namun, untuk lebih sering pada kelompok FDC. Temuan kami ini
konsisten dengan Hasil dari studi Singapura membandingkan Rifater
dengan obat longgar, dimana statistik signifikan jumlah yang lebih tinggi
kambuh ditemukan di Rifater yang group.
Relapse dapat hasil dari pengobatan tidak efektif dari sebelumnya
rentan Mycobacterium tuberculosis atau dari perlakuan M. tuberculosis
resisten awalnya. Kami tidak melakukan pengujian kerentanan terhadap
obat awalnya atau tindak lanjut. Sebagai prevalensi resistensi obat tidak
diketahui di Indonesia, kami tidak dapat memperkirakan efek kambuh
karena pengobatan awalnya tahan M. tuberculosis. Namun, ini harus
sama pada kedua kelompok karena pasien TB secara acak ditugaskan.
Efektivitas pengobatan M. tuberculosis rentan tergantung pada kualitas
dari obat-obatan, rejimen dan durasi treatment. Kedua kelompok
menerima rejimen yang sama dan memiliki perlakuan yang sama durasi.
Perbedaan hanya sedang dirawat dengan semua obat dalam satu pil
(FDC) vs memiliki terpisah pil untuk setiap obat tunggal (obat lepas), dan
sedikit perbedaan dalam dosis dari obat individu. Melaporkan masalah
dengan FDC-reduced bioavailabilitas dari RMP, ketidakstabilan dari
blister-dikemas FDCs9 dan tidak cukup penyerapan FDC pada Odha
patients dapat menjelaskan tingkat kekambuhan lebih tinggi pada
kelompok FDC. Namun, kenyataan bahwa penelitian kami awalnya tidak
dirancang sebagai tindak lanjut tindak lanjut studi menghalangi biasa dari
pasien yang sembuh dan bisa memiliki disebabkan bias.
Studi kami tidak bisa membedakan antara reaktivasi (Kambuh) atau
re-infeksi dan gangguan terhadap penyakit (Kambuh) karena kita tidak
melakukan DNA fingerprinting pada spesimen asli atau pada tindak lanjut
spesimen. Kekambuhan tergantung pada risiko infeksi (risiko infeksi TB
per tahun [ARTI]), luasnya penyakit TB seperti beban bacillary dan
kavitasi, 19 dan pasien yang terkait faktor seperti usia dan sex. Para ARTI
diperkirakan di daerah penelitian adalah sekitar 2% . Berdasarkan survei
prevalensi TB dilakukan pada tahun 2004, prevalensi BTA-positif paru TB
di Sulawesi, Indonesia, diperkirakan harus 189/100 000 population.22
Dengan asumsi bahwa disembuhkan Pasien TB dengan risiko yang sama
dengan populasi umum,pengembangan TB akan mengakibatkan sekitar
0,3 kasus dalam setiap kelompok. Namun, kambuh karena infeksi ulang
antara pasien yang sebelumnya dirawat telah dilaporkan empat kali lebih
tinggi daripada di antara baru patients.
Saat ini pengetahuan tentang kekambuhan TB menunjukkan
bahwa infeksi HIV bukan merupakan faktor risiko untuk kambuh TB,
melainkan untuk infeksi ulang, terutama di daerah yang tinggi TB
incidence. prevalensi HIV di Indonesia sangat rendah, diperkirakan 0,9%
di antara pasien TB dewasa di 2004, infeksi HIV oleh karenanya tidak
memiliki penting dampak terhadap temuan kami.
Kami dikumpulkan dan diperiksa hanya satu sampel dahak dari
setiap individu, yang menimbulkan risiko yang rendah kelas BTA-positif
slide (langka dan 1?) sedang terjawab dan bahwa prevalensi kambuh
diremehkan. Seperti yang kita dikumpulkan satu sampel dahak di kedua
kelompok, tidak akan mempengaruhi perbandingan kambuh dalam
kelompok obat 4FDC dan longgar. Dalam penelitian kami, enam (1,9%)
orang diduga dari otopsi verbal telah meninggal karena TB. Hal ini dalam
berbagai kasus yang dilaporkan kematian dalam penelitian lain, berkisar
antara 0% sampai 9% di antara HIV-negatif paru Kasus TB di Afrika
setelah '6-18 bulan mengikuti up25-27 dan 6% setelah 5 tahun tindak up.
KESIMPULAN
Ini adalah salah satu tindak lanjut terdokumentasi beberapa jangka
panjang studi pasien yang diobati dengan FDC. Kami menyimpulkan
bahwa ada indikasi bahwa pengobatan baru dahak pasien TB BTA-positif
dengan FDC menyediakan peningkatan risiko kekambuhan dibandingkan
dengan pengobatan dengan obat longgar. Namun, perbedaan antara
tingkat kekambuhan tidak signifikan, yang mungkin memiliki disebabkan
oleh ukuran sampel terlalu kecil sebagai tujuan dari penelitian ini adalah
tidak belajar kambuh. Kami menyarankan bahwa hasil jangka panjang
pengobatan dengan FDC harus dievaluasi secara cermat dalam
pengaturan lainnya.