Obstructive Sleep Apnea dan Risiko Kardiovaskular

Studi Kohort

Abstrak

Latar Belakang: Obstructive sleep apnea (OSA) telah dilaporkan menjadi faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular (CVD). Meskipun indeks apnea-hypopnea (AHI) adalah ukuran OSA yang paling umum digunakan, beberapa penelitian sebelumnya yang menggunakan OSA sebagai variable belum terlalu baijkdalam mempelajarinya. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antara OSA dan risiko kejadian CVD.

Metode dan Temuan: Sebuah studi kohort dilakukan dengan menggunakan basis data klinis dan data kesehatan administratif. Sampel yang diguakan adalah pasien dewasa suspek OSA yang menjalani polisomnografi diagnostik di laboratorium Rumah Sakit St Michael (Toronto, Kanada) antara tahun 1994 dan 2010, ditambah data dari administrasi kesehatan provinsi (Ontario, Kanada) sampai dengan Mei 2011 untuk memeriksa terjadinya keluaran CVD (infark miokard, stroke, gagal jantung kongestif, prosedur revaskularisasi, atau kematian dari setiap penyebab). Model regresi Cox digunakan untuk menyelidiki hubungan antara variabal yang terkait OSA dan keluaran CVD dengan mengendalikan faktor risiko tradisional. Hasilnya dinyatakan sebagai rasio hazard (HR) dan 95% CI; untuk variabel kontinyu, HR membandingkan persentil ke-75 dan 25. Selama follow up median dalam 68 bulan, 1172 (11,5%) dari 10.149 peserta mengalami keluaran CVD tersebut. Selain AHI variable terkait OSA merupakan prediktor bebas yang signifikan: waktu yang dihabiskan dengan saturasi oksigen <90% (9 menit dibandingkan 0; HR = 1.50, 95% CI 1,25-1,79), lama tidur (4,9 vs 6.4 jam; HR = 1.20, 95% CI 1,12-1,27), terbangun (35 berbanding 18, HR = 1.06, 95% CI 1,02-1,10), gerakan kaki periodik (13 vs 0 / jam; HR = 1.05, 95% CI 1.03 -1,07), denyut jantung (70 vs 56 denyut per menit [bpm]; HR = 1.28, 95% CI 1,19-1,37), dan kantuk di siang hari (HR = 1.13, 95% CI 1,01-1,28). Keterbatasan utama pada studi ini adalah kurangnya informasi tentang continuous positive airway pressure (CPAP).

Kesimpulan: Faktor-faktor yang berkaitan dengan OSA selain AHI menunjukkan sebagai prediktor penting dari keluaran CVD dan harus dipertimbangkan dalam studi selanjutnya dan praktek klinis.

1. Pendahuluan

Obstructive Sleep Apnea (OSA) adalah gangguan pernapasan saat tidur yang ditandai dengan episode berulang dari oklusi saluran nafas atas saat tidur. OSA menimpa 3% -9% wanita dan 10% -17% dari laki-laki di Amerika Serikat [1]. Sleep apnea dapat meningkatkan risiko perkembangan penyakit kardiovaskular (CVD) melalui sejumlah mekanisme, termasuk hipoksia intermiten, tidur yang terputus-putus, aktivasi simpatis kronis, dan inflamasi sistemik [2-6].

Meskipun terdapat bukti hubungan antara OSA dan kematian maupun komplikasi CVD, ketidakpastian mengenai besarnya asosiasi ini, dan kontribusi dari macam-macam variabel yang terkait OSA terhadap

perburukan CVD dalam jangka panjang [7]. Indeks apnea-hypopnea (AHI) adalah prediktor yang paling signifikan secara statistik;

Belum dibenerin:

Namun, berbagai non-klinis ditentukan ambang AHI yang sewenang-wenang digunakan untuk mendiagnosa dan mengkategorikan keparahan OSA [7,8]. Dengan berfokus hampir secara eksklusif pada AHI, dokter dan peneliti mungkin telah kehilangan kesempatan untuk pasien risiko-mengelompokkan lebih baik menggunakan variabel lain OSA terkait [9]. Sejumlah variabel lessstudied mungkin lebih pathophysiologically relevan dan menawarkan kemampuan prediksi yang lebih baik daripada AHI, yang hanya ukuran kasar bernapas penghentian: hipoksemia intermiten (misalnya, tingkat saturasi oksigen [SaO2]), fragmentasi tidur atau kurang tidur (misalnya, waktu tidur total [TST] atau jumlah terbangun), aktivasi simpatis (misalnya, detak jantung saat tidur), gejala (kantuk di siang hari, mendengkur), riwayat keluarga mendengkur atau OSA, dan temuan dari pemeriksaan fisik (lingkar leher) [7, 10]. Sejumlah, penelitian berbasis masyarakat yang dirancang dengan baik besar telah meneliti hubungan antara OSA dan penyakit CV dan kematian [11-14]. Namun, ini telah dibatasi oleh sejumlah kecil individu dengan OSA berat. Di sisi lain, dalam studi berbasis klinis dengan keparahan penyakit yang lebih tinggi, sejumlah kecil peristiwa membatasi jumlah variabel yang dapat dimasukkan dalam model statistik, definisi lemah peristiwa CV sering digunakan, wanita biasanya kurang terwakili, dan inkonsistensi dalam polysomnographic mencetak kriteria dari waktu ke waktu berarti jangka panjang tindak lanjut tidak mungkin [7]. Studi kami membahas kelemahan yang dijelaskan di atas dengan mengikuti sejumlah besar individu dengan spektrum yang luas dari keparahan OSA dan mengevaluasi hubungan antara seperangkat variabel OSA-terkait dan pengembangan hasil CV dan semua penyebab kematian setelah mengendalikan faktor risiko CV tradisional. Akhirnya, penelitian kami bertujuan untuk menyelesaikan bukti yang bertentangan mengenai dampak gender, usia, indeks massa tubuh (BMI), kantuk di siang hari (DS), dan penyakit penyerta CV pada kekuatan hubungan antara OSA dan pengembangan hasil CV.

Kami berhipotesis bahwa AHI, saat ini digunakan untuk menetapkan tingkat keparahan OSA, tidak dengan sendirinya cukup untuk secara akurat memprediksi CV

hasil pada individu dengan OSA. Kami juga berhipotesis bahwa set diperluas faktor termasuk karakteristik demografi dan klinis pasien dan indeks fisiologis akan memberikan akurasi yang lebih besar dalam memprediksi hasil CV.

Metode Studi Desain

Sebuah studi kohort historis dilakukan dengan menggunakan database tidur klinis dan data administrasi kesehatan provinsi. Semua orang dewasa yang menjalani studi tidur diagnostik pertama di St Michael Hospital (Toronto, Ontario, Kanada) antara tanggal 1 September 1994 dan

31 Desember 2010 dan didiagnosis atau dirujuk dengan OSA dimasukkan. Data klinis mereka terkait dengan data kesehatan administrasi di Institut Clinical Sciences evaluatif (ICES, Toronto, Ontario, Kanada) sejak tanggal 1 Juli 1991 sampai 31 Maret 2011.

Pernyataan etika

Etika komite semua lembaga yang terlibat (Rumah Sakit St Michael, ICES, University of Toronto) menyetujui penelitian.

Sumber Data

Data klinis. Database Rumah Sakit St Michael mencakup seperangkat besar klinis, demografis, dan polysomnographical (PSG)

variabel yang telah dikumpulkan secara konsisten untuk tujuan penelitian sejak tahun 1991 (Tabel S1). Setiap pasien dalam kohort menjalani rekaman PSG inlaboratory penuh yang dicetak oleh teknolog tidur dan ditinjau oleh dokter tidur. Gejala dan riwayat penyakit tertentu dikumpulkan menggunakan kuesioner standar; pemeriksaan fisik dilakukan oleh teknisi tidur. Data administrasi kesehatan. Warga Ontario memiliki jaminan kesehatan umum yang mencakup semua layanan medis yang diperlukan. ICES rumah berkualitas tinggi [15] data administrasi pada berbagai layanan didanai publik yang tersedia sejak tahun 1991, termasuk informasi tingkat individu klaim dokter, rawat inap perawatan akut, dan kunjungan gawat darurat di provinsi tersebut. Bagi penduduk Ontario dengan didiagnosis OSA, dana disediakan untuk continuous positive airway pressure perangkat (CPAP), dan dana ini didokumentasikan dalam Devices Assistive Program (ADP) database dari 2004 dan seterusnya [16]. Tabel S2 memberikan rincian variabel berasal dari data set administrasi.

Contoh Studi

Pasien yang telah menjalani studi tidur diagnostik pertama selama periode penelitian pasti, dan yang memiliki diagnosis OSA (AHI $ 5), atau dicurigai OSA (disebut dengan sleep apnea, tetapi dengan AHI, 5) yang diambil dari Rumah Sakit St Michael Database. Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki (i) lebih dari 50% kejadian pusat atau (ii) AHI, 5 dan diagnosis gangguan tidur lain.

prediktor

Variabel-OSA terkait berikut berasal dari data klinis dan dianggap sebagai prediktor dalam model statistik kami: (i) PSG indeks-TST, persentase masing-masing tahap tidur, AHI, indeks apnea, indeks hypopnea, durasi apnea dan hypopnea berarti, total indeks arousals, jumlah terbangun; berarti dari SaO2 di TST, waktu tidur yang dihabiskan dengan SaO2,90% (TST90SaO2); periodik indeks gerakan kaki; dan rata-rata detak jantung; (ii) gejala-DS klinis, diidentifikasi dengan cara Kantuk Skala Epworth atau jawaban positif atas pertanyaan '' Pada siang hari, apakah Anda pernah tertidur tidak sengaja? ''; dilaporkan sendiri mendengkur; dan sakit kepala pagi; (iii) lingkar leher; (iv) dilaporkan sendiri riwayat keluarga mendengkur atau OSA.

