Thalassemia Alfa-minor pada Suami Istri

i. Pendahuluan Thalassemia adalah suatu penyakit kongenital herediter yang diturunkan secara autosom, berdasarkan kelainan hemoglobin, di mana satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin kurang atau tidak terbentuk sehingga mengakibatkan terjadinya anemia hemolitik. Dengan kata lain, thalassemia merupakan penyakit anemia hemolitik, dimana terjadi kerusakan sel darah merah di dalam pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek. Penyebab kerusakan tersebut adalah hemoglobin yang tidak normal sebagai akibat dari gangguan dalam pembentukan jumlah rantai globin atau struktur hemoglobin. Talasemia banyak dijumpai pada bangsa sekitar Laut Tengah (Mediterania), seperti Turki, Yunani, dll. Di Indonesia sendiri, Talasemia cukup banyak dijumpai pada anak, bahkan merupakan penyakit yang paling banyak diderita.

ii. Skenario Sepasang suami istri yang sudah lama ingin punya anak datang untuk konseling. Mereka menginformasikan bahwa mereka berdua sama-sama mempunyai talasemia-alfa minor. Selam ini istri sudah pernah 2 kali hamil tapi kehamilan pertama mengalami keguguran pada usia kehamilan 12 minggu, sedangkan kehamilan kedua melahirkan dengan hydrops foetalis pada gestasi 27 minggu dan meninggal beberapa menit setelah dilahirkan. Pada pemeriksaan darah kedua suami istri tersebut tidak dilakukan pemeriksaan faktor rhesus maupun TORCH.

iii. Identifikasi IstilahTidak ada istilah yang tidak diketahui

iv. Rumusan MasalahSepasang suami istri dengan riwayat talasemia alfa minor

v. Analisis Masalah AnamnesisPada anamnesis, selain data-data pribadi dari pasangan suami istri yang datang konseling; nama, umur, tempat dan tanggal lahir, pekerjaan, agama, suku bangsa. Setelah itu ditanyakan keluhan utama, riwayat penyakit dulu dan sekarang. Riwayat penyakit dulu meliputi pertanyaan yang menanyakan apakah pasien dulu pernah mengalami penyakit-penyakit tertentu yang memungkinkan adanya hubungan dengan keluhan yang dialami sekarang.Berdasarkan kasus, perlu ditanyakan juga mengenai riwayat kehamilan dan persalinan sebelumnya. Sedangkan riwayat penyakit sekarang biasanya merupakan cerita yang kronologis, terinci, dan jelas mengenai keadaan kesehatan pasien sejak sebelum keluhan utama sampai pasien datang ke tenaga medis. Kemudian ditanyakan riwayat pengobatan, apakah sudah pernah berobat atau atau apakah sedang menggunakan obat-obatan tertentu.1Riwayat penderita dan riwayat keluarga dalam tiga generasi sangat penting dalam mendiagnosis thalasemia, karena pada populasi dengan ras dan etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi jenis gen abnormal thalasemia yang spesifik. Perlu ditanyakan juga riwayat persalinan jika pasien sudah menikah.2Perlu ditanyakan pula apakah ada keluhan anemia seperti pucat, gangguan nafsu makan, lemah, lesu, pusing, berdebar-debar, apakah penderita mudah mengalami infeksi atau infeksi berulang, apakah terjadi penurunan mendadak kadar Hb, dan apakah ada perut yang membesar akibat hepatosplenomegali.Berdasarkan hasil anamnesis, pada kasus ditemukan :1. Sepasang suami istri dating konseling karena sudah lama ingin mempunyai anak.2. Suami istri tersebut mempunyai thalassemia alfa minor.3. Sang istri sudah pernah hamil 2 kali; kehamilan pertama mengalami keguguran pada usia kehamilan 12 minggu, sedangkan kehamilan kedua melahirkan bayi hydrops fetalis pada gestasi 27 minggu dan meninggal beberapa menit setelah dilahirkan.

