Farmasi Sains dan Industri Angkatan 2004

Buku Sakti PKL

Industri Soal-Jawab dari Sang Dosen Pilihan

Editor: moko-apt

www.moko31.wordpress.com

 

 

 

 

SOAL JAWAB PKL INDUSTRI Buat persiapan PKL 2009 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  Farmasi Sains dan Industri 

  Angkatan 2004 

 

 

Daftar Isi 

 

1  Audit 1 

2  Stability Study    4 

3  Soal dari Pak Purwadi  10 

4  Soal Pak Marchaban dan Pak Agus Setiayawan  17 

5  Pak Arsyadi dan Bu Umi    18 

6  Pak Mufrod 36 

7  Bu Nining    38 

8  Bagian Teknik    45 

9  Validasi    49 

10  Ruang Lingkup CPOB  59 

11  Soal Kompre Komisi I Pak Purwadi    62 

12  Resume Diskusi Komisi I    70 

13  Ruangan    74 

14  Air    76 

15  Tablet   83 

16  Steril Steril Yuk    84 

17  Pengolahan Limbah PT Kimia Farma  88 

18  Pengolahan Limbah PT Berlico  92 

1 AUDIT SELF AUDIT (INSPEKSI DIRI) Untuk menjamin kualitas, setiap perusahaan farmasi perlu untuk menerapkan dan melaksanakan suatu sistem QA yang efektif, dengan partisipasi aktif dari manajemen dan personel. Untuk mengukur efektifitas sistem QA dan menyakinkan bahwa sistem tersebut telah sesuai dengan CPOB/GMP, audit secara rutin harus dilaksanakan. Audit mungkin dilakukan oleh perusahaan itu sendiri (internal), atau dari vendors (eksternal). Sebagai suatu alternatif, audit dapat dilakukan oleh konsumen atau badan regulatory. Kesesuaian antara dokumen lokal (current) dengan dokumen corporate dan dokumen yang telah didaftarkan ke BPOM merupakan salah satu persyaratan regulatori dan CPOB. Selain itu prinsip CPOB adalah “tulislah apa yang akan dikerjakan, kerjakanlah apa yang telah ditulis, dan tulislah apa yang telah dikerjakan”. Self-audit ini dilakukan untuk mengidentifikasi permasalahan ataupun ketidaksesuaian dengan standar, yang kemudian dapat segera dilakukan tindakan perbaikan sehingga dapat mencegah kemungkinan timbulnya masalah terhadap kualitas atau mencegah masalah tersebut ditemukan oleh regulatory inspector. Selama tindakan perbaikan perlu adanya monitoring untuk memastikan bahwa hal tersebut berjalan sesuai dengan rencana dan tujuan yang diinginkan tercapai, serta perlunya suatu mekanisme untuk mencegah masalah tersebut terulang kembali di kemudian hari. Audit memberikan beberapa manfaat, di antaranya merupakan suatu alat untuk menilai semua aspek yang berhubungan dengan kualitas dan risiko terhadap compliance, audit memberikan dukungan untuk melakukan perbaikan secara terus menerus, audit merupakan bagian yang fundamental dalam sistem manajemen kualitas dan audit merupakan hal yang disyaratkan oleh peraturan yang berlaku. INTERNAL AUDIT Internal audit dilakukan oleh suatu organisasi terhadap sistem, prosedur dan fasilitas yang dimilikinya. Peraturan di Eropa mensyaratkan suatu perusahaan farmasi: melaksanakan secara berulang self-inspections sebagai bagian dari system QA, untuk mengawasi pelaksanaan dan kesesuaian dengan CPOB dan melakukan berbagai tindakan perbaikan yang diperlukan. Di samping merupakan suatu persyaratan legal, internal audit merupakan sesuatu yang vital dalam kegiatan bisnis. Sama pentingnya dengan pengawasan terhadap status compliance terhadap peraturan yang berlaku, pelaksanaan internal audit yang baik akan membantu menginformasikan dan memberikan pengertian bahwa kualitas merupakan tanggung jawab setiap orang sehingga akan memicu perbaikan yang berkelanjutan. Internal audit terdiri dari tiga tingkat pendekatan: • Tingkat pertama – dilaksanakan oleh staff dari bagian atau departemen itu sendiri. Audit ini

2

bersifat pendek dan terbatas dalam ruang lingkup, fokus terhadap masalah, seperti rumah tangga dan dokumentasi.

• Tingkat kedua – dipimpin oleh bagian QA, terdiri dari staff independen selama audit. Audit ini lebih panjang/lama, tetapi lebih jarang dilakukan, dan lebih memperhatikan terhadap sistem daripada rumah tangga.

