tablet (slide)
DESCRIPTION
SLIDE TABLETTRANSCRIPT
10/14/2011
1
TEKNOLOGI FARMASI SEDIAAN SOLIDA
Dr. Heni Rachmawati,Apt.,MSi
• Tablet adalah sediaan solida mengandung zat aktif dan bahan pembantu (eksipien) dibuatdengan cara dicetak atau dikempa
• Mempunyai bentuk datar, atau bikonvek. • Mempunyai bobot bervariasi antara 50 – 800 mg
PENDAHULUAN
10/14/2011
2
1. Memberikan dosis yang lebih akurat dengan variasi yang relatif lebih kecil.
2. Mudah digunakan, ditangani dan praktis dibawa kemana-mana.3. Menarik dari penampakannya karena lebih mudah divariasikan
bentuk dan warnanya.4. Merupakan bentuk sediaan yang paling stabil secara fisika, kimia
dan mikrobiologi.5. Biaya produksi lebih murah dibandingkan dengan bentuk sediaan
lain dan kecepatan produksi lebih cepat.6. Pengemasan dan pengiriman (shipping) lebih murah dan mudah7. Zat aktif yang mempunyai rasa dan bau tidak menyenangkan
dengan mudah dapat ditutupi misalnya dengan penyalutan.8. Interaksi zat aktif dan penguraian karena faktor lingkungan
lebih jarang terjadi.
Advantages
9. Jika diperlukan dosis terbagi maka tablet dapat dibagi menjadi ½ atau ¼ dengan mudah dengan memberikan disain bergaris pada permukaannya.
10.Lebih sesuai untuk skala produksi besar dibandingkan bentuk sediaan lain.
11.Lebih mudah memberikan identitas pada produk misalnya dengan menggunakan pewarna.
12.Lebih mudah dalam memodifikasi pelepasan zat aktif.
13.Secara ekonomi harganya lebih murah dibandingkan bentuk sediaan lain.
10/14/2011
3
1. Zat aktif yang bersifat amorf dan berbobot jenis kecil akan sulit diformulasikan menjadi tablet.
2. Zat aktif yang bersifat higroskopis akan memberikan masalah.
3. Zat aktif yang sangat hidrofob dan profile disolusinya lambat serta absorpsi berlangsung sangat optimal di lambung juga akan memberikan masalah jika dibuat tablet.
4. Zat aktif berupa cairan akan sulit dibuat tablet5. Merupakan bentuk sediaan yang tidak sesuai bagi
pasien yang kesulitan menelan
Disadvantage
JENIS-JENIS TABLET
1. TABLET ORAL (ingestion)
Dimaksudkan untuk ditelan utuh dengan menggunakan air kecuali untuk tablet kunyah.Lebih dari 90% tablet yang ada di pasaran adalahditujukan untuk jenis ini.Tablet kempa standardTablet kempa ganda (pengempaan tablet salut,tablet lapis ganda, tablet inlay)
10/14/2011
4
Tablet pelepasan zat aktif termodifikasi (modifiedreleaseTablet dengan aksi ditunda (delayed action)Tablet bertarget
Floating tabletTablet pelepasan di kolon (colon targeting tablet)
Tablet kunyahTablet terdispersi (dispersible tablet)
2. TABLET YANG DIGUNAKAN DI RONGGA MULUT
Dimaksudkan untuk melepaskan zat aktif (API, active pharmaceutical ingredient) dalam ronggamulut untuk memperoleh aksi lokal.Tablet jenis ini dapat menghindarkan dari first-pass metabolism, menghindarkan dekomposisi dilambung, menghindarkan mual, memperoleh efekyang lebih cepat.
10/14/2011
5
Disain obat dibuat fit dengan rongga mulut Contoh jenis tablet ini adalah:
Tablet hisapTrosis (troches)SublingualTablet bukalTablet terdisolusi di rongga mulut
3. TABLET DENGAN RUTE LAIN
Tablet ini diberikan dengan rute lain selain rongga mulut agar zat aktif terhindar dari kondisi salurancerna.Tablet dapat disisipkan ke rongga tubuh lain atausecara langsung diletakkan di bawah permukaan kulitagar terabsorpsi secara sistemikContoh:
Tablet vaginaTablet implan
10/14/2011
6
4. TABLET UNTUK DILARUTKAN
Tablet jenis ini dimaksudkan untuk dilarutkan terlebih dahulu sebelum digunakan.Larutan bisa untuk diminum atau injeksi, atau untuktopikal.
Contoh:Tablet EffervescentTablet hipodermikTablet larut
10/14/2011
7
KEUNTUNGAN LANGSUNG KAJIAN PREFORMULASI
Memberi arahan untuk pengembangan formulasi, eksipien yang digunakan, komposisi, struktur fisik dansebagainya
Membantu dalam penilaian sifat farmakokinetika dan
biofarmasi
Medukung proses pengembangan senyawa obat
Menghasilkan data yang perlu dan berguna untuk mengembangkan metode analisa
Memberi arahan untuk pengembangan formulasi, eksipien yang digunakan, komposisi, struktur fisik dansebagainya
Membantu dalam penilaian sifat farmakokinetika dan
biofarmasi
Medukung proses pengembangan senyawa obat
Menghasilkan data yang perlu dan berguna untuk mengembangkan metode analisa
Sifat-sifat fisika dan kimia, stabilitas obat, dan beberapa parameter uji harus dilakukan sebelum produk farmasi atau bentuk sediaan dikembangkan.