The AHI didefinisikan sebagai jumlah apnea dan hypopneas per jam tidur. Definisi hypopnea konsisten selama masa studi: (i) penurunan lebih dari 50% dari amplitudo dasar pernapasan yang berlangsung 10 detik atau lebih; atau (ii) penurunan yang jelas tetapi lebih kecil di amplitudo berlangsung selama setidaknya 10 detik yang dikaitkan dengan baik penurunan SaO2 $ 3% atau gairah [17]. OSA tergolong ringan (AHI dari 5-14,9), sedang (AHI dari 15 sampai 30), atau berat (AHI. 30) [18].

Kami berasumsi bahwa pengobatan CPAP dimulai pada saat klaim dalam kumpulan data ADP.

Variabel hasil

Hasil komposit primer didefinisikan dengan menggunakan data administrasi kesehatan sebagai yang pertama dari (i) rawat inap akibat infark miokard (MI), stroke, atau eksaserbasi gagal jantung kongestif (CHF); (ii) prosedur revaskularisasi (intervensi koroner perkutan, operasi cangkok bypass arteri koroner); atau (iii) semua penyebab kematian (Tabel S2). Rawat Inap dipilih sebagai didefinisikan dengan baik, divalidasi, dan standar ukuran yang menarik bagi pasien, dokter, dan pembuat kebijakan. Peserta diikuti dari studi tidur mereka pertama diagnostik untuk akhir Maret 2011, atau terjadinya hasil utama, mana terjadi pertama.

Potensi pembaur dan Faktor Risiko

Berikut pembaur dan faktor risiko potensial yang diambil dari data klinis: umur, jenis kelamin, BMI, pinggang dan lingkar pinggul, dan merokok yang dilaporkan. Komorbiditas pada awal (stroke, MI, CHF, hipertensi [HTN], obstruktif kronis

penyakit paru [COPD], depresi, dan diabetes) diidentifikasi dari data administrasi selama periode tiga tahun sebelum penelitian tidur diagnostik. Pendapatan dan status Sekitar pedesaan berasal dari data administrasi pada saat studi tidur diagnostik.

Analisis Statistik

Statistik deskriptif dihitung untuk data yang relevan. Tingkat insiden mentah dari titik komposit akhir per 100 orang-tahun

dihitung untuk setiap kelompok keparahan OSA. Sejak AHI adalah standar untuk mendefinisikan OSA dan beratnya [2,18], dan untuk memungkinkan perbandingan dengan penelitian lain di daerah ini, kelangsungan hidup acara bebas dalam kelompok keparahan OSA diperkirakan dengan menggunakan metode Kaplan-Meier dan dibandingkan antara kelompok dengan uji log-rank.

Kami menggunakan model regresi Cox univariat dan multivariat untuk menyelidiki hubungan antara prediktor tambahan dan hasil CV, dan menyatakan hasil sebagai hazard ratio (HR) dan 95% CI. Untuk menghindari memilih titik potong sewenang-wenang untuk karakteristik PSG (misalnya, AHI, TST), mereka tetap sebagai variabel kontinu. Kami menggunakan Pembatasan transformasi spline kubik untuk variabel penjelas kontinu jika non-linear diamati (Gambar S1), dan HR standar yang dihasilkan membandingkan persentil ke-75 dan 25, yang memungkinkan perbandingan HR pada skala umum. Asumsi bahaya proporsional untuk setiap variabel diuji [19,20].

Variabel hilang pada lebih dari 50% dari individu dikeluarkan dari semua analisis (Tabel S1). Untuk semua orang lain, kami menggunakan imputasi multivariat dengan persamaan dirantai untuk menghasilkan lima set data lengkap [21]. Delapan puluh dua variabel termasuk baik

Status acara dan waktu hidup yang dipilih untuk model imputasi. Berikut model imputasi built-in yang digunakan dalam

analisis kami: untuk variabel kontinyu, berarti prediksi pencocokan; untuk variabel biner, regresi logistik; untuk variabel kategori unordered, regresi logistik polytomous; dan untuk variabel kategori memerintahkan, peluang proporsional [22]. The terpisah

estimasi dan kesalahan standar dari kumpulan data diperhitungkan dikumpulkan menurut aturan Rubin [23]. Untuk presentasi terpadu dari semua hasil dan angka, temuan yang ditampilkan adalah untuk satu set data diperhitungkan tunggal. Pooled CI di imputations yang paling banyak 2% lebih luas daripada yang disajikan.