• Tingkat ketiga – dilakukan oleh corporate compliance group. Sebagai alternatif, mungkin dapat digunakan eksternal konsultan. Audit ini sering dilakukan untuk mengukur kesiapan terhadap regulatory audit, namun dapat juga dilakukan untuk menemukan suatu masalah yang kompleks pada suatu aktifitas spesifik yang kritis.

EKSTERNAL AUDIT Eksternal audit adalah audit yang dilakukan oleh suatu perusahaan terhadap vendors atau subcontractors. Tidak ada persyaratan legal untuk melaksanakan audit ini, namun audit ini mutlak diperlukan, karena perusahaan perlu untuk mengenal supplier dengan jelas. Apalagi jika proyek yang ada dikerjakan oleh kontraktor dari luar, perusahaan harus menyakinkan bahwa kontraktor tersebut kompeten untuk menyelesaikannya, dan compliance terhadap CPOB. Dengan melaksanakan audit ini terdapat beberapa keuntungan bisnis yang penting:

1. Membangun pengetahuan dan kepercayaan dalam perencanaan hubungan kerja (partnership).

2. Memastikan bahwa persyaratan-persyaratan yang diperlukan telah dipenuhi dan dimengerti.

3. Memungkinkan pengurangan aktifitas tertentu (seperti tes terhadap bahan awal pada QC). 4. Mengurangi risiko kesalahan yang mungkin terjadi.

Ruang lingkup dari audit ini akan bervariasi, tergantung pada hubungan antara dua perusahaan, yang mungkin berkisar dari suatu transaksi sederhana penjual-pembeli sampai kepada suatu hubungan strategic joint venture. Umumnya, audit ini akan menjadi evaluasi awal terhadap kemampuan dan kecocokan secara umum dari vendor/contarctor. Selanjutnya, audit rutin akan dilakukan untuk mengukur compliance dengan standar persetujuan kontrak. Frekuensi dari audit ini akan tergantung pada findings awal dan permasalahan kritis dari vendor dan material yang disuplai. Kepercayaan diri vendor akan meningkat melalui tindakan audit, sistem internal audit, third-party audit dan pengalaman vendor. Pelaksanakan internal audit secara rutin memungkinkan untuk mengurangi tingkat eksternal audit. Banyak supplier industri farmasi bersertifikat ISO 9001 atau ISO 9002 dan diaudit secara rutin oleh badan sertifikasi tersebut. IQA’s Pharmaceutical Quality Group telah mempublikasikan pedoman praktik bagi supplier farmasi, didalam banner ‘PS 9000’, detail mengenai persyaratan tambahan bagi industri farmasi, menitikberatkan pada pengemas primer, printed materials dan raw materials (bahan aktif dan bahan tambahan). Perusahaan manufacturing atau packaging memerlukan lisensi dan akan menjadi subyek regulatory audit. REGULATORY AUDIT Audit ini dilaksanakan oleh badan yang berwenang, untuk melihat kesesuaian suatu perusahaan farmasi baik manufacture maupun supply. Badan yang berwenang tersebut antara lain Medicine Control Agency (MCA) di Inggris, Food and Drug Administration (FDA) di USA dan Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM) di Indonesia. Semua perusahaan farmasi manufacture yang berlisensi secara rutin dilakukan regulatory audit. Audit ini mungkin tidak diumumkan sebelumnya (MCA melaksanakan 10% audit dengan cara ini), karena perusahaan diharapkan compliance dengan CPOB setiap waktu. Badan regulatory dari negara yang berbeda, dapat juga melakukan audit terhadap suatu perusahaan, misal FDA mengaudit perusahaan di Eropa.