Pemeriksaan Fisik dan PenunjangPemeriksaan fisik yang dilakukan dimulai dari mengamati keadaan umum pasien lalu memeriksa tanda-tanda vital ; nadi, suhu, tekanan darah, dan frekuensi pernapasan. Setelah itu dilakukan pemeriksaan yang mengarah pada diagnosis thalassemia seperti ditemukannya tanda-tanda anemia pada pasien, ikhterus akibat peningkatan kadar bilirubin yang tidak terkonjugasi, pembesaran hati dan limpa yang terjadi akibat destruksi eritrosit yang berlebihan.2,3Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan pada talasemia diantaranya adalah sebagai berikut :1. Full Blood Count. Pemeriksaan ini akan memberikan informasi mengenai berapa jumlah sel darah merah yang ada, berapa jumlah hemoglobin yang ada di sel darah merah, dan ukuran serta bentuk dari sel darah merah. 2. Sediaan Darah Apus. Pada pemeriksaan ini, darah akan diperiksa dengan mikroskop untuk melihat jumlah dan bentuk dari sel darah merah, sel darah putih, dan platelet. Selain itu, dapat juga dievaluasi bentuk darah , kepucatan darah, dan maturasi darah. 3. Iron Study. Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengetahui segala aspek penggunaan dan penyimpanan zat besi dalam tubuh. Tujuan pemeriksaan ini adalah untuk membedakan apakah penyakit disebabkan oleh anemia defisiensi besi atau talasemia.4. Haemoglobinopathy Evaluation. Pemeriksaan ini bertujuan untuk megetahui tipe dan jumlah relatif hemoglobin yang ada dalam darah.5. Analisis DNA. Analisis DNA digunakan untuk mengetahui adanya mutasi pada gen yang memproduksi rantai alpha dan beta. Pemeriksaan ini merupakan tes yang paling efektif untuk mendiagnosis keadaan karier pada talasemia.7DiagnosisDari hasil anamsesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang serta menyesuaikan dengan gejala-gejala yang ada, maka pasangan suami istri ini menderita thalasemia alfa-minor.Thalasemia merupakan jenis penyakit kelainan darah yang di sebabkan oleh kurangnya jumlah hemoglobin (sel darah merah) yang diakibatkan oleh adanya gangguan dalam proses pembentukan rantai sel darah karena kerusakan gen dalam tubuh.Kekurangan sel darah merah yang sehat untuk membawa oksigen dan zat makanan ke selruh tubuh sebenarnya tidak hanya dialami oleh penderita thalasemia, hal tersebut juga dapat terjadi pada seseorang yang mengalami anemia. oleh karena anemia dengan thalasemia merupakan jenis penyakit kelainan darah yang memiliki gejala yang sama. diperkirakan penyakit thalasemua ini merupakan bagian dari anemia akut.Genotip dan Fenotip Sindrom Thalasemia-Thalasemia- dikelompokkan ke dalam empat bentuk genotip klasik dengan fenotip yang berbeda, seperti berikut:2 1. Thalasemia-2- trait (- / )Pada penderita hanya dijumpai delesi satu rantai (-), yang diwarisi dari salah satu orang tuanya. Sedangkan rantai- lainnya yang lengkap (), diwarisi dari pasangan orang tuanya dengan rantai- normal. Penderita kelainan ini merupakan pembawa sifat yang fenotipnya tidak memberikan gejala dan tanda (an asymptomatic, silent carrier state). Kelainan ini ditemukan pada 15-20% populasi keturunan Afrika.2. Thalasemia-1- trait (- / - atau / - -)Pada penderita ditemukan delesi dua loki. Delesi ini dapat berbentuk thalasemia-2a- homozigot (- / -) dan thalasemia-1a- heterozigot ( / - -). Fenotip thalasemia-1- trait menyerupai fenotip thalasemia - minor.3. Hemoglobin H disease (- - / -)Pada penderita ditemukan delesi tiga loki, berbentuk heterozigot ganda untuk thalasemia-2- dan thalasemia-1- (- -/-). Pada fetus terjadi akumulasi beberapa rantai yang tidak ada pasangannya (unpaired -chains). Sedangkan pada orang dewasa akumulasi unpaired- chains yang mudah larut ini membentuk tetramer 4, yang disebut HbH. HbH membentuk sejumlah kecil inklusi di dalam eritroblast, tetapi tidak berpresipitasi dalam eritrosit yang beredar. Delesi tiga loki ini memberikan fenotip yang lebih berat. Bentuk kelainan ini disebut HbH disease. Fenotip HbH disease berupa thalasemia intermedia, ditandai dengan anemia hemolitik sedang-berat, namun dengan inefektivitas eritropoiesis yang lebih ringan.4. Hydrops fetalis dengan Hb barts (- - / - -)Pada fetus ditemukan delesi 4 loki. Pada keadaan embrional ini sama sekali tidak diproduksi rantai globin . Akibatnya, produksi rantai gamma globulin berlebihan dan membentuk gamma 4-tetramer, yang disebut Hb Barts. Hb barts ini memiliki afinitas oksigen tinggi yang menyebabkan oksigen tidak mencapai jaringan fetus, sehingga terjadi asfiksia jaringan, edema (hydrops fetalis), gagal jantung kongesif, dan meninggal dalam uterus.Disamping itu thalasemia juga dibedakan berdasarkan jenis mayor dan minor, diantaranya adalah :1. Thalasemia beta mayorJenis thalasemia yang paling parah, penderita thalasemia jenis ini harus melakukan transfusi darah terus menerus sejak diketahui melalui diagnosa, meskipun sejak bayi. umumnya bayi yang lahir akan sering mengalami sakit selama 1-2 tahun pertama kehidupannya. sehingga mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangannya yang mengakibatkan keterlambatan sirkulasi zat gizi yang kurang lancar