Sebuah tinjauan sistematis [7] dan pendapat ahli berpendapat bahwa usia, jenis kelamin, status merokok, BMI, AHI, TST, dan DS secara klinis penting, sehingga variabel ini dipaksa ke dalam model. Variabel lain yang dipilih untuk dicantumkan dalam model akhir jika mereka dipilih oleh variabel mundur langkah-down penghapusan [24] dalam setidaknya tiga set data diperhitungkan. Kami menyelidiki interaksi apriori jelas antara AHI atau SaO2 dan DS, BMI, usia, jenis kelamin, dan CVD pada awal [7]. Model akhir dibandingkan dengan model dengan hanya

faktor risiko tradisional CV (umur, jenis kelamin, status merokok, BMI, HTN sebelumnya, diabetes, MI, stroke, dan CHF [25]) menggunakan uji rasio kemungkinan [19]. Untuk mengidentifikasi hasil mengemudi hasil, model final dipasang kembali ke masing-masing komponen terpisah dari hasil CV komposit.

Sebuah nomogram klinis dibangun dari model Cox multivariabel untuk memperkirakan tiga dan lima tahun event-free survival

probabilitas dan waktu hidup rata-rata [26]. Kami menggunakan bootstrap untuk validasi internal yang (optimisme Cindex dan R2) dan over-pas-dikoreksi kalibrasi (diprediksi dibandingkan diamati lima tahun kelangsungan hidup). Kemampuan diskriminatif dinilai menggunakan Harrell C-indeks dan kemampuan prediksi menggunakan model kemungkinan rasio x2 statistik [19]. Analisis sensitivitas. Dalam kohort pasca-2004 dengan informasi tentang klaim CPAP, model final dipasang kembali dengan penambahan variabel pengobatan CPAP tergantung waktu. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan R versi 2.15.2 (http://www.r-project.org) dan SAS 9.2.

Karakteristik sampel

Antara 1 Januari 1994 dan 31 Desember 2010, 11.596 orang mengalami studi pertama diagnostik tidur dan 10.149 (88%) yang terkait dengan data set administrasi dan termasuk dalam analisis kami (Gambar 1). Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar pasien dimasukkan dan dikeluarkan. Pasien Dikecualikan memiliki keparahan yang sama OSA dan karakteristik demografi, tetapi komorbiditas CV lebih sedikit dan DS yang lebih besar. Sampel meliputi memiliki 62% laki-laki, usia rata-rata 50 tahun, dan rata-rata 25 AHI Jumlah data yang hilang berkisar antara 0,69% (AHI) to10.1% (TST90SaO2). Selama tindak lanjut median dari 68 bulan, 1172 (11,5%) peserta mengalami hasil komposit, memberikan tingkat kejadian 2 per 100 orang-tahun. Kelangsungan hidup acara bebas adalah 94% pada tiga tahun dan 90% pada lima tahun dengan CI kurang dari 60,5%.

Analisis AHI

AHI secara bermakna dikaitkan dengan kelangsungan hidup acara bebas di analisis univariat ketika dikategorikan (log-rank tes, p, 0,001; Gambar 2) atau diperlakukan sebagai prediktor kontinu dalam model Cox (35 berbanding 6,3 peristiwa / jam: HR = 1.49, 95 % CI 1,42-1,57; p, 0,001). Setelah mengendalikan faktor risiko CV tradisional, besarnya asosiasi yang dilemahkan: tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan antara kelompok keparahan OSA (p.0.2) (Gambar 3), meskipun hubungan antara AHI sebagai variabel kontinu dan hasil

bunga tetap signifikan (HR = 1,12, 95% CI 1,05-1,2, p, 0,001).

Multivariabel Cox Regresi Model

Dalam model sepenuhnya disesuaikan, prediktor-OSA terkait berikut bermakna dikaitkan dengan terjadinya komposit

Hasil: TST90SaO2, TST, terjaga, gerakan kaki periodik, berarti denyut jantung, dan kehadiran DS tidak disengaja (Angka 4 dan 5; Tabel 2). AHI tidak lagi merupakan prediktor yang signifikan.

Semua model yang baik dikalibrasi (semua diamati dan diperkirakan hidup fiveyear dalam 5%) (Gambar S2) dan divalidasi (optimisme,

0.004 untuk model akhir R2). Fit untuk model dengan hanya faktor risiko CV tradisional secara statistik signifikan lebih buruk daripada model akhir (x2 (8) = 220; p, 0,0001), menunjukkan bahwa OSArelated prediktor independen memberikan kontribusi pada pengembangan dari hasil komposit.

nomogram

Nomogram klinis memperkirakan waktu survival dan probabilitas 3 dan 5 tahun event-free survival didasarkan pada model berubah akhir (Gambar 6). Variabel dengan kisaran titik terluas di nomogram yang memberikan diskriminasi terbesar. Poin ditugaskan untuk setiap prediktor disajikan pada Tabel S3. Untuk memperkirakan peran variabel OSA berhubungan menggunakan nomogram tersebut, sebagai contoh kami membandingkan dua pasien yang berbeda (Tabel 3). Pertama, jumlah total poin dihitung untuk orang yang relatif sehat: laki-laki, 50 tahun tanpa tanda-tanda OSA dan tanpa komorbiditas, pernah merokok, dengan denyut jantung rata-rata 70, dan 7 jam tidur. Jumlah total poin untuk orang tersebut 75, menunjukkan 5 tahun event-free survival dari 0,95-0,99. Jumlah total poin untuk seseorang dengan karakteristik yang sama kecuali dengan OSA sedang-berat adalah 99, menunjukkan 5 tahun event-free survival 0,95. 24-point perbedaan antara pertama dan kedua orang karena-OSA berhubungan prediktor lead

dengan perbedaan yang relatif kecil dalam 5 tahun event-free survival. Namun, jumlah total poin untuk orang dari usia yang sama, jenis kelamin, dan waktu tidur dengan penyakit komorbid, yang merokok, dan memiliki denyut jantung rata-rata 80 adalah 150, menunjukkan 5 tahun acara bebas

kelangsungan hidup 0,4-0,5 dan waktu kelangsungan hidup rata-rata 4 tahun. Untuk orang ini, 24 poin perbedaan (dikaitkan dengan prediksi-OSA berhubungan) memberikan total 174, yang sesuai dengan 5 tahun acara bebas kelangsungan hidup sekitar 0,1 dan median waktu kelangsungan hidup antara 1 dan 2 tahun, secara klinis signifikan menurun.

Komponen terpisah dari Komposit CV Hasil

Ketika model akhir diaplikasikan setiap peristiwa komponen, variabel OSA terkait yang prediksi dari semua penyebab kematian (762 peristiwa), rawat inap untuk CHF (414 peristiwa), dan stroke (100 kejadian), tetapi tidak untuk MI (145 peristiwa) (Tabel 4).

interaksi

Hubungan antara TST90SaO2 (9 vs 0 menit) dan hasil komposit secara signifikan (p = 0,04) lebih kuat untuk wanita (HR = 2.21, 95% CI 1,56-3,11) dibandingkan laki-laki (HR = 1.29, 95% CI 1,05-1,57 ).

CPAP Pengobatan

Di antara 4.733 orang yang menjalani studi tidur diagnostik antara 2004 dan 2010, 762 (16%) mengajukan gugatan CPAP

dan 333 (7%) mengalami peristiwa komposit. Dalam model terakhir kami, klaim CPAP tidak dikaitkan dengan risiko dari suatu peristiwa (HR = 0.85, 95% CI 0,64-1,14, p = 0,3). Untuk menilai model akhir pada sampel yang tidak diobati, pasien disensor pada saat klaim CPAP; semua prediktor kecuali DS tetap bermakna dikaitkan dengan hasil (Tabel 5).

diskusi

Dalam kohort klinis besar, 11,5% orang mengalami hasil CV komposit lebih dari rata-rata 68 bulan masa tindak lanjut.

Tingkat kejadian kami 2 per 100 orang-tahun mirip dengan angka yang dilaporkan dalam studi tidur lainnya berbasis klinis [27,28]. sementara

AHI ditemukan untuk memprediksi kejadian CV dalam analisis univariat, tidak ada hubungan yang signifikan dalam model multivariabel

disesuaikan untuk pembaur potensial. Sebaliknya, model multivariabel mengidentifikasi faktor-OSA terkait lainnya sebagai independen dan

prediktor signifikan dari terjadinya peristiwa CV dan semua penyebab kematian. Hasil yang diperoleh didorong oleh semua penyebab kematian, dirawat di rumah sakit gagal jantung dan stroke, dan direplikasi pada sub-sampel dari pasien yang tidak diobati. Menggunakan nomogram, kami menunjukkan bahwa variabel OSA berhubungan secara independen berkontribusi diperkirakan tiga dan lima tahun event-free survival dan median waktu kelangsungan hidup, atas dan di atas faktor risiko tradisional. Meskipun perbedaan dikaitkan dengan prediksi-OSA terkait untuk orang yang relatif sehat tampaknya kecil, untuk individu dengan resiko awal yang tinggi, bahkan peningkatan kecil dalam risiko akibat OSA akan menempatkan pasien dalam kelompok risiko jauh lebih tinggi. Hubungan yang signifikan antara AHI dan hasil CV komposit dalam analisis univariat kami konsisten dengan temuan dari penelitian lain. Namun, signifikansi terus-menerus dari asosiasi ini dalam model multivariabel dalam penelitian lain, tapi tidak di kita, dapat dijelaskan oleh perbedaan metodologi antara studi kami dan studi lain. Sebagai contoh,, studi berbasis komunitas besar mungkin tidak termasuk berpotensi lebih penting prediktor OSA-terkait atau selektif melaporkan temuan dari analisis subkelompok [13].