3

Kegagalan suatu perusahaan dalam regulatory audit memaksanya untuk menerapkan CPOB dan dapat menyebabkan larangan atau pencabutan izin produksi atau eksport/import. FDA menjatuhkan hukuman finansial ‘consent decrees’ terhadap perusahaan yang gagal untuk merespon secara adekuat terhadap audit findings dan comply terhadap CPOB. Oleh karena itu, suatu perusahaan harus mempunyai suatu prosedur yang jelas dan mempunyai staf yang terlatih dengan baik untuk melaksanakan audit. Internal audit memberikan kesempatan yang berharga kepada staf perusahaan untuk berlatih melakukan audit. Regulatory audit sangat barvariasi dalam ruang lingkup, frekuensi dan durasi. Audit yang dilakukan oleh badan regulatory nasional mungkin akan dilaksanakan secara rutin dan mencakup sistematika semua fasilitas, selama periode tertentu. Audit yang dilakukan oleh badan regulatory luar negeri mungkin bersifat general atau berhubungan dengan peraturan spesifik tertentu: inspeksi yang dilakukan oleh FDA sebelum memberikan ijin terhadap pendaftaran obat baru. Setelah regulatory audit, laporan resmi akan dikirimkan, laporan dari format tersebut akan tergantung pada perhatian dari badan regulatory tersebut. Badan regulatory mengharapkan ketepatan waktu respon terhadap laporan audit dan laporan umum. Badan regulatory akan memeriksa bahwa tindakan perbaikan telah dilaksanakan pada audit berikutnya. Merupakan suatu kebijaksanaan dalam menjalankan bisnis apabila permasalahan yang ditemukan dalam regulatory audit disikapi dengan serius dan tindakan perbaikan dilakukan dengan tepat waktu dan efektif. Kesimpulan Self audit merupakan suatu tindakan preventif yang penting dilakukan untuk mengidentifikasi masalah atau ketidaksesuaian dengan standar sedini mungkin, dan kemudian segera dilakukan suatu tindakan perbaikan sebelum memberikan pengaruh terhadap kualitas produk ataupun sebelum masalah/kekurangan tersebut ditemukan oleh regulatory inspector.

4

2 STABILITY STUDY Pemeriksaan stabilitas dilakukan untuk menjamin kualitas produk obat sampai ED, untuk mengetahui waktu kadaluarsa obat, serta untuk menentukan shelf life produk periode waktu penyimpanan pada kondisi yang spesifik sampai produk masih memenuhi spesifikasi. Uji stabilitas produk dilakukan pada kondisi penyimpanan sebenarnya (real time) maupun dalam kondisi suhu yang ditingkatkan (accelerated test). Ada 3 jenis uji stabilitas yaitu: a. Uji stabilitas produk pada kondisi penyimpanan 25 oC pada bulan ke 3, 6, 12, 24, 36, 48. b. Uji stabilitas produk dalam kondisi penyimpanan 30 oC (suhu kamar) pada bulan ke 3, 6, 12,

18, 24, 36 dan 48. c. Uji stabilitasyang dipercepat dengan kondisi penyimpanan produk dalam suhu 40 oC, 75% RH

pada bulan ke 0, 1, 2, 3, dan 6. ACCELERATED STUDY Studi stabilitas obat yang dipercepat dengan suhu yang dinaikkan. Skema : Sediaan obat penyimpanan pada suhu 40 °C pada RH 70% (dalam chlimatic chamber) disimpan selama 6 bulan sampling sampel kadar zat aktif pada bulan ke 0, 1, 2, 3 dan 6 tentukan orde reaksi degradasi zat aktif didapat persamaan degradasi pada orde reaksi tersebut

dicari waktu kadaluarsa obat (t90) pada ketiga suhu tersebut konversi t90 yang diperoleh ke t90 suhu kamar (dengan rumus energi aktivasi atau dengan metode Q10).

Stabilitas obat adalah derajat degradasi dari suatu obat dipandang dari segi kimia. Stabilitas obat dapat diketahui dari ada tidaknya penurunan kadar selama penyimpanan. Jika tidak dinyatakan lain, obat dikatakan stabil apabila kadar zat aktifnya ≥ 90% dari kadar zat aktif awal (yang diklaim). Tingkat Reaksi Kimia Dalam banyak hal, tingkat reaksi kimia sederhana dapat dibedakan menjadi empat, yaitu: 1. Reaksi Orde Nol Suatu reaksi dikatakan sebagai reaksi orde nol apabila reaksi tersebut tidak tergantung pada konsentrasi reaktan (zat yang bereaksi), dengan kata lain reaksi tersebut tergantung pada eksponen nol dari konsentrasi reaktan. Hal ini berarti faktor pembatas kecepatan laju degradasi dalam tipe ini adalah sesuatu yang bukan konsentrasi reaktan, seperti absorban sinar pada reaksi fotokimia. Persamaan kecepatan reaksi orde nol adalah sebagai berikut: t.kCC 00 −=

t90 = 0,1 [C0] K0

5

Dengan C adalah konsentrasi reaktan, C0 menunjukkan konsentrasi reaktan awal, k0 menunjukkan tetapan laju reaksi dan t adalah waktu. Kurva stabilitas menurut reaksi orde nol dinyatakan sebagai grafik dengan konsentrasi sebagai fungsi waktu, maka korelasi antara konsentrasi dan waktu akan berupa garis lurus dengan angka arah - k. 2. Reaksi Orde Satu Suatu reaksi dikatakan sebagai reaksi orde satu apabila laju reaksinya tergantung pada konsentrasi reaktan tunggal. Dalam tipe ini, zat tunggal terurai langsung menjadi satu produk atau lebih. Adapun laju reaksinya berbanding lurus dengan konsentrasi zat yang bereaksi. Persamaan kecepatan untuk reaksi orde satu adalah sebagai berikut:

01 C.kdtdC

=−

Dengan menyusun dan mengintegralkan persamaan di atas akan diperoleh persamaan: t.kClnCln 10 −= Dengan C adalah jumlah reaktan yang tunggal setelah waktu t, C0 menunjukkan konsentrasi reaktan mula-mula, k1 menunjukkan tetapan laju reaksi, dan t adalah waktu. Dengan menggunakan persamaan ini dimungkinkan untuk menghitung laju reaksi (k) dengan jalan menetapkan konsentrasi obat yang masih tertinggal (sisa) pada waktu t. Suatu besaran yang penting dalam reaksi orde satu adalah waktu paro (t1/2) dan waktu kadaluarsa (t90) dari suatu reaksi. Waktu paro adalah waktu yang dibutuhkan agar konsentrasi reaktan menjadi 1/2 dari konsentrasi semula. Dengan jalan mengganti C dengan C0/2 dalam persamaan, akan diperoleh persamaan:

2/110

0

t.kC

2C

ln =

Waktu kadaluarsa adalah waktu yang dibutuhkan agar konsentrasi reaktan terdegradasi sepersepuluh konsentrasi semula. Harga t90 dapat dihitung seperti halnya dengan perhitungan t1/2. Persamaan yang digunakan adalah sebagai berikut:

90

100logk303,2t 90 =

Atau

k105,0t 90 =

Penting untuk diketahui bahwa nilai waktu kadaluarsa dan waktu paro tidak tergantung pada konsentrasi reaktan. 3. Reaksi Orde Dua Suatu reaksi dapat dikatakan sebagai reaksi orde dua apabila dalam reaksi tersebut kecepatan reaksi bergantung pada konsentrasi dua reaktan. Jika konsentrasi kedua reaktan sama, maka persamaan kecepatan reaksi orde dua adalah sebagai berikut:

201 C.k

dtdC

=−

Dengan jalan menyusun dan mengintegralkan persamaan di atas akan diperoleh persamaan:

t.kC1

C1

20

−=

Dengan k2 adalah tetapan laju reaksi, C menunjukkan jumlah reaktan yang tinggal setelah waktu t, C0 menunjukkan konsentrasi mula-mula dan t adalah waktu.

6

4. Reaksi Orde Satu Semu Reaksi tipe ini dapat didefinisikan sebagai suatu reaksi orde dua atau sebagai reaksi bimolekuler yang dibuat berkelakuan sebagai reaksi orde satu. Hal ini dapat terjadi bila salah satu reaktannya dibuat berlebihan atau dijaga konsentrasinya agar relatif tetap selama reaksi berlangsung. Persamaan-persamaan yang digunakan dalam reaksi orde satu semu sama dengan persamaan-persamaan untuk orde satu. Metode Q10 Merupakan metode untuk memperkirakan pengaruh suhu pada reaksi dengan menggunakan rasio konstanta kecepatran reaksi dari dua suhu yang berbeda

T1 dan T2 dengan rasio 12

TT

Simonelli dan Dresback: ( )

⎥⎥⎦

⎤

⎢⎢⎣

⎡⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−

+−

+

=

=

TTREa

T

T

eQ

kk

Q

110

1

10

1010

Q10 merupakan faktor dari rasio konstanta kecepatan reaksi karena perubahan suhu 10 °C. Asumsi harga Ea Konstan, maka :

12log

kk

Q10 Ea (kkal/mole)

0,254 1,8 10 0,38 2,4 15 0,508 3,2 20 0,63 4,3 25 0,76 5,8 30

Tipikal untuk obat adalah, Ea = 15 s/d 25 Bentuk lain dari Q10 adalah QΔT

⎟⎠

⎞⎜⎝

⎛ ΔΔ+Δ == 1010

)(T

T

TTT Q

kk

Q

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ Δ

=1010

9090

)1()2( TQ

TtTt

PENGOLAHAN LIMBAH β-LAKTAM Skema Limbah β-laktam Hidrolisis Netralisasi Endapkan Cairan Bak Multicella aerator lagoon Fish pond Badan air buangan

dihapalkan

7

Keterangan :