2. Thalasemia beta minorYakni jenis thalasemia yang menyebabkan penderitanya mengalami anemia ringan dan ketidaknormalan sel darah minor. namun, keuntungannya penderita thalsemia jenis ini tidak perlu melakukan transfusi darah, cukup dengan menjaga pola makan yang banyak mengandung zat besi serta kalsium3. Thalasemia beta intermediaYakni penderita jenis ini hanya perlu melakukan transfusi darah sewaktu-waktu jika diperlukan dilihat dari parah tidaknya thalasemia yang diderita dan kebutuhannya menambah darah4. Thalasemia alfa mayorJenis thalasemia satu ini umumnya terjadi pada bayi sejak masih dalm masa kandungan. thalasemia ini terjadi apabila seseorang tidak memiliki gen perintak produksi protein globin, keadaan ini akan membuat janin atau bayi menderita anemia yang cukup parah, penyakit jantung, dan penimbunan cairan tubuh. oleh karenanya, apabila bayi yang sudah diketahui menderita thalasemia ini, bayi harus mendapatkan transfusi darah sejak dalam kandungan dan setelah lahir agar tetap sehat

5. Thalasemia alfa minor Termasuk jenis thalasemia ringan yang tidak menyebabkan gangguan pada fungsi kesehatan tubuh. namun, jeni thalasemia ini umumnya dimiliki oleh wanita dengan latar belakang memiliki penyakit anemia ringan, kelainan gen ini kemudian diwariskan kepada anak. keuntungan yang dimiliki dari thalasemia jenis ini satu ini tidak memerlukan transfusi darah. Hanya disarankan untuk banyak mengkonsumsi nilai gizi yang seimbang untuk menunjang kesehatan tubuh, dan pengoptimalan sel darah merah yang sehat dari berbagai sumber makanan yang banyak mengandung zat besi, kalsium, magnesium dan lainnya.Diagnosa banding Inkompatibilitas rhesus adalah suatu kondisi medis yang terjadi ketika seorang wanita hamil dengan darah Rh-negatif dan bayi dengan darah Rh-positif. Sistem kekebalan tubuh ibu menganggap sel-sel janin sebagai benda asing, menyebakan antibody-Rh memasuki peredaran darah bayi dan menghancurkan sel-sel darah merah bayi. Inkompatibilitas Rh sering tidak menimbulkan masalah pada kehamilan pertama, akan tetapi, resiko meningkat seiring dengan setiap kehamilan. Hal ini terjadi karena darah ibu berespon terhadap antibody anti-Rh yang dihasilkan terhadap sel darah merah Rh-positif (darah ibu dikatakan tersensitisasi) akibat pencampuran darah setalah melahirkan anak pertama. Pada kehamilan berikutnya dengan bayi Rh-positif, antibody anti-Rh akan mengenali janin sebagai benda asing dan menyerang sel-sel darah merah janin. Hal ini berpotensi menyebabkan komplikasi yang mengancam jiwa pada bayi seperti anemia, ikhterus, kerusakan otak, bahkan kematian premature janin di dalam kandungan ibu.4Manifestasi Klinik Bayi baru lahir dengan talasemia beta mayor tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalm tahun pertama kehidupan dan pada kasus yang berat terjadi dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak ditangani dengan baik, maka tumbuh kembang anak akan terhambat. Anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemak tubuh, dan dapat disertai dengan demam berulang akibat infeksi. Anemia berat dan lama biasanya menyebabkan pembesaran jantung.7Terdapat hepatosplenomegali. Ikterus ringan mungkin ada. Terjadi perubahan pada tulang yang menetap, yaitu terjadinya bentuk muka mongoid akibat sistem eritropoesis yang hiperaktif. Adanya penipisan korteks tulang panjang, tangan dan kaki dapat menyebabkan fraktur patologis. Penyimpangan pertumbuhan akibat anemia dan kekurangan gizi menyebabkan perawakan pendek. Kadang-kadang ditemukan epistaksis, pigmentasi kulit, koreng pada tungkai, dan batu empedu. Pasien menjadi peka terhadap infeksi terutama bila limpanya telah diangkat sebelum usia 5 tahun dan mudah mengalami septisemia yang dapat menyebabkan kematian. Dapat timbul pansitopenia akibat hipersplenisme.7Hemosiderosis terjadi pada kelenjar endokrin (keterlambatan menars dan gangguan perkembangan sifat seks sekunder), pankreas (diabetes), hati (sirosis), otot jantung (aritmia, gangguan hantaran, gagal jantung), dan perikardium (perikarditis).7Etiologi Penurunan kecepatan sintesis atau kemampuan produksi satu atau lebih rantai globin atau , ataupun rantai globin lainnya, dapat menimbulkan defisiensi produksi sebagian (parsial) atau menyeluruh (komplit) rantai globin tersebut. Akibatnya, terjadi thalasemia yang jenisnya sesuai dengan rantai globin yang terganggu produksinya. Thalasemia alfa terjadi akibat berkurangnya (defisiensi parsial seperti thalasemia-+) atau tidak diproduksi sama sekali (defisiensi total seperti thalasemia-0) produksi rantai globin-.EpidemiologiSeperti yang sudah dijelaskan sebelumnya bahwa talasemia merupakan kelainan darah yang bersifat herediter. Menurut Valentina L. Brashers, ada sekitar 3-10% orang yang menderita talasemia di Asia, Afrika, dan Mediterania. Menurut Atul Mehta dan Victor Hoffbrand dalam bukunya menyatakan bahwa orang-orang yang tinggal di daerah endemic malaria falciparum memiliki prevalensi lebih tinggi menderita talasemia. Hal ini diduga karena karier talasemia memiliki sedikit proteksi kekebalan terhadap penyakit malaria. Risiko terkena talasemia sama bagi pria maupun wanita sebab kelainan ini terdapat di kromosom autosom. Karena angka insidens yang cukup besar, maka bila seseorang memiliki riwayat keluarga yang talasemia disarankan untuk melakukan pemeriksaan skrining terutama saat akan menikah dan diusahakan menikah dengan orang yang tidak memiliki riwayat talasemia dalam keluarganya.PatofisiologiThalasemia merupakan sindrom kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Pada thalasemia mutasi gen globin ini dapat menimbulkan perubahan rantai globin atau , berupa perubahan kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu, dengan akibat menurunnya atau tidak diproduksinya rantai globin tersebut. Perubahan ini diakibatkan oleh adanya mutasi gen globin pada clusters gen atau berupa bentuk delesi atau non delesi.2Patofisiologi thalasemia- umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalasemia- kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin-. Hilangnya gen globin- tunggal (- / atau T / ) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalasemia-2a- homozigot (-/-) atau thalasemia-1a- heterozigot (/- -) memberi fenotip seperti thalasemia- carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin- memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalasemia-0 homozigot (- - / - -) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Barts hydrops syndrome.2Kelainan dasar thalasemia alfa sama dengan thalasemia beta, yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalasemia ini, yaitu karena rantai- dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa (tidak seperti thalasemia beta), maka thalasemia alfa bermanifestasi pada masa fetus.2Komplikasi 1. Anemia KronisAnemia kronis menyebabkan keterlambatan pertumbuhan, penundaan kematangan seksual, dilatasi jantung dan gagal jantung kongestif, penurunan kapasitas kerja, dan semua komplikasi lain yang terkait dengan anemia kronis.2. Ekspansi Sumsum Tulang.Sumsum tulang menjadi sangat diperluas yang ditandai dengan hiperplasia eritroid. Pelebaran ruang diploik tengkorak, hipertrofi tulang tengkorak bagian frontal. Hipertrofi maksila di pipi yang menetap dan maloklusi gigi menyebabkan facies chipmunk yang khas. Penipisan korteks tulang panjang menyebabkan tulang mudah patah. Hematopoesis ekstramedular menyebabkan pembesaran limpa dan hati. Hematopoesis ekstramedular dapat terjadi pada jaringan lunak (tumor mieloid), dan vertebral yang dapat menyebabkan kompresi sumsum tulang belakang.3. Overload besiTerjadi absorpsi kronis berlebihan terhadap besi pada saluran gastrointestinal, terdorong oleh eritropoesis kronis, dan ini diperburuk oleh transfusi eritrosit. Deposit besi dalam hati menyebabkan kardiomiopati dan aritmia jantung. Deposit di hati menyebabkan fibrosis portal dan dapat menyebabkan sirosis hati. Pasien dengan sirosis hati memiliki risiko berkembang menjadi karsinoma