Studi preformulasiStudi preformulasi
10/14/2011
8
agar dihasilkan sediaan farmasi yang:
InovatifStabilAmanMurah/terjangkau
agar dihasilkan sediaan farmasi yang:
InovatifStabilAmanMurah/terjangkau
Tercapai tujuan terapetik
1. Karakteristik fisik bahan aktifstruktur kristal. Bentuk garam jika sebagai senyawa garamukuran partikel dan distribusi ukuran dan atau luas permukaan spesifikbobot jenis (ruah/nyata, jenis, mampat)warna, bau, rasa, dan konsistensisifat aliranTitik leleh
2. Karakteristik fisikokimia bahan aktifKelarutanKelarutan dalam pelarut hidrofilikKelarutan dalam pelarut lipofilikKelarutan dalam cairan lambung dan cairan usus buatan pada 37CTitik lelehHigroskopisitasSifat pembasahan
3. Data analisis bahan aktifData kemurnianData analisis kualitatifData analisis kuantitatif
1. Karakteristik fisik bahan aktifstruktur kristal. Bentuk garam jika sebagai senyawa garamukuran partikel dan distribusi ukuran dan atau luas permukaan spesifikbobot jenis (ruah/nyata, jenis, mampat)warna, bau, rasa, dan konsistensisifat aliranTitik leleh
2. Karakteristik fisikokimia bahan aktifKelarutanKelarutan dalam pelarut hidrofilikKelarutan dalam pelarut lipofilikKelarutan dalam cairan lambung dan cairan usus buatan pada 37CTitik lelehHigroskopisitasSifat pembasahan
3. Data analisis bahan aktifData kemurnianData analisis kualitatifData analisis kuantitatif
10/14/2011
9
Interaksi obat dengan obatInteraksi obat dengan eksipien
Interaksi eksipien dengan eksipien
Interaksi obat dengan obatInteraksi obat dengan eksipien
Interaksi eksipien dengan eksipien
Obat 1 Obat 2
Eks.1 Eks.2
FISIKA KIMIA FARMAKOLOGI FARMAKOKINETIK
KonsistensiTitik lelehOrganoleptikLain-lain
OrganolopetikPenurunan kadar/PotensiLain-lain
Sinergismeantagonisme
AbsorpsiDistribusiMetabolismeekskresi
10/14/2011
10
PERSYARATAN ZAT AKTIF UNTUK TABLET
Kemurnian (high purity)Stabil (high stability)Ketercampuran dengan komponen lain (eksipien)Mempunyai sifat ruahan serbuk yang optimumMempunyai distribusi ukuran partikel seragam danoptimum
Berbentuk sferisMempunyai aliran yang baikMempunyai kandungan lembab optimumMempunyai kompresibilitas yang baikTidak mempunyai muatan statik pada permukaanMempunyai sifat organoleptik yang baik
10/14/2011
11
KEMURNIAN
Pengotor atau cemaran pada API dapat mengkatalisis serangkaian reaksi kimia.
Misalnya cemaran ion Cu pada hidrokortisonmenyebabkan oksidasi gugus keton.
Kemurnian sesuai dengan monografi farmakope
Api sebaiknya stabil terhadap fotolisis, oksidasi,hidrolisis dan sebagainya agar formulasinyasederhana.
Zat aktif yang sangat sensitif memerlukanpenanganan khusus selama proses formulasi
API = active pharmaceutical ingridient
10/14/2011
12
Interaksi zat aktif dengan eksipien dalamformulasi harus dihindarkan.
Eksipien yang digunakan harus inert.
Untuk memastikan adanya interaksi antaraeksipien-API maka dilakukan uji cepat denganmencampur eksipien:API 1:1 dan disimpan padakondisi tertentu untuk accelerated test.
Serbuk ruah harus memiliki sifat:
Tidak mengalami segregasi
Mempunyai ukuran bobot tablet yang optimum terutama untuk zat aktif dengan bj rendah dandosis besar
Mempunyai aliran serbuk yang baik
10/14/2011
13
API sebaiknya mempunyai ukuran partikel yangseragam dan distribusi ukuran partikel yangsempit karena akan berpengaruh terhadapkeragaman bobot, keseragaman kandungan, waktuhancur, friabilitas granul, kecepatan pengeringanpada granulasi basah, aliran, kompresibilitas,stabilitas, disolusi, ketersediaan hayati
Aliran dan kompresibilitas adalah 2 parameterpenting dari sudut pandang industri farmasi
Tablet yang keras akan diperoleh dari partikelfines karena peningkatan luas permukaan danpeningkatan energi permukaan
10/14/2011
14
Bentuk partikel berpengaruh terhadap sifat aliran.Bentuk sferis akan memberikan karakteristikaliran yang baik dibandingkan partikel berbentukjarum.Pertikel tidak beraturan menyebabkan kesulitanpartikel untuk mengalir karena efek interlockingdiantara partikel-partikelSifat aliran kemudian berpengaruh terhadapkeragaman bobot tablet dan keseragamankandungan zat aktif
Aliran serbuk penting dalam menentukan keragamanbobot tablet dan keseragaman kandungan zat aktifdalam tablet.
Aliran serbuk dapat ditentukan menggunakan carasudut istirahat (angle of repose), indeks Carr danrasio Hausner.
10/14/2011
15
PERNYATAAN SIFAT ALIRAN
1.Sudut istirahat2. Indeks Carr3. Perbandingan Hausner
Angle of Repose (Φ) adalah sudut maksimum antara permukaan serbuk dengan bidang horisontal. Pengukurannya biasanya dilakukan dengan metode corong dan menunjukkan sifat aliran serbuk atau granul.
Φ = tan-1 (h / r) where, h = height of heap of pile r = radius of base of pile
Sudut istirahat Sifat aliran
< 25 Excellent25 – 30 Good30 – 40 Passable> 40 Very Poor
ANGLE OF REPOSE (Φ) atau sudut istirahat
Ruahan serbukSudut istirahat
10/14/2011
16
CARR’S INDEX (indeks Carr)
% COMPRESSIBILITY FLOW DESCRIPTION
5 – 15 Excellent12 – 16 Good18 – 21 Fair23 – 28 Poor28 – 35 Poor35 – 38 Very Poor
> 40 Extremely Poor
CARR’S INDEX
[BJ MAMPAT-BJ NYATA]
BJ MAMPATX 100%
(% KOMPRESIBILITAS)
10/14/2011
17
HAUSNER RATIO
HAUSNER RATIO TYPE OF FLOW
Less than 1.25 Good Flow1.25 – 1.5 ModerateMore than 1.5 Poor Flow
BJ MAMPAT
BJ NYATA
Metode untuk peningkatan aliran serbuk:
Penambahan glidan
Penambahan fines: penambahan fines sampai jumlah tertentu dapat meningkatkan aliran.Peningkatan ini disebabkan oleh pengisianruang kosong dan penurunan kekasaranpermukaan
10/14/2011
18
Dengan granulasi basah. Granulasi basahmenghasilkan bentuk granul yang sferis danberaturan, mengurangi muatan statik.