1. Penampungan awal dan filtrasi 2. Bak netralisasi 3. Bak koagulasi dan flokulasi 4. Bak filtrasi (pasir kwarsa) 5. Bak aerasi 6. Bak sedimentasi 7. Bak penampungan akhir dan bio indikator

Di antara obat-obatan yang dapat menyebabkan pencemaran/masalah lingkungan, antibiotik merupakan obat yang penting karena pemakaiannya yang luas baik untuk pengobatan hewan maupun manusia. Antibiotik umumnya mempunyai kemampuan biodegradability yang rendah, karena sifatnya sebagai bakterisidal dan degradasi dari substansi ini tidak dapat berjalan dengan baik baik di alam (secara alami) maupun dalam biological treatment plants. Oleh karena itu antibiotik terdeteksi di permukaan dan air tanah dengan kadar μg/l hingga ng/l. Efek toksik antibiotik terhadap organisme air berkisar mg/l. Antibiotik tidak dapat di degradasi dengan efektif dengan cara conventional biological treatment. Oleh karena itu, teknologi oksidasi secara kimiawi diperlukan untuk mengolah limbah antibiotik ini. Penelitian telah dilakukan terhadap limbah cair yang mengandung enrofloxacin yang diberi perlakuan dengan O3, O3/H2O2 dan O3/UV, proses ini bermaksud untuk meningkatkan biodegradasi. Dari hasil penelitian tersebut mengindikasikan bahwa dalam pengolahan limbah yang mengandung antibiotik dengan ozonisasi, kontrol terhadap pH merupakan faktor yang penting untuk mendapatkan pengolahan limbah yang efektif. Aplikasi ozonisasi pada pH 12, rasio BOD5/COD dapat ditingkatkan menjadi 0,5. Perlakuan dengan H2O2 tidak meningkatkan efisiensi pengolahan limbah cair yang mengandung enrofloxacin. Pada proses O3/UV, sinar UV254 meberikan pengaruh yang signifikan terhadap pemecahan cincin aromatik dan biodegradability limbah tersebut. Dapat disimpulkan bahwa proses ozonisasi dan photolytic ozonation memberikan suatu metode yang menjanjikan terhadap pengolahan limbah cair yang mengandung antibiotik.

VII VI V

I

IV III

II

Limbah dari produksi

Saluran pembuangan

Bak destruksi β-Laktam

8

Kesimpulan: O3, O3/H2O2 dan O3/UV merupakan salah satu metode destruksi antibiotik pada pretreatment pengolahan limbah. Selain dengan metode tersebut destruksi antibiotik dapat menggunakan panas atau dengan asam kuat atau basa kuat. Apabila menggunakan asam kuat atau basa kuat untuk mendestruksi β-laktam, maka sebelum masuk ke sistem pengolahan limbah cair, dilakukan netralisasi terlebih dahulu.

QC adalah bagian yang bertugas menganalisa raw material, bulk product, finish product, validasi test method. QA adalah bagian yang bertugas memastikan dan menjamin kualitas produk secara keseluruhan, mulai pemesanan bahan awal hingga distribusi ke konsumen.

Secara stuktural QA danQC unit sejajar, tapi untuk hierarki jabatan QA manager lebih tinggi dari pada QC manager.

• Sediaan yang diproduksi ( processing + packaging) adalah semisolid & solid non antibiotik

• Untuk antibiotik dikirim dalam bentuk bulk product • Sedangkan untuk sediaan steril diimpor dalam bentuk finished goods tinggal

stikering saja.

- E1 : untuk processing & primary packaging, ruang sampling - E2 : Untuk secondery packaging - F : warehouse - Unclassified area : office, toilet, kantin dll

1 : 5

Beda QC dan QA di Aventis ?

Struktur organisasi QC dan QA, terletak dimana ? Sejajar atau tidak ?

Berapa macam sediaan obat yang diproduksi di Aventis ?

IQC dept

QA unit RSO QC unit ADASS unit

Pembagian Zona/ Class area ?

Berapa banyak perbandingan obat yang diproduksi di Aventis dengan obat yang repackaging ?

3 Soal dari Pak Purwadi

Prinsip destilasi (pembuatan Aquadest). Gambarkan !!!!!!

