TEKNOLOGI TERAPAN KESEHATAN DAN EPIDEMIOLOGI KLINIK

(Translational Research)

Dr. SiswantoPusat Teknologi Terapan Kesehatan dan

Epidemiologi Klinik

Teknologi Kesehatan dan Epidemiologi Klinik• Teknologi Kesehatan: pemanfaatan

pengetahuan dan ketrampilan dalam bentuk alat, obat, vaksin, prosedur, dan kesisteman untuk menyelesaikan masalah kesehatan dan peningkatan kualitas hidup (WHO)

• Epidemiologi klinik: aplikasi prinsip-prinsip epidemiologi dalam asuhan pasien

• Asuhan pasien memerlukan kepastian dalam ketidakpastian (Diagnosis, Terapi, Prognosis)

Epidemiologi klinik ?

• The application of epidemiologic methods to questions relevant to patient care (Aplikasi prinsip-prinsip epidemiologi pada pelayanan pasien)

• Mencakup 4 domain:

3

SIKLUS PENELTIAN (WHO)

Burden of Diseases

• Agent characterization

• Pathogenesis (Biomol)

• Diagnosis Kit• Vaccine• Drugs

Health services

• CEA• CBA

Studi diagnostik (studi determinan)

• Tujuan: memprediksi kemungkinan kejadian penyakit dari profil klinis maupun non-klinis

• Sifat: – deskriptik, – multi-determinants (determinan klinis dan non klinis),– Cross sectional

• P(D) = f (T1, T2, T3, ....Tn)• Manfaat: Pengembangan pedoman diagnosis dan

manajemen kasus

5

P (T versicolor) = f (gatal, jarang mandi, mandi tidak pakai sabun, jenis pekerjaan, bercak putih, tepi aktif)

Studi diagnostik (test research)

• Tujuan: mengevaluasi kemampuan alat diagnosis untuk membedakan ‘absence’ vs ‘presence’ suatu penyakit

• Sifat: – Melihat sensitivitas dan spesifisitas– Sensitivitas P (T+/D+); Spesifisitas P (T-/D-)– Dibanding Golden Standard– Cross sectional

• P(D) = f (T1)• Manfaat: Pengembangan pedoman diagnosis dan

manajemen kasus 6

Studi etiologi• Tujuan: menjelaskan secara kausal kejadian penyakit dari

determinan penyakit tertentu • Sifat:

– Kausal (temporal, hubungan kuat, masuk akal scr biologis)– Fokus pada satu determinan– Determinan lain: confounder, modifier– Cohort, case-control

• Determinan -------------------------- Outcome

• D = df + d(1, 2, 3, ......n)• Manfaat: Pengembangan cara / teknologi pencegahan atau intervensi

kausal

7

Extranenous determinants

P (Kanker paru) = d (merokok) + d (usia, jenis kelamin, pekerjaan, income, kebiasaan minum kopi, kebisaan begadang)

Studi prognostik• Tujuan: memprediksi perjalanan penyakit dari

profil klinis dan non-klinis• Sifat:

– Deskriptif– Multi-determinan (determinan klinis, determinan non

klinis)– Longitudinal (cohort prospektif, cohort retrospektif)

• Insidens O = f (d1, d2, d3, .....dn)• Manfaat: meramalkan prognosis dan pedoman

manajemen kasus

8

P (Kesembuhan acne conglobata) = f (jenis terapi, diet, kondisi psikologis, personal hygiene)P (Kesembuhan acne conglobata) = f (jenis terapi, diet, kondisi psikologis, personal hygiene)

Studi intervensi• Tujuan:

– Menjelaskan secara kausal outcome penyakit akibat pengobatan

– Meramalkan outcome penyakit akibat opsi pengobatan menurut profil klinis dan non-klinis

• Sifat:– Kausal, deskriptif– Clinical trial: fokus satu determinan– Meramalkan outcome penyakit: multi-determinan– Cohort

• OEi = Rx + NHi + EFi + Obi Versus• OEr = NHr + EFr + Obr • Manfaat:

– Penelitian dan pengembangan obat / registrasi– Mengoptimalkan manajemen kasus

9

P versicolor >> Ketoconazole vs Lengkuas

SubyekSubyekAlokasi randomDouble blind

10

Level Types of evidence

I. A Systematic Review of RCT

I. B Individual RCT with narrow Confidence Interval

II. A Systematic Review of Cohort Study

II. B Individual Cohort Study

II. C Outcome research, Ecological study

III. A Systematic Review Case-Control Study

III. B Individual Case Control Study

IV Case series / case report

V Expert Opinion

LEVELS OF EVIDENCE

Pengembangan Teknologi Kesehatan

• Diagnostic kits Uji pre-klinik + Uji Klinik

• Vaccine Uji pre-klinik + Uji Klinik

• Obat Uji pre-klinik + Uji Klinik

• Alat kesehatan Uji pre-klinik + Uji Klinik

• Obat tradisional Reverse pharmacology (studi etnomedisin observasi klinik battantra uji klinik pencarian senyawa kimia aktif)

Peran Metoda Epidemiologi Klinik Dalam Pengembangan Obat / Teknologi

Epidemiologi Klinik

Randomized Controlled Trial• Randomized controlled trial (RCT): suatu

disain studi dimana subyek dialokasikan secara random (by chance) dalam memperoleh perlakuan. Prinsipnya kelompok perlakuan dibandingkan dengan pembanding (kontrol).

• Pembanding adapat berupa terapi standar, plasebo, atau tanpa perlakuan.

• Dalam Bahasa Indonesia: Uji klinis acak terkendali

13

Poin Kunci dalam RCT

• Subyek dialokasikan secara random dalam satu atau beberapa perlakuan (intervensi). Sekurang-kurang ada dua kelompok.

• RCT adalah studi eksperimental perlakuan (intervensi) dalam kendali peneliti.

• RCT adalah studi komparasi (selalu ada pembanding / komparator).

Makna “controlled” (terkendali) artinya semua confounding variables harus dikendalikan maka disain haruslah “randomized, double blind trials”

14

Sejarah RCT?• Sejarah RCT bukannya diawali dari uji klinis pada

manusia tetapi diawali dari penelitian pertanian. • Sir Ronald Aylmer Fisher (1890-1962) yang

menemukan disain Randomized Controlled Trial (RCT). • Fisher mengamati bahwa eksperimen membandingkan

dua jenis benih pada dua petak kebun banyak mengandung bias (quasi experimental)

• Fisher menciptakan dasar-dasar RCT dengan cara membuat sejumlah petak-petak kecil sebagai unit sampel, kemudian melakukan alokasi random terhadap petak-petak kecil tersebut pada kelompok uji (test) dan kelompok pembanding.

15

16

A B B A A

B A A A B

B B B B A

A A B B A

A B A B B

B A B A B

B A A B B

A B A A B

B B B A A

A A A B A

A B

Disain I Disain II

Model RCT Oleh Fisher Dalam Penelitian Eksperimental Pupuk

Quasi-experimental True-experimental

Disain Randomized Controlled TrialDisain Randomized Controlled Trial

AA B1B1 B2B2 B4B4B3B3

Consecutive sampling

Random Allocation

Subject blinding

Observer blinding

Trial evaluation

blinding

Proba-bility

sampling

Proba-bility

sampling

Random allocation conce-alement

Random allocation conce-alement

List random numberList random number

Apa Alokasi Random?• Alokasi random: semua subyek mempunyai

kesempatan yang sama untuk mendapatkan intervensi uji atau intervensi pembanding.

• Alokasi tidak ditentukan oleh peneliti, klinisi, atau subyek, tapi dengan teknik statistik alokasi random.– Allocation is not perdictable based on a pattern

• Dua tahap alokasi random– Membuat daftar random (randomization list)– Merahasiakan hasil random (amplop tertutup)

18

Cara berikut “bukan alokasi random”

• Tanggal lahir (ganjil masuk klp 1, genap masuk klp 2).

• Nomor register rumah sakit (penggunaan digit terakhir; ganjil masuk klp 1, genap masuk klp 2).

• Hari rekrutmen (Senin=Rx, Selasa =Placebo, dst)• Bergantian (subyek pertama =Rx, subyek kedua

=placebo, dst)• Kalau cara alokasi randomnya seperti di atas

maka cara seperti ini disebut “quasi randomized”

19

Apa tujuan randomisasi?

• Confoundings dapat terdistribusi secara merata (acak) lintas kelompok (klp uji vs klp pembanding)– Not always (especially if N is small)!

• Jika randomisasi dilakukan dg benar, maka faktor kebetulan (acak) adalah satu-satunya penjelas kalau ada perbedaan karakteristik atar kelompok

20

21

Schulz KF, Grimes DA. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet. 2002

Schulz KF, Grimes DA. Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice. Lancet. 2002

Manfaat Randomisasi

Eliminasi bias terhadap pilihan perlakuan (peneliti tidak boleh ada preferensi memasukkan subyek dalam kelompok perlakuan vs kelompok kontrol

Fasilitasi blinding (double blind)

Memudahkan penerapan prinsip statistik

How is randomization achieved?• Two steps involved:

– Generation of allocation sequence– Implementation of allocation (concealment of allocation)

• While both are important, there is evidence that concealment of allocation is more critical

22

Membuat daftar nomor random• Randomisasi sederhana

– Dengan melempar koin (coin tossing)• Randomisasi blok (Blocked randomization)

• Cara ini untuk menjamin jumlah subyek yang seimbang antar kelompok perlakuan.

• Contoh, blok beranggotakan 4 akan terdiri dari 2 kelompok uji, 2 kelompok pembanding.

• Ukuran blok dapat bervariasi• Randomisasi berstrata

– Subyek diidentifikasi berdasarkan variabel tertentu (jenis kelamin, umur, dsb), kemudian randomisasi kedalam kelompok perlakukan berdasarkan strata (hasilnya kelompok uji dan kelompok pembanding mempunyai karakteristik yang tidak berbeda)

23

Concealment of allocation

24

25

Kesimpulan• Epidemiologi Klinik: Aplikasi prinsip-prinsip ilmu

epidemiologi dalam konteks asuhan pasien (klinik)

• Untuk pengembangan teknologi terapan kesehatan (translational research) perlu pemahaman prinsip-prinsip penelitian epidemiologi klinik

• Dalam rangka mendorong “penelitian dasar” menjadi “aplikasi klinis” perlu dikembangkan Clinical Epidemiology Units atau Clinical Research Units di sejumlah RS/ FK di Indonesia