hepatoselular.4. Hemolisis kronis.Hemolisis kronis menyebabkan splenomegali, hepatomegali, dan batu empedu bilirubin. Hipersplenisme dapat berkembang, meningkatkan kebutuhan untuk transfusi.7Pentalaksanaan Penderita thalassemia dengan atau tanpa gejala ringan tidak memerlukan penanganan khusus. Terapi hanya diberikan kepada penderita yang mengalami keluhan yang berhubungan dengan anemia. Pada beberapa penderita, suplementasi zat besi atau asam folat dapat bermanfaat bagi penderita. Sedangkan, pada pasien dengan anemia berat membutuhkan terapi transfusi seumur hidup. Untuk anemia dapat diatasi dengan transfusi PRC (packed red cell). Transfusi hanya diberikan bila Hb < 8 g/dl. Sekali diputuskan untuk transfusi darah, Hb harus selalu dipertahankan di atas 12 g/dl dan tidak melebihi 15 g/dl. Bila tidak terdapat tanda gagal jantung dan Hb sebelum transfusi di atas 5 g/dl, diberikan 10-15 mg/kgBB persatu kali pemberian selama 2 jam atau 20 ml/kgBB dalam waktu 3-4 jam. Bila terdapat tanda gagal jantung, pernah ada kelainan jantung, atau Hb < 5 g/dl, dosis satu kali pemberian tidak boleh lebih dari 5 ml/kgBB dengan kecepatan tidak lebih dari 2 ml/kgBB/jam.7Pencegahan Pencegahan yang paling efektif adalah dengan menghindari pernikahan pada penderita yang memeliki resiko tinggi terhadap thalassemia.Jika salah satu oasangan memiliki resiko tinggi terhadap thalassemia kemungkinan besar akan menurun pada anaknya dengan tingkat resiko yang lebih tinggi dan menghasilkan anak dengan penderita thalassemia dengan gen bawaan dari orangtua, akibat yang terjadi jumlah penderita thalassemia semakin meningkat tajam.Konseling Genetik Keadaan-keadaan yang diwariskan dan kelainan kromosom dapat menciptakan masalah kesehatan jangka panjang dan mahal untuk keluarga (misalnya, retardasi mental, anomali kongenital utama yang dapat dikoreksi atau tidak dapat dikoreksi, dan perawatan rumah sakit komprehensif multispesialis). Keberhasilan dalam pencegahan penyakit akibat faktor lingkungan, terutama penyakit infeksi, telah menyebabkan meningkatnya perhatian terhadap penyakit genetik dan cacat lahir sebagai penyebab kematian bayi dan kesakitan masa kanak-kanak. Meskipun hanya beberapa cacat lahir yang diwariskan, cakupan genetik klinik meliputi semua keadaan dengan risiko berulang familial yang lebih tinggi daripada normal. Evaluasi genetik harus diikuti dengan konseling genetik untuk memperkirakan risiko rekurensi pada keluarga dan kerabat. Penanganan keadaan genetik sering dapat dimulai sebelum diagnosis definitif dibuat, tetapi konseling genetik yang sesuai memerlukan diagnosis yang benar.8Konseling genetik adalah proses pendidikan keluarga mengenai keadaan yang diwariskan atau keadaan yang dapat memengaruhi masa depan anak. Konseling dimulai begitu seseorang mulai dievaluasi, dan berlanjut terus selama dokter berkontak dengan keluarga. Tanggung jawab komunikasi juga dapat meluas sampai masa akan datang yang tidak ter- hingga jika penanganan baru ditemukan atau jika metode baru untuk skrining atau diagnosis prenatal tersedia. Cacat lahir baik genetik atau bukan, dan keadaan-keadaan genetik mempunyai potensi dampak emosional yang berarti pada keluarga, sering karena kemungkinan perasaan bersalah dari orang tua. Karena gangguan ini sering kali terjadi tanpa riwayat keluarga, keluarga mungkin tidak memahami sifat keadaan tersebut sehingga berkembang mekanisme penanganan maladaptif, yang akan berpengaruh buruk pada hasil jangka panjang anak.8Konseling genetik dapat membantu keluarga memahami keadaan tersebut, mengatasi rasa takut mitos dan tersembunyi, serta lanjut proses mengatasi secara konstruktif masalah tersebut. Konseling genetik harus meliputi pembahasan dengan istilah yang dapat dimengerti mengenai sifat keadaan dan cara pewarisannya; jika keadaan tersebut tidak diwariskan, hal mi harus dinyatakan secara tegas. Perkiraan risiko rekurensi, kemungkinan diagnosis prenatal, prognosis, dan alternatif penanganan juga harus dibahas pada konseling.8

PrognosisPrognosis untuk pasangan suami istri yang mempunyai riwayat thalassemia afla minor ataupun carrier adalah Dubia ad Bonam. Sedangkan thalassemia alfa mayor (hydrops fetalis) mempunyai prognosis ad Malam.vi. KesimpulanThalassemia adalah penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit thalassemia merupakan kelainan darah dimana penderitanya mengalami ketidakseimbangan dalam produksi protein pada darah sehingga sel darah tidak terbentuk sempurna. Akibatnya hemoglobin tidak dapat mengangkut oksigen dalam jumlah yang cukup.

Daftar Pustaka

1. Gleadle J. At a glance anamnesis dan pemeriksaan fisik. Ed.1. Surabaya: Erlangga; 2007, h.7-23.2. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, et all, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Ed.5. Jakarta: InternaPublishing; 2009, h.1379-93.3. Bickley LS. Buku ajar pemeriksaan fisik & riwayat kesehatan. Ed. 8. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009, h.453-69.4. Hull D, Johnston DI. Dasar-dasar pediatri. Ed.3. Jakarta: EGC; 2008, h.31-63.5. Schwartz MW. Pedoman klinis pediatri. Jakarta : EGC; 2004, h.377.6. Marino BS, Fine KS. Pediatrics. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013, h.391. 7. Mansjoer A, Suprohaita, Wardhani W.I, et all, editor. Kapita Selekta Kedokteran Jilid 2. Ed.3. Jakarta. Media Aesculapius Fakultas Kedokteran UI ; 2008, h.497-4998. Muttaqin H. Dany F. Dwijayanthi L. ett all. Editor. Esesnsi Pediatri Nelson. Ed.4. Jakarta: EGC ; 2010. Hal. 159

Septi Tjandra