11

Keterangan : Pasokan air dapat diperoleh dari sistem distribusi air Perusahaan Air Minum (PAM) atau air yang diperoleh dari sumur. Keseluruhan variasi dan mutu dari pasokan air hendaklah ditentukan dan target mutu air ditetapkan. Dianjurkan melakukan pengolahan awal bahan baku air sebelum melalui unit destilasi, sebagai jaminan untuk menghindarkan adanya kesulitan dalam pengoperasian. Sistem pengolahan awal tersebut dibagi dalam dua kategori : • Penggunaan saringan, misalnya saringan pasir (untuk menghilangkan zat

colloid dan partikel), saringan karbon aktif (untuk menghilangkan klorin), saringan katrid (untuk menghilangkan zat yang tidak larut), dan lain-lain.

• Pengolahan air primer termasuk unit pelunakan air dan deionisasi. Pelaksanaan regenerasi diperlukan apabila angka konduktivitas air meningkat

atau apabila jumlah mikroba hampir mendekati batas untuk pengambilan tindakan.

Unit destilasi meningkatkan mutu air dengan cara penguapan, pemisahan tetesan air terhadap kontaminan dari uap dengan cara mempercepat sirkulasi atau melalui alat pemisah dan mendinginkan uap air murni melalui alat penukar panas. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pengoperasian unit destilasi adalah : mutu pasokan air, kerak, keseluruhan alat pemantauan, integritas pengelasan, rembesan, saringan ventilasi dan kontaminasi endotoksin.

Keterangan : Air dingin dimasukkan ke dalam wadah penguapan yang sudah dihubungkan dengan pemanas. Uap air yang terbentuk masuk ke pendingin dan berubah bentuk menjadi air kembali. Selanjutnya air yang berasal dari uap air tadi melewati pipa penyeberangan dan masuk ke dalam wadah penampungan.

Alur produksi tablet ?????

12

Metode granulasi basah merupakan metode yang paling luas dan paling banyak digunakan pada proses pembuatan tablet. Tujuan granulasi adalah untuk meningkatkan aliran campuran dan atau kemampuan kempa. Metode ini diawali dari pengambilan bahan baku dari gudang yang telah diluluskan oleh bagian QC. Pengeluaran bahan baku dari gudang untuk proses produksi harus disertai dokumen raw material requisition. Bahan baku yang telah diambil dari gudang ditimbang di dalam ruang timbang. Bahan yang telah ditimbang diberi label/penandaan dan dimasukkan ke ruang produk antara untuk menunggu proses granulasi dalam pembuatan tablet.

Proses selanjutnya adalah proses mixing menggunakan alat super mixer, kneeder, atau drum mixer, dan dilanjutkan proses granulasi basah yang dilakukan dalam super mixer atau kneading mixer, hingga terbentuk massa granul basah. Massa granul basah diayak menggunakan oscillating granulator. Granul basah yang diperoleh dikeringkan dengan fluidized bed dryer (FBD) hingga diperoleh granul kering. Pada proses ini dilakukan cek kadar air oleh bagian IPC. Granul yang diperoleh dan telah kering dicampur dengan bahan penghancur dan bahan pelicin di dalam drum mixer, selanjutnya dicetak.

13

Tablet yang dihasilkan diperiksa oleh bagian IPC mengenai keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, dan waktu hancur. Sedangkan untuk pengujian dissolusi dan kadar zat aktif dilakukan oleh bagian analisa (laboratorium analisa). Setelah tablet lulus uji, dimasukkan pada pengemasan primer yang meliputi proses stripping dan hospital pack. Untuk proses stripping dilakukan pemeriksaan kebocoran strip oleh bagian IPC. Selanjutnya dikemas sekunder dan diperiksa penampilan, kelengkapan, dan penandaan oleh QC. Jika lulus uji, dimasukkan ke dalam gudang produk jadi.

Keterangan : Proses penyalutan gula terdiri dari beberapa tahap yang lamanya berkisar antara beberapa jam hingga beberapa hari. Tahapan proses penyalutan gula adalah : (1) Penyegelan tablet inti (Seal Coating) Tujuan penyegelan adalah untuk mencegah penyusupan air ke dalam tablet

inti. Penggunaan larutan seal coating yang terlalu banyak akan mempengaruhi dissolusi dan disintegrasi obat, namun penyegelan yang kurang akan menyebabkan stabilitas tablet inti terganggu (tablet pecah / cracking).

(2) Pelapisan dasar (Sub Coating)

14

Tujuan sub coating adalah untuk membulatkan tepi tablet dan menutup sudut-sudut kritis pada tablet inti serta meningkatkan berat tablet (penyalutan gula dapat meningkatkan berat tablet 50-100%). Variasi bobot tablet salut gula maksimal 6,5 %.