Dengan peningkatan densitas serbuk melaluigranulasi kering (slugging)
SIFAT KRISTAL DAN POLIMORFISME
Senyawa obat bisa berada dalam lebih dari 1 bentuk kristal.Sifat ini disebut dengan polimorfisme.Polimorfisme pada umumnya mempunyaiperbedaan dalam titik leleh, pola difraksi sinarx, kecepatan disolusi dan kelarutan, walaupunidentitas kimianya sama
10/14/2011
19
Polimorfisme juga dapat mempengaruhi morfologi, kekuatan tensil, bobot jenis ruah serbuk, sertasifat kompresibilitas.Suatu senyawa yang mempunyai lebih dari 1 bentukkristal, hanya ada 1 bentuk yang menunjukkanstabilitas pada suhu dan tekanan tertentu.Bentuk kristal yang stabil biasanya mempunyai TLtinggi, kelarutan rendah, dan stabil secara kimiawi.
Kandungan lembab masa cetak harus optimum karena:
Lembab yang tidak sesuai akan menyebabkan tablet rapuhLembab mempengaruhi aliran serbuk yangselanjutnya mempengaruhi keragaman bobottabletLembab yang berlebihan menyebabkan pelekatanmasa cetak yang selanjutnya mempengaruhikompaksi (picking/sticking dapat terjadi)
10/14/2011
20
Mengontrol kandungan lembab
Menggunakan garam anhidratMenggunakan pelarut non airProses pengeringan yang optimumPenambahan adsorbent (fines) seperti magnesium oksida, aerosil
API sebaiknya mempunyai kompresibilitas yang baik.Kompresibilitas dipengaruhi oleh sifat intrinsik seperti:
ElastisitasPartikel mengalami deformasi karena pengaruhtekanan dalam die dan akan cenderung kembali kekeadaan awal jika gaya dilepas (yaitu pada prosesejection).
10/14/2011
21
Beberapa formula dapat menunjukkan capping ataulaminasi pada proses ini.Sifat intrinsik ini dapat diubah dengan:
Membasahi masa cetakPrekompresiMenggunakan matrik dengan deformasi plastik. Bahan yang bersifat elastis tidak sesuai untukmetode kempa langsung
Kompresibilitas yang baik menyebabkan dihasilkannya tablet dengan kekerasan yang baik
10/14/2011
22
Plastisitas
Bahan bersifat plastis akan terikat setelah deformasi viskoelastis.Deformasi viskoelastis adalah sifat deformasi yangbergantung waktu.Oleh karena itu, kekerasan bergantung padalamanya tablet berada dalam die.Kecepatan mesin dapat mengubah waktu tinggaltablet dalam die.Bahan bersifat plastis dapat menunjukkandeformasi viskoelastis
Partikel akan hancur menjadi partikel yang lebihkecil pada saat terjadi tekanan pada masa cetakdalam die.Bahan yang bersifat brittle kurang sensitif terhadap lubrikan dibandingkan dengan bahanbersifat plastis.Campuran laktosa (brittle fracture) dan avicel(plastis) sering digunakan di industri untukmendapatkan sifat kombinasi brittle-plastis
10/14/2011
23
Muatan statik pada permukaan harus dihindarkan karena:
Dapat mempengaruhi variasi bobot dan dosisSelama pencampuran menyebabkan segregasi/demixingAPI yang bermuatan dapat menempel pada wadahyang dapat menyebabkan kerusakan serius dariperalatan produksi
Untuk mengurangi muatan statik, dapat dilakukan:GranulasiPenambahan pengisi atau lubrikanPenyalutan permukaan dengan koloid silika
10/14/2011
24
WarnaIdealnya API sebaiknya tidak berwarna. Jika ada zat aktif yang berwarna:
Pilih eksipien yang sesuai untuk mencegah totol-totol pada tablet (ketidakhomogenanwarna)Perkecil ukuran partikelnyaTambahkan pewarna dalam bentuk keringdengan pengikat dan zat aktif kemudiandigranulasiUntuk menutupi ketidakhomegenan warna,dapat dilakukan penyalutan
Idealnya, API sebaiknya tidak berasa.Akan tetapi kadang-kadang zat aktif mempunyai rasa yang tidak menyenangkan (pahit).Untuk menutupi rasa pahit, dapat dilakukan:
Penyalutan dengan gula atau salut filmPenambahan pemanis (manitol) jika diinginkantablet fast dissolving atau untuk tabletkunyahMenggunakan adsorbent penukar ion dalamformulasinyaMembentuk kompleks dengan siklodekstrin
10/14/2011
25
Good organoleptic properties are aimed to have better patient acceptance
API sebaiknya tidak mudah menyublimAPI berupa cairan kurang sesuai untuk diformulasikan menjadi sediaan tablet API yang tergolong dalam BSC class IV sulit untukdiformulasikan jika persyaratan disolusi danketersediaan hayati harus memenuhi spesifikasi
API berujud cair dapat diubah ke pseudosolid
10/14/2011
26
EKSIPIEN DAN FUNGSINYA
Eksipien adalah komponen lain selain zat aktif yang ditambahkan untuk memformulasi suatubentuk sediaan.Guideline untuk membantu pemilihan eksipien yangbersifat non toksik:
IIG (inactive ingredient guide)GRAS (generally regarded as safe)Handbook of pharmaceutical excipients
10/14/2011
27
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pemilihan eksipien
Digunakan dalam jumlah seminimum mungkin
Eksipien yang multifungsi akan lebih baik dibandingkan dengan eksipien yang berfungsitunggal
Eksipien berperan penting dalam disain sistem penghantaran obat, menentukan kualitas danperformansi.Beberapa eksipien yang bersifat toksik:
Dietilen glikol: penyebab kerusakan ginjal dan kematianManitol: penyebab diareLanolin: reaksi alergiPropilen glikol: kardiotoksisitas
10/14/2011
28
Fungsi eksipien dalam sediaan tablet
Untuk memudahkan manufakturingPengikatGlidansLubrikan
Meningkatkan penerimaan penggunaFlavorPewarnaMembantu identifikasi produkPewarna
Untuk meningkatkan stabilitas:
Antioksidan
UV absorbent
Mengoptimalkan pelepasan obat atau memodifikasi pelepasan obat:
Disintegran, polimer hidrofilik, zat pembasah, biodegradable polime
10/14/2011
29
Diluen/filler, PENGISIFungsiMencapai bobot tablet yang diinginkan jika zat aktiftidak cukup menghasilkan tablet dengan ukuran danbobot yang cukup
Untuk memudahkan penanganan tablet selama manufakturing dan mencapai keseragamankandungan, maka ukuran tablet diupayakan > 2-3mm dan bobot per tablet > 50 mg.Untuk mencapai bobot tablet yang diinginkan dan memenuhi persyaratan, diperlukan pengisi, dengankonsentrasi 5-80%.