Variasi dalam definisi hypopnea mungkin penting. Kami menggunakan definisi hypopnea yang tidak menuntut terjadinya desaturasi oksigen. Kemampuan AHI untuk memprediksi penyakit CV ditemukan untuk memperbaiki jika 3% atau 4% desaturasi oksigen diperlukan untuk skor dari hypopneas [29], menunjukkan pentingnya kemungkinan hipoksia dalam mediasi risiko CV dari OSA dan menimbulkan pertanyaan apakah ukuran yang lebih langsung hipoksia mungkin lebih prediktif dari AHI.

Bahkan, prediksi-OSA berhubungan terkuat peristiwa CV dalam penelitian kami adalah waktu tidur yang dihabiskan dengan SaO2,90%. Hubungan antara TST90SaO2 dan hasil bunga tetap signifikan bagi kedua jenis kelamin, dan seluruh spektrum penyakit usia, BMI, DS, dan komorbiditas CV. Kami menemukan bahwa ukuran hipoksia memprediksi risiko CV konsisten dengan bukti yang muncul di kedua model hewan dan manusia bahwa hipoksia intermiten mungkin link mekanistik penting dimana OSA menyebabkan stres oksidatif, gangguan metabolik, dan kerusakan endotel [30,31].

Sisa dari variabel-OSA terkait prediksi risiko CV terutama mencerminkan baik fragmentasi tidur atau aktivitas simpatis. Peningkatan jumlah terbangun atau gerakan kaki periodik atau penurunan TST dapat mewakili efek langsung dari OSA pada fragmentasi tidur dan kekurangan yang dapat meningkatkan risiko dengan menginduksi disfungsi endotel dan aktivasi simpatik [32]. Meskipun bukti yang terbatas di tempat lain di hubungan antara jumlah terbangun dan peristiwa CV, bukti tumbuh mengenai hubungan PLM peristiwa CV [7,33,34]. Rendah TST mungkin menunjukkan insomnia, yang dengan sendirinya dapat menyebabkan peningkatan risiko semua penyebab kematian dan pengembangan peristiwa CV [35].

Namun, pada pasien dengan insomnia kronis, sebagian besar terbangun mungkin disebabkan oleh tidur-tertata pernapasan [36]. Banyak konsekuensi CV OSA dapat dimediasi oleh aktivasi aktivitas simpatis, dan diwakili oleh peningkatan denyut jantung [5]. Akhirnya, data yang tersedia menunjukkan hubungan antara kematian (semua penyebab dan dari penyakit CV) dan DS berlebihan [37].

Meskipun bukti kuat dari percobaan terkontrol acak dari hubungan kausal antara OSA dan penanda risiko kejadian CV, masih harus dibuktikan apakah OSA-diinduksi HTN diterjemahkan ke dalam peningkatan morbiditas dan mortalitas [38]. Sebuah uji coba terkontrol secara acak baru-baru ini menemukan bahwa pada pasien dengan OSA tanpa DS, resep CPAP tidak menghasilkan pengurangan signifikan secara statistik dalam kejadian hasil gabungan dari HTN atau CV peristiwa, dibandingkan dengan perawatan biasa [39]. Dalam sidang yang sama, tingkat keparahan OSA, dinilai oleh AHI dan waktu tidur yang dihabiskan dengan SaO2 kurang dari 90%, tidak terkait dengan hasil gabungan. Namun, dalam analisis post hoc, pasien dengan desaturasi oksigen lebih buruk di malam hari dan dengan CPAP kepatuhan kurang dari empat jam per malam menunjukkan tingkat yang lebih tinggi HTN atau CV peristiwa daripada kelompok kontrol.

Meskipun bukti telah konsisten pada hubungan antara prediksi OSA-terkait dan peristiwa CV pada wanita dan orang lanjut usia [7], kami menemukan bahwa hubungan yang signifikan diperluas ke kelompok-kelompok ini, sebagian karena komposisi kelompok kami. Kelompok kami termasuk sejumlah besar wanita di atas 50 tahun, yang kita asumsikan adalah pascamenopause dan oleh karena itu pada

peningkatan risiko kejadian CV [40,41].

Penelitian kami membahas banyak keterbatasan studi observasional yang dipublikasikan sebelumnya. Studi kami mencakup lebih dari 10.000 pasien dari kelompok tidur berbasis klinis dan akibatnya memiliki sejumlah besar peristiwa, memungkinkan kita untuk menilai banyak variabel dalam

Model dan kontrol untuk semua pembaur yang tersedia. Data dikumpulkan secara konsisten dan menggunakan kriteria PSG skor yang sama dari waktu ke waktu. Kami termasuk pasien dengan berbagai tingkat keparahan OSA dan jumlah yang relatif besar perempuan. Kami cocok persentase yang tinggi dari pasien (89%) data administrasi, sudah lama dan lengkap tindak lanjut melalui data kesehatan administrasi, digunakan

algoritma divalidasi untuk menentukan hasil CV dan komorbiditas pada awal, dan, akhirnya, menggunakan metode yang ketat untuk data yang hilang,

pemilihan model, kalibrasi, dan validasi. Format nomogram digunakan sebagai alat prediksi memungkinkan prediksi berdasarkan kombinasi karakteristik pasien, tidak hanya dari kategoris, tetapi juga dari terus menerus (mungkin berubah) variabel

dan interaksi antara variabel. Nomogram ini memungkinkan penggunaan model rumit dalam prediksi klinis, meningkatkan akurasi prediksi lebih berbasis poin sederhana skor yang membutuhkan kategorisasi risiko menggunakan kategori sewenang-wenang [42,43].

Seperti halnya penelitian observasional, ada keterbatasan yang terkait dengan ketersediaan data. Beberapa pembaur penting (misalnya, tingkat kolesterol, ras, pengobatan hipertensi) yang tidak tersedia. Namun, model kami dengan faktor risiko CV memiliki kemampuan prediksi dan diskriminatif yang tinggi, mencerminkan bahwa mayoritas prediktor penting yang disertakan. Menilai sensitivitas hasil yang diperoleh untuk pembaur terukur dengan pendekatan yang direkomendasikan oleh Lin dan rekan [44], kami menemukan bahwa pembaur tidak terukur (misalnya, pengobatan untuk hipertensi) harus benar-benar kuat (misalnya, meningkat baik bahaya komposit CV hasil dan probabilitas dari SaO2 berat [persentil ke-75] 4 kali lipat) untuk mengubah hubungan antara OSA dan waktu yang dihabiskan dengan SaO2 kurang dari 90% untuk non-signifikan. Temuan kami didasarkan pada pasien yang dirujuk ke pusat tunggal, yang dapat mengurangi generalisasi temuan kami. Validasi hasil kami di populasi pasien lainnya dianjurkan. Selain itu, tidak ada definisi yang diterima hipoksemia intermiten yang meliputi variabilitas SaO2 dan tingkat keparahan. Meskipun indeks desaturasi oksigen (ODI), jumlah rata-rata per jam dari episode desaturasi, bisa menjadi prediktor yang berguna, itu tidak tersedia dalam penelitian kami. Namun, sementara ODI mencerminkan frekuensi desaturasi oksigen, waktu yang dihabiskan dengan SaO2,90% mencerminkan beratnya. Hubungan yang tidak signifikan antara pengobatan dan pengembangan komposit hasil CV yang kami temukan dalam kelompok pasca-2004 dapat dijelaskan oleh kurangnya informasi mengenai CPAP kepatuhan, pengobatan pendekatan selain CPAP, dan mengurangi daya dalam analisis ini.

Selain itu, hubungan antara pengobatan CPAP dan peristiwa CV dapat dilemahkan karena beberapa pasien tidak perlu dirawat. Akhirnya, itu adalah naif untuk menganggap bahwa semua tingkat prediktor akan tetap konstan selama waktu tindak lanjut [45]. mereka

lintasan (misalnya, kenaikan berat badan, perkembangan dari waktu ke waktu OSA) yang tidak diketahui untuk pasien kami, bukan untuk penilaian pada awal ketika

prediksi risiko dibuat. Meskipun kami telah mengembangkan sebuah nomogram untuk prediksi untuk menunjukkan bagaimana prediksi awal berhubungan dengan hasil 3 dan 5 tahun, kita tidak bisa sangat merekomendasikan penggunaannya dalam pengaturan klinis sebelum telah mengalami validasi eksternal. Sebaliknya, kami menggunakan nomogram untuk menunjukkan kekuatan berbagai faktor risiko absolut dari hasil CV komposit. Selanjutnya, meskipun kenaikan diamati pada c-statistik antara model dan risiko CV faktor akhir yang kecil (0,857-0,843 = 0,014), telah menunjukkan bahwa peningkatan c-statistik sangat kecil jika model dasar ini c-indeks besar : '' model yang baik lebih sulit untuk memperbaiki '' [46,47]. Kami menunjukkan bahwa faktor-OSA berhubungan selain AHI adalah prediktor penting dari hasil CV komposit. Kami percaya revisi definisi operasi dari OSA mungkin diperlukan, untuk mencerminkan tidak hanya frekuensi apnea dan hypopneas, tapi konsekuensi fisiologis yang sebenarnya yang menghasilkan-beratnya desaturasi oksigen, fragmentasi tidur, kurang tidur, dan aktivasi simpatik. Ini adalah ini '' hilir '' fenomena yang kami temukan untuk menjadi lebih prediktif risiko CV. Prediktor-OSA terkait diidentifikasi dalam penelitian kami dapat dikumpulkan menggunakan rekaman lebih terbatas daripada PSG, berpotensi dalam pengaturan rumah.