(3) Pewarnaan (Coloring) Tujuan pewarnaan adalah untuk menutupi atau mengisi cacat pada permukaan

tablet yang disebabkan oleh tahap pelapisan dasar serta memberikan warna yang diinginkan bagi tablet. Umumnya pewarnaan ditambahkan pada saat tablet sudah cukup halus agar hasil akhir tablet tidak berbinik-bintik dan terjadi migrasi warna.

(4) Penghalusan (Smoothing) Tujuan penghalusan adalah untuk mengikis permukaan tablet yang kasar yang

disebabkan oleh tahap pelapisan dan atau pewarnaan sehingga menghasilkan tablet halus, mengkilap, dan anggun.

(5) Pengkilapan (Polishing) Tujuan pengkilapan adalah untuk memperoleh hasil akhir (tablet salut yang

mengkilap, licin, halus, dan menawan. Hal yang perlu diperhatikan dalam tahap ini adalah jangan digunakan panas berlebih karena bubuk wax akan menempel pada tablet, serta hentikan proses polishing jika tablet sudah mengkilap, jika terlalu lama justru tablet akan rusak dan tidak mengkilap (buram).

Sebelum melaksanakan proses produksi, bahan baku yang ada harus memenuhi syarat yang telah ditetapkan, sehingga produk yang dihasilkan mempunyai kualitas yang baik. Pemeriksaan bahan baku meliputi : pemeriksaan surat jalan; PO/PR; label; nama bahan; nomor batch/lot; nama pabrik pembuat; nomor wadah; kadaluarsa; kondisi wadah, tutup, segel; dan pemeriksaan laboratorium. Bagian analisa melakukan sampling dari bahan baku yang sesuai dengan prosedur tetap. Hal-hal yang harus diperhatikan dalam sampling :

1). Pengambilan sampel secara acak dari bagian atas, tengah, dan bawah dari wadah. Pengambilan sampel dilakukan dengan menggunakan alat thief sampler.

2). Pengambilan sampel diambil secara acak untuk setiap batch dengan rumus n +1, n adalah jumlah wadah yang diterima. Untuk bahan yang identitasnya

kurang jelas, wadah kotor, pabrik pembuat berbeda dari biasanya, dan bahan dari supplier baru, maka sampling dilakukan terhadap semua wadah dalam batch.

3). Pengambilan contoh dilakukan dengan tepat untuk mencegah kontaminasi dengan memperhatikan hal-hal sebagai berikut : a). Sebelum sampling diperiksa apakah segel/tutup wadah masih utuh. b). Alat sampling bersih. c). Wadah segera ditutup rapat dan diberi penandaan.

Setelah dilakukan sampling, bahan baku diberi label “KARANTINA” yang berwarna kuning, sampel dibawa ke laboratorium dan diperiksa identitas, deskripsi, kemurnian, dan penetapan kadar.

Warna label : kuning, hijau, merah ?????

15

Setiap pengujian bahan baku dilengkapi dengan catatan pengujian (testing order) atau catatan hasil pengujian yang ditandatangani oleh QC manager. Bahan baku yang telah lulus seleksi diberi label “DILULUSKAN” yang berwarna hijau, dan jika tidak sesuai dengan spesifikasinya diberi label “DITOLAK” yang berwarna merah. Selain itu bagian analisa mengeluarkan lembar “DISPOSISI QC” yang menerangkan status bahan baku. Disposisi ini ditembuskan ke bagian PPIC untuk perencanaan produksi dan bagian keuangan untuk pembayaran.

Contoh Label “Karantina, Reject, dan Release”

Contoh Blangko Disposisi QC

Uji keseragaman bobot yang dilakukan oleh IPC tiap 30 menit atau 1 jam selama proses pencetakan tablet. Caranya adalah sebagai berikut : ambil 10 tablet, timbang bobot dari 10 tablet tersebut, dan hitung bobot rata-rata tiap tablet. Kemudian

Check Weigher itu apa?? Jelaskan !!!!

16

ditimbang tablet satu per satu dan dilihat apakah bobot tiap tablet sudah memenuhi persyaratan bobot tablet yang telah ditentukan.

Uji Keseragaman Bobot :

Dilakukan dengan timbangan analitik yang sudah dimodifikasi. Cara kerjanya adalah sebagai berikut : Kita masukkan data range bobot tablet yang diijinkan, kemudian kita letakkan tablet satu per satu di atas timbangan sampai sebanyak 20 tablet. Data bobot tiap tablet dan bobot rata-rata dari 20 tablet akan langsung keluar dari print out, begitu juga data tablet yang menyimpang dari persyaratan yang telah ditentukan, juga perhitungan SD-nya.