Fungsi lain pengisi:Meningkatkan kohesivitasMemudahkan proses kempa langsungMeningkatkan aliranMengatur bobot tablet sesuai dengan kapasitas die
10/14/2011
30
Persyaratan pengisi
Inert (tidak bereaksi dengan obat)Tidak mempengaruhi fungsi dari eksipien lainTidak mempunyai aktivitas fisiologi dan farmakologiMempunyai karakteristik fisik yang konsistenTidak menyebabkan segregasi/demixing granul atauserbuk sewaktu pengisi ditambahkan
Harus bisa diperkecil ukuran partikelnya jikadiperlukan agar sesuai dengan distribusi ukuranpartikel zat aktifTidak menyebabkan pertumbuhan mikroorganismeTidak mempengaruhi uji disolusi atau mempengaruhi ketersediaan hayati obatLebih disukai pengisi tidak berwarna
Persyaratan pengisi (lanjutan)
10/14/2011
31
KLASIFIKASI PENGISI
Organik (karbohidrat dan modifikasinya)Anorganik (kalsium fosfat, etc)Co-processed diluetns
Carbohydrate substances such as sugars, starches and celluloses may also function as binders during wet granulation process. Whereas when used in direct compression system, they serve as the diluent. The inorganic diluents, do not exhibit binding properties when used in wet granulation and direct compression.
Pengisi tablet dapat juga digolongkan berdasarkan sifat kelarutannya dalam air
PENGISI TIDAK LARUT AIR PENGISI LARUT AIR
StarchPowdered celluloseMicrocrystalline celluloseCalcium phosphates, etc.
LactoseSucroseMannitolSorbitol, etc.
Dasar pertimbangan pemilihan pengisi: Kompaktibilitas, sifat aliran, kelarutan, daya hancur, higroskopisitas, daya lubrikasi and stabilitas.
10/14/2011
32
Pengisi organik
Golongan karbohidratGolongan polisakarida dan gula poliol
Laktosa adalah contoh pengisi golongan polisakarida.Mempunyai 4 bentuk: anhidrat, mono hidrat, dihidrat, dan spray dried.
Kompresibilitas kurang baik, sehingga lebih sesuai untukgranulasi basahSifat aliran kurang baikLarut airMenghasilkan tablet yang keras dan kekerasan meningkat selama penyimpananPerlu pernghancur jika laktosa digunakan sebagai pengisiTidak mempengaruhi kecepatan pelepasan obatInert, kecuali berinteraksi dengan senyawa amin dan alkalin (terjadi browning/maillard)Kandungan lembab kurang lebih 5% sehingga merupakan sumberpotensial ketidakstabilan obat yang sensitif terhadap lembabRelatif murah
Karakteristik Laktosa monohidrat (hydrous)
LAKTOSA
10/14/2011
33
Kompresibilitas sangat baik sehingga sesuai untuk kempa langsungMempunyai aliran bagusUntuk menghasilkan tablet yang keras perlu gaya kompresi yang tinggiKapasitas pegang (potensial sebagai pengisi) tinggiCenderung akan berubah warna (gelap) jika kandunganlembab tinggi, berinteraksi dengan senyawa Perlu lubrikan netral atau asam (asam stearat)Relatif lebih mahal dibandingkan laktosa anhidrat danhidrat
Karakteristik Laktosa spray dried
Karakteristik laktosa anhidrat
Pengisi yang kompresibelAliran kurang baikDapat menyerap lembab pada kelembapan tinggi, sehingga menyebabkan perubahan dimensi tabletTidak mengalami reaksi maillard jika sebagai spray dried (meskipun dalam hal tertentu dapat saja terjadi)Harga murah
10/14/2011
34
SUKROSA
Karakteristik sukrosa atau gula
Memerlukan mesin dengan tekanan tinggi terutama jika sebagai pengisi pada proses granulasi basahLarut airMempunyai daya ikat yang bagusSedikit higroskopisTidak mahalMenghasilkan rasa mulut “berpasir”Memberikan kalori
Adalah pengisi golongan polisakarida
MANITOL
Karakteristik manitol
Manitol adalah golongan gula alkohol dan merupakan isomer optik dari sorbitolStruktur molekul:
Adalah pengisi golongan gula poliol
10/14/2011
35
Mempunyai sifat aliran yang kurang bagusMemerlukan lubrikan yang cukup tinggiMerupakan pengisi dari golongan gula yang paling mahalLarut airSering digunakan untuk tablet kunyah karena endotermik (memberikan sensasi sejuk di mulut)Kecepatan pelarutannya rendahDapat digunakan dalam formulasi vitamin dimana sensitivitas terhadap lembab dapat menimbulkan masalahNon higroskopisKalorinya rendah dan nonkariogenik
Manitol (lanjutan)
Contoh produk manitol:
Parteck®Pearlitol®mannogem®
10/14/2011
36
SORBITOL
KarakteristikSering dikombinasikan dengan manitol dalam formulasi untuk mengurangi biaya produksiSangat kompresibelLarut airMempunyai raba mulut yang baik dan endotermik (sensasi sejuk)Higroskopis Mempunyai nilai kalori yang rendah dan nonkariogenikLembut (bebas dari rasa “pasir”, grittiness)Contoh produk: sorbifin®, neosorb®
Adalah golongan pengisi gula poliol
Gula alkohol yang absorpsivitasnya rendah seperti sorbitol dan manitol, menyebabkan waktu transit di usus kecil menurun. Hal ini akan mempengaruhi absorpsi obat yang daerah absorpsinya di usus kecil.
10/14/2011
37
SELULOSA
Selulosa - serbukTerdiri dari partikel alfa selulosa amorf dan kristalterbagi halusDigunakan tunggal atau kombinasi dengan pengisi lain seperti laktosa, kalsium fosfat, dekstrans ataulainnyaKompresibilitas dan alirannya rendah Daya ikat rendahPotensi sebagai pengisi rendahMempunyai derajat lubrisitas yang bervariasiMurahContoh: elcema®G-250
Adalah pengisi golongan karbohidrat
MIKROKRISTALIN SELULOSA (MCC)
Sangat kompresibel dan kebanyakan digunakan sebagai pengisi untuk kempa langsungTablet dengan pengisi MCC menghasilkan tablet yang keras pada gaya kompresi yang rendahSifat deformasinya plastis dan sensitif terhadaplubrikanSifat alirannya cukupMempunyai aktivitas sebagai disintegranTidak larut dalam airContoh produk (avicel®, emcocel®)
10/14/2011
38
PENGISI ANORGANIK
Kalsium fosfat
Termasuk kalsium fosfat adalahCa2HPO4 dihidrat dan anhidratCa3PO4 dihidrat dan anhidrat.Tidak larut airDigunakan sebagai pengisi untuk granulasi dankempa langsung.Bj > bj pengisi organikSering digunakan sebagai pengisi untuk sediaan vitamin dan mineralContoh produk dikalsium fosfat (Di-Tab®, Emcompress®)Dikalsium fosfat Anhidrat misalnya A-Tab®
Karakteristik kalsium fosfat
Kompresibel dan bersifat brittle fractureTablet yang keras dihasilkan jika digunakan kalsium fosfat sebagai pengisi Mempunyai sifat aliran yang bagusNon higroskopisTidak mahalBersifat abrasif sehingga dapat menyebabkan kerusakan peralatan produksi.Sifatnya yang basa seringkali menyebabkan instabilitas zat aktif
10/14/2011
39
Pengisi koproses
Kombinasi dua atau lebih bahan dengan suatu proses tertentu.Karakteristik fisika dimodifikasi dengan cara tertentu sehingga struktur kimia dan stabilitasnya masih terjaga.Tujuan coprocessing:
1. Dilakukan untuk memenuhi karakteristik pengisiuntuk kempa langsung, seperti:Laktosa,starch, turunan selulosa, zat anorganik,polialkohol, polisakarida.
2. Menghasilkan eksipien dengan karakteristik fisik yang baik sehingga tablet yang dihasilkan bermutu baik
DAFTAR PENGISI KOPROSES
TRADE NAME MANUFACTURER DESCRIPTION
Fast Flo lactose® Foremost Whey Products Laktosa yang di semprot kering dicampur dengan kristal α-laktosa monohydrate dan laktosa amorf.
Microcellac® 75% laktosa and 25% MCC (MicroCrystalline Cellulose)
Ludipress® 93% α-laktosa monohydrate, 3.5% polyvinylpyrrolidone, dan 3.5% crospovidone.
Nu-Tab® Ingredient Technology Sucrose 95-97%, gula invert 3-4% dan magnesium stearate 0.5%
Di-Pac® Amstar Corp. Sucrose 97% and modified dextrins 3%
Sugartab® E.Mendell Co. Inc. Sucrose 90-93% and invert sugar 7-10%.
Emdex® E.Mendell Co. Inc. Dextrose 93-99% and maltose 1-7%
Cal-Tab® Ingredient Technology Calcium sulfate 93% and vegetable gum 7%
Cal-Carb® Ingredient Technology Calcium carbonate 95% and maltodextrins 5%
Calcium 90® Ingredient Technology Calcium carbonate (minimum) 90% and Starch, NF (maximum) 9%
10/14/2011
40
FungsiMeningkatkan kohesifitas serbuk agarmempunyai ikatan yang cukup untukmembentuk granul, yang pada pencetakanmembentuk masa kohesif dan kompak sebagaitablet
Binder/pengikat adalah eksipein yang penting untuk ditambahkan dalam formula tablet. Binders adalah suatu zat yang meningkatkan sifat kohesivitas. Digunakan untuk mengubah serbuk menjadi granul melalui proses granulasi.
Pengikat, binder atau zat penggranulasi
GOLONGAN PENGIKAT
GULA PENGIKAT ALAM SINTETIS
Sucrose Acacia Methyl CelluloseLiquid glucose Tragacanth Ethyl Cellulose
Gelatin Hydroxy Propyl Methyl Cellulose ( HPMC)
Starch Paste Hydroxy Propyl CellulosePregelatinized Starch Sodium Carboxy Methyl C
elluloseAlginic Acid Polyvinyl Pyrrolidone (PVP)Cellulose Polyethylene Glycol (PEG)
Polyvinyl AlcoholsPolymethacrylates
10/14/2011
41
CONTOH-CONTOH PENGIKAT
PENGIKAT KATEGORI MANUFACTURER
Starch 1500 Partially Pregelatinized Maize Starch
Colorcon
Methocel Hydroxy Propyl Methyl Cellulose
Dow Chemicals
Walocel Hydroxy Propyl Methyl Cellulose
Wolff-CellulosicsNatural Starch andChemical Company
Luvitec Polyvinylpyrrolidone BASF CompanyLuvicross Polyvinylpyrrolidone BASF CompanyLuvicaprolactam Polyvinylcaprolactam BASF Company
KARAKTERISTIK PENGIKAT
PENGIKAT KONSENTRASI KETERANGAN
Starch Paste 5-25%w/w - Pasta starch yang dibuat segar.- Metode pembuatannya sangat menentukan sifat pengikatan.
Pregelatinized Starch (PGS)[Partially and Fully PGS]
5-10%w/w(Direct Compression)5-75%w/w(Wet Granulation )
- Starch yang telah diproses secara kimia- Mengandung 5% free amylose, 15% free amylopectin dan 80% unmodifiedstarch.- Obtained from maize, potato or rice starch.- It is multifunctional excipient used as a tablet binder, diluent, disintegrant and flow aid.- They enhance both flow and compressibility and can be used as binders in Direct Compression as well as Wet Granulation.- High purity PGS allow simplified processing as they swell in cold water and therefore reduce time/costs compared with traditional starch paste preparation.
10/14/2011
42
Karakteristik pengikat (lanjutan)
Hydroxypropyl Methyl Cellulose (HPMC)
2-5%w/w - Komparabel dengan metil selulosa.- Untuk pengikat GB atau GK
Polyvinyl Pyrrolidone (PVP)
0.5-5%w/w - Larut dalam air dan etanol.- Digunakan untuk GB.- Bisa ditambahkan dalam bentuk kerin - Umum digunakan untuk tablet kunyah.- The drug release is not altered on storage.
Polyethylene Glycol (PEG) 6000
10-15%w/w - Used as a meltable binder.- Anhydrous granulating agent where water or alcohol cannot be used .- It may prolong disintegration time when concentration is 5% or higher- It improves the plasticity of other binders.
Karena kemudahan manufakturing, stabilitas produkdan efisiensi yang tinggi, maka cara kempa langsung lebih diminati untuk sediaan tablet.Pengikat untuk kempa langsung harus mempunyai aliran dan kompresibilitas yang baik. Pemilihan pengikat untuk kempa langsung didasarkan pada sifat kompresi, reduksi volume pada pemberian tekanan kompresi dan aliran.Pemilihan pengikat untuk kempa langsung merupakan faktor kritik.
Direct compression (DC) Binders
10/14/2011
43
COMMONLY USED Direct Compression BINDERS
DC BINDER CLASS MANUFACTURER
Avicel (PH 101) MCCa FMC CorporationSMCC (50) SMCCb Penwest Pharmace
uticalUNI-PURE(DW) Partially PGSc National Starch
& ChemicalUNI-PURE (LD) Low density starc
hNational Starch &
ChemicaDC Lactose DC lactose anhydr
ousQuest International Group
DI TAB DC-DCPDd Rhodi
a – Microcrystalline Cellulose, b – Silicified Microcrystalline Cellulose, c –Pregelatinized Starch, d – Dibasic Calcium Phosphate Dihydrate
CHARACTERISTICS OF DIRECT COMPRESSION BINDERS
Flow BehaviorDI TAB > SMCC(50) > DC Lactose , UNI PURE(DW) > Avicel (PH 101) > UNI PURE(LD)
Compressibility UNI PURE(LD) > SMCC(50) , Avicel (PH 101) > UNI PURE(DW) , DC Lactose > DI TAB
Crushing Strength
UNI PURE(LD) > SMCC(50) > UNI PURE(DW) > Avicel(PH 101) > DC Lactose > DITAB
10/14/2011
44
Disintegran atau penghancur
Boavailability of a drug depends in absorption of the drug,which is affected by solubility of the drug in gastrointestinalfluid and permeability of the drug across gastrointestinalmembrane.
The drugs solubility mainly depends on physical – chemicalcharacteristics of the drug. However, the rate of drugdissolution is greatly influenced by disintegration of thetablet.The drug will dissolve at a slower rate from a nondisintegratingtablet due to exposure of limited surface area to the fluid. The disintegration test is an official test and hence a batch oftablet must meet the stated requirements of disintegration.
FungsiUntuk membantu tablet hancur atauterdisintegrasi apabila tablet dimasukkan kedalam lingkungan berair
Disintegrants, an important excipient of the tablet formulation, are always added to tablet to induce breakup oftablet when it comes in contact with aqueous fluid and thisprocess of desegregation of constituent particles beforethe drug dissolution occurs, is known as disintegrationprocess and excipients which induce this process are knownas disintegrants.The objectives behind addition of disintegrants are to increase surface area of the tablet fragments and toovercome cohesive forces that keep particles together in atablet.
10/14/2011
45
Hancurnya tablet menjadi partikel-partikel karena satu atau lebih dari mekanisme berikut:
Aksi kapilaritasPengembanganPanas pembasahanGaya tolak-menolak partikel-partikel yang hancurDeformasion (perubahan bentuk)Pelepasan gasAksi enzimatik
Mekanisme (lanjutan)
10/14/2011
46
Aksi kapilaritas adalah tahap awal hancurnya tabletJika tablet diletakkan ke dalam medium berair,medium akan berpenetrasi ke dalam tablet danmenggantikan udara yang teradsorpsi pada partikel,melunakkan ikatan antarmolekular dan memecahtablet menjadi partikel-partikel halus.Air yang diserap oleh tablet bergantung padahidrofilisitas obat/eksipien dan proses pencetakan.Penjagaan struktur berpori dan tegangan antar mukayang rendah terhadap air oleh disintegran diperlukanuntuk membantu pecahnya tablet melaluipembentukan network hidrofilik disekeliling partikel
Aksi kapilaritas
Aksi pengembangan
10/14/2011
47
Mekanisme aksi proses hancurnya tablet yang bisa diterima secara luas adalah pengembangan.Tablet yang mempunyai porositas tinggi dapatmenunjukkan disintegrasi yang buruk karenakurangnya gaya pengembangan yang cukup.Sebaliknya, gaya pengembangan yang cukupditunjukkan pada tablet yang porositasnya rendahakan memudahkan tablet hancur.Akan tetapi jika susunan fraksi sangat baik danrapat, maka cairan tidak dapat berpenetrasisehingga menyebabkan tablet sulit mengembangdan hancur.
Aksi pengembangan (lanjutan)
Jika penghancur bersifat eksotermik terbasahi maka akan terjadi stress terlokalisasi akibat ekspansi udara yang kemudian menyebabkan tablet hancurAksi ini hanya ditunjukkan oleh penghancur tertentu saja.
Panas pembasahan (air expansion)
10/14/2011
48
Terutama untuk jenis penghancur yang tidak dapat mengembang.
Guyot-Hermann mengemukakan teori tolak-menolak partikel yang dapat menyebabkan hancurnya tablet.
Gaya tolak-menolak partikel yang hancur
Hess mengemukakan bahwa selama pencetakan tablet, partikel-partikel mengalami deformasi.Partikel yang mengalami deformasi akan kembali ke struktur normal jika berkontak dengan air atau medium.Pada kondisi tertentu, kapasitas pengembangan starch meningkat jika granul mengalami deformasi hebat selama proses kompresi.Peningkatan ukuran partikel yang terdeformasi oleh air/medium menyebabkan hancurnya tablet.
Deformasi
10/14/2011
49
CO2 dapat dilepaskan dari tablet yang terbasahi.CO2 dihasilakan sebagai akibat reaksi kimia antara bikarbonat/karbonat dengan asam pada tablet effervescent.Tablet hancur karena peningkatan tekanan dalam tablet.
Pelepasan gas
10/14/2011
50
Enzim dalam saluran cerna dapat bertindak sebagai penghancur dengan cara merusak aksi ikatan pengikat.
Reaksi enzimatik
DISINTEGRATING ENZYMES
ENZYMES BINDER
Amylase StarchProtease GelatinCellulase Cellulose and it’s
derivativesInvertase Sucrose
METODE PENAMBAHAN PENGHANCUR
Penghancur dapat ditambahkan pada formulagranul (intragranular, penghancur dalam) atau pada masa cetak (ekstragranular, penghancur luar) atau pada keduanya.
Penghancur luar (50% dari total penghancur yang digunakan) akan memecah tablet menjadigranul, sedangkan penghancur dalam memecah granul menjadi partikel halus.
10/14/2011
51
JENIS-JENIS PENGHANCUR TABLET
DISINTEGRANTSCONCENTRATION IN GRANULES
(%W/W)SPECIAL COMMENTS
Starch USP 5-20 Higher amount is required, poorly compressible
Starch 1500 5-15 -
Avicel®(PH 101, PH 102) 10-20 Lubricant properties and directly compressible
Solka floc® 5-15 Purified wood cellulose
Alginic acid 1-5 Acts by swelling
Na alginate 2.5-10 Acts by swelling
Explotab® 2-8 Sodium starch glycolate, superdisintegrant.
Polyplasdone®(XL) 0.5-5 Crosslinked PVP
Amberlite® (IPR 88) 0.5-5 Ion exchange resin
Methyl cellulose, Na CMC, HPMC
5-10 -
AC-Di-Sol® 1-3 Direct compression
2-4 Wet granulation
Carbon dioxide _ Created insitu in effervescent tablet
SUPERDISINTEGRANT
Adalah penghancur yang sangat efektif dalam konsentrasi rendah dan lebih efisien sebagai penghancur dalam.Kekurangan superdisintegran adalah higroskopis sehingga sebaiknya dihindari penggunaannya pada zat aktif yang sensitif lembabMekanisme kerja superdisintegran adalah melalui pengembangan.Tekanan pengembangan pada arah keluar atau radial menyebabkan tablet dengan cepat mengabsorpsi air menyebabkan peningkatan volume granul sehingga tablet hancur
10/14/2011
52
Superdisintegran (lanjutan…)
SUPERDISINTEGRANTS EXAMPLE OF MECHANISM OF ACTION
SPECIAL COMMENT
Crosscarmellose®
Ac-Di-Sol®
Nymce ZSX®
Primellose®
Solutab®
Vivasol®
Crosslinked cellulose
-Swells 4-8 folds in < 10 seconds.-Swelling and wicking both.
-Swells in two dimensions.-Direct compression or granulation
-Starch free
CrosspovidoneCrosspovidon M®
Kollidon®
Polyplasdone®
Crosslinked PVP
-Swells very little and returns to original size after compression but act by capillary action
-Water insoluble and spongy in nature so get porous tablet
10/14/2011
53
Sodium starch glycolateExplotab®
Primogel®Crosslinked starch
-Swells 7-12 folds in <30 seconds
-Swells in three dimensions and high level serve as sustain release matrix
Alginic acid NFSatialgine®
Crosslinked alginic acid
-Rapid swelling in aqueous medium or wicking action
-Promote disintegration in both dry or wet granulation
Soy polysaccharidesEmcosoy®
Natural super disintegrant
-Does not contain any starch or sugar. Used in nutritional products.
Calcium silicate -Wicking action -Highly porous,-light weight-optimum concentration is between 20-40%
SUPERDISINTEGRANTS EXAMPLE OF MECHANISM OF ACTION
SPECIAL COMMENT
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISINTEGRAN
Kelarutan dan kompresibilitas pengisi mempengaruhi kecepatan dan mekanisme disintegrasi tablet. Jika digunakan pengisi larut air, akan terjadi peningkatanviskositas medium yang berpenetrasi yang cenderungmengurangi efektivitas pengembangan penghancur, dankarena pengisi larut air maka yang terjadi adalah pelarutandan bukan disintegrasi.Pengisi tidak larut air menghasilkan disintegrasi yang lebihcepatChebli and cartilier membuktikan bahwa tablet denganspray dried lactose (water soluble filler, amorf)terdisintegrasi lebih lambat dibandingkan dengan laktosamonohidrat (kristal).
1. Faktor pengisi
10/14/2011
54
Jika kapasitas dan konsentrasi pengikat meningkat, waktu hancur tablet meningkat
2. Pengikat
Kebanyakan lubrikan adalah hidrofob dan digunakansebagai fine (ukuran lebih kecil) dibandingkaneksipien tablet lain.Pada proses pencampuran, lubrikan teradsorpsipada permukaan partikel lain (granul).Penyalutan hidrofobik ini mencegah pembasahanselanjutnya disintegrasi tablet.Lubrikan mempunyai efek negatif yang kuatterhadap penyerapan air pada tablet yang tidakmengandung penghancur atau mengandungkonsentrasi tinggi dari penghancur yang mempunyaikapasitas pengembangan rendah.Kecuali Na starch glikolat (primogel) yang tidakterpengaruh oleh lubrikan yang bersifat hidrofob
3. Lubrikan
10/14/2011
55
THE EFFECTS OF VARIOUS SURFACTANTS
SURFACTANT REMARKS
Sodium lauryl sulfate Good-various drugsPoor - various drugs
Polysorbate 20 GoodPolysorbate 40 & 60 PoorPolysorbate 80 GoodTweens PoorPoly ethylene glycol Poor
4. Surfaktan
(Good – decrease in disintegration time, Poor – increase in disintegration time)
Surfaktan hanya efektif pada rentang konsentrasi tertentuSurfaktan dimaksudkan untuk menurunkanhidrofobisitas obat karena tablet yang lebihhidrofob mempunyai waktu hancur yang lebih lama. Kecepatan penetrasi air akan meningkat denganadanya surfaktan
10/14/2011
56
Lubrikan adalah zat mengurangi gesekan melalui pembentukan lapisan intermediet antara tablet dandinding die selama proses kompresi dan ejeksi.Lubrikan solid membentuk lapisan pembatas sebagaihasil dari adisi bagian polar molekul dengan rantaikarbon panjang pada permukaan logam dari dinding die.Magnesium stearat merupakan contoh lubrikan solidLubrikan likuid (mekanisme hidrodinamik) dimana 2 permukaan yang bergerak dipisahkan oleh lapisankontinu dari lubrikan cairSolid lubrikan lebih efektif dan lebih sering digunakandalam formulasi tablet
Lubrikan atau pelincir
FungsiMengurangi friksi/gesekan selama proses pencetakan tablet dalam die dan juga selamaproses ejeksi (pengeluaran) tablet dari die
10/14/2011
57
Lubrikan sebaiknya ditambahkan pada akhir tahappencampuran, setelah granulasiAdanya lubrikan menurunkan kohesivitas dan tabletmenjadi rapuh.Luas permukaan merupakan parameter yang pentinguntuk menentukan efisiensi lubrikanLubrikan dengan luas permukaan tinggi lebih sensitifterhadap waktu mixing dibandingkan dengan lubrikanyang luas permukaannya rendah.Karena itu waktu pencampuran lubrikan harusseminimum mungkin
Cetakan tablet mempengaruhi jenis dan konsentrasi lubrikan.Cetakan bikonkaf memerlukan lubrikan yanglebih banyak dibandingkan dengan cetakan datarUkuran granul juga mempengaruhi konsentrasilubrikan. Semakin kecil ukuran granul semakinbanyak lubrikan yang digunakan (tapi jangan >1%) agar dihasilkan aliran yang baikLubrikan yang kurang dapat mengakibatkanrusaknya cetakan tablet selain menimbulkan
goresan pada permukaan tablet
10/14/2011
58
KLASIFIKASI LUBRIKAN
Berdasarkan kelarutannya: larut : ditambahkan jika diinginkan
karakteristik disolusi/waktu hancuryang unik dari tablet
tidak larut : lebih efektif dibandingkan denganlubrikan larutaksi lubrikasi melalui penyalutan sehingga perlu diperhatikan ukuranpartikel, proses penambahan dan waktupencampuran
INSOLUBLE LUBRICANTS
CONCENTRATION COMMENTS
Stearates(Magnesium Stearate, Calcium Stearate, Sodium stearate)
0.25 -1 Reduce tablet strength; prolong disintegration; widely used.
Talc 1 -2 Insoluble but not hydrophobic; moderately effective.
Sterotex 0.25 – 1 -
Waxes 1 - 5 -
Stearowet 1 - 5 -
Glyceryl behapate(Compritol®888)
1 - 5 Both lubricant and binder;
Liquid paraffin Up to 5 Dispersion problem; inferior to stearates
LUBRIKAN TIDAK LARUT AIR
10/14/2011
59
WATER SOLUBLE LUBRICANTS
CONCENTRATION RANGE(%W/W)
Boric acid 1Sodium benzoate 5Sodium oleate 5Sodium acetate 5Sodium Lauryl sulfate (SLS)
1 – 5
Magnesium lauryl sulfate (MLS)
1 - 2
LUBRIKAN LARUT AIR
Anti aderen FungsiUntuk mengurangi pelekatan atau adesi masacetak (granul atau serbuk) pada muka punchatau dinding die
10/14/2011
60
LIST OF ANTIADHERENTS
ANTIADHERENT
RANGE(%W/W)
COMMENT
Talc 1 – 5 Lubricant with excellent antiadherents properties
Cornstarch 3 – 10 Lubricant with excellent antiadherents properties
Colloidal silica
0.1 – 0.5 Does not give satisfactory results due to small surface area. Cab-O-Sil® and Syloid®
DL-Leucine 3 – 10 Water soluble lubricant; excellent antiadherents properties
Sodium lauryl sulfate
<1 Antiadherents with water soluble lubricant
Stearates <1 Antiadherents with water insoluble lubricant
GlidanFungsiMeningkatkan aliram masa tablet(granul/serbuk) dari hopper ke dalam die denganmengurangi friksi atau gesekan antar partikel
10/14/2011
61
Zat pembasahFungsiUntuk membantu penyerapan air selama prosesdisintegrasi dan membantu meningkatkan disolusi
Penahan disolusi (dissolution retardant)FungsiMemperlambat proses disolusi zat aktif
10/14/2011
62
Peningkat disolusi (dissolution enhancer)FungsiMeningkatkan disolusi zat aktif
AdsorbenFungsiMenahan sejumlah tertentu cairan tanpamenyebabkan kebasahan masa.Adanya adsorben memungkinkan minyak, ekstrakcair/kental diformulasikan menjadi sediaan tablet
10/14/2011
63
AntioksidanFungsiUntuk meningkatkan stabilitas produk dari prosesoksidasi
Zat pengkelat logamFungsiMencegah terjadinya otooksidasi dengan caramembentuk reaksi kompleks dengan ion logamberat yang seringkali memicu terjadinya reaksioksidasi
10/14/2011
64
PengawetFungsiMencegah pertumbuhan mikroorganisme dalamsediaan tablet
PewarnaFungsi
Menutupi warna yang kurang menyenangkan dari sediaanMemberikan identitas kepada produkMeningkatkan estetika dari produk