kesimpulan

AHI secara bermakna dikaitkan dengan CV hasil komposit dalam analisis univariat; Namun, asosiasi ini menjadi tidak signifikan setelah mengendalikan pembaur potensial. Prediktor-OSA terkait lainnya, seperti waktu tidur yang dihabiskan dengan SaO2 kurang dari 90%, jumlah terbangun, berarti denyut jantung, TST, atau kehadiran DS berlebihan, secara signifikan dan independen terkait dengan 5% sampai 50% peningkatan risiko pengembangan hasil CV komposit bahkan setelah mengendalikan faktor risiko CV diketahui.

Informasi Pendukung

Bahasa Alternatif Abstrak S1 terjemahan Spanyol abstrak. Terjemahan oleh Romina Brignardello-Petersen. (DOCX)

Bahasa Alternatif Abstrak S2 terjemahan Rusia abstrak. Terjemahan oleh Tetyana Kendzerska. (DOCX)

Gambar S2 Kalibrasi plot model akhir (diprediksi dibandingkan diamati lima tahun kelangsungan hidup). Nilai ketahanan hidup 5 tahun Semua diamati dan diperkirakan berada dalam 5%. Model akhir baik dikalibrasi: untuk 14 dari 17 kelompok dengan 500 pasien prediksi yang baik. X, resampling optimisme menambahkan, B = 150; Berdasarkan pengamatan-diprediksi. Setiap kelompok adalah 500 orang; abu-abu sangat ideal.

(TIF) Tabel S1 Daftar variabel yang dikumpulkan di laboratorium tidur (masing-masing pasien dalam kohort menjalani semalam penuh

rekaman PSG standar yang mencetak secara manual oleh teknolog tidur dan terakhir oleh dokter tidur-papan bersertifikat). * Variabel-variabel ini dikeluarkan dari analisis utama karena lebih dari 50% orang memiliki nilai-nilai yang hilang. (DOCX)

Tabel Informasi S2 tentang variabel berasal dari data administrasi. Daftar set data yang digunakan: Terdaftar Orang Database (RPDB); Canadian Institute for Health Information Discharge Database Abstrak (CIHI-DAD) dan Same Day Surgery (CIHI-SDS); Rencana Asuransi Kesehatan Ontario Dokter Pelayanan Klaim database (OHIP); NACRS (National Ambulatory Perawatan Sistem Pelaporan); Database Ontario Diabetes (ODD); HIPERTENSI; Database Gagal Ontario Congestive Heart (CHF); Kronis Database penyakit paru obstruktif Ontario; Mengatur Data penerimaan Ontario Mental Health Sistem Pelaporan (OMHRS) berdiri sendiri; Ontario Cancer Registry Data (OCRD); Ontario Pencatat Umum Death (ORGD) data; Kumpulan data Perangkat Bantu Program (ADP). CABG, bedah arteri graft bypass koroner; PCI, intervensi koroner perkutan. * Kode diagnostik OHIP kecuali ditulis OHIP kode biaya. (DOCX)

Tabel S3 Sebuah sistem poin sederhana berdasarkan betacoefficients dari model berubah akhir. Poin per prediktor, jumlah poin dan sesuai tiga dan lima tahun event-free survival dan median waktu kelangsungan hidup disajikan. Poin per unit prediktor linear: 21,59161. Unit prediktor Linear per poin: 0,04631428.

(DOCX)

Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih kepada Victor Hoffstein untuk menciptakan dan memelihara basis data Rumah Sakit tidur studi St Michael.

penulis Kontribusi

Disusun dan dirancang percobaan: TK AG GH RL GT. Menganalisis data: TK AG GT. Kontribusi reagen / bahan / alat analisis: TK

AG GH RL GT.Wrote the first draft of the manuscript: TK GT.Contributed to the writing of the manuscript: TK AG GH RL GT.ICMJE criteria for authorship read and met: TK AG GH RL GT.Agree with manuscript results and conclusions: TK AG GH RL GT.Literature search: TK.Ethics board applications: TK RL AG GT.Obtaining administrative data: TK AG.Cleaning data: TK.Owner of the sleep portion of the Chest Dataset from which the study sample was extracted: RL.Final approval of the submitted manuscript: GT.