Uji Kebocoran :

Dilakukan dengan menggunakan bejana kaca yang tertutup rapat dan di dalamnya sudah berisi larutan Metilen Blue. Caranya adalah sebagai berikut : tablet yang sudah distripping atau diblister (sebanyak 3 atau 5 strip/blister) dimasukkan ke dalam bejana kaca berisi larutan metilen blue, kemudian divakum selama 15-30 menit. Setelah itu strip diambil dan dibuka satu per satu, kemudian dilihat apakah ada larutan metilen blue yang masuk ke dalam strip atau tabletnya berubah warna menjadi biru. Bila ya, berarti stripnya bocor dan perlu dilakukan pengemasan ulang pada batch tersebut.

Uji Spesifikasi Kemas Primer :

1. Kemasan Strip/Blister – Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan – Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada blister/strip, dus,

karton – Test kebocoran strip/blister – Jumlah tablet dalam strip/blister – Jumlah strip/blister dalam dus – Jumlah dus dalam karton – Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) – Kerapian – Rekonsiliasi Bahan pengemas

2. Kemasan Botol (sirup, suspensi, other liquid) – Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi – Volume (isi) per botol – Kebocoran (tutup) – Jumlah botol dalam dus – Jumlah dus dalam karton – Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) – Kerapian – Rekonsiliasi bahan pengemas

Uji yang dilakukan IPC : Uji keseragaman bobot. Uji kebocoran (dengan alat apa dan bagaimana cara kerjanya), uji spesifikasi kemas primer apa aja????

17

4 Soal Pak Marhaban dan Pak Agus Setiyawan

• Ukuran partikel Beberapa metode untuk mengukur ukuran partikel antara lain dengan metode pengendapan, sentrifugasi, pengayakan bertingkat, dan mikroskopi.

• Ketebalan tablet Diukur dengan menggunakan jangka sorong.

• Densitas Diukur dengan menggunakan gelas ukur. Ke dalam gelas ukur berukuran 100 ml diisikan serbuk atau bahan uji sampai mencapai volume 100 ml tanpa dilakukan penghentakan. Setelah itu granul dalam gelas ukur tadi ditimbang dan dihitung bobotnya, baru kemudian dihitung densitasnya dengan rumus :

(ml) granul volume(gram) granulberat density)(bulk Densitas =

• Rendemen Rendemen diukur dengan menggunakan moisture analyzer balance. Sejumlah bahan uji yang sudah diketahui beratnya dimasukkan ke dalam suatu wadah pada Moisture Analyzer Balance. Selanjutnya alat dijalankan, dengan suhu uji dikendalikan pada 110°C. Setelah bobot bahan uji konstan (tidak ada lagi pengurangan kadar air dalam bahan uji), alat akan berhenti secara otomatis. Hasil analisis dapat dibaca pada print out yang meliputi berat serbuk mula-mula, berat serbuk setelah proses, berat air yang hilang, lama waktu pengujian, dan % kadar air pada bahan yang diuji.

Mengukur partikel, ketebalan tablet, densitas, rendemen pakai apa????

18

5 Pak Arsyadi dan bu Ummi

Umumnya obat kembalian hendaklah dimusnahkan karena keamanaan, identitas, kekuatan, kualitas atau kemurniannya diragukan. Hanya setelah diadakan penelitian dan pemeriksaan dan obat yang bersangkutan terbukti memenuhi standar mengenai keamanan, identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian pengemasan ulang dapat dipertimbangkan. Suatu obat dapat dikemas ulang apabila obat tsb memenuhi standar, spesifikasi dan karakteristik yang telah ditetapkan, atau diolah ulang apabila ketentuan yang telah ditetapkan khusus untuk pengolahan ulang misalnya kadar bahan berkhasiat, kadar hasil peruraian dan sebagainya dipenuhi. Suatu obat yang telah daluwarsa atau obat yang disimpan kondisi penyimpanan yang tidak baik seperti pada suhu tinggi, kelembaban tinggi, terkena asap, wangi-wangian atau karena musibah alam seperti kebakaran, kebanjiran atau yang diragukan kondisi penyimpanan dan penangannya tidak boleh diolah ulang dan tidak dipasarkan lagi (Anonim, 2001).

Kalibrasi adalah serangkaian kegiatan dalam kondisi yang telah ditentukan, yang menetapkan hubungan antara nilai yang ditunjuk oleh alat ukur atau sistem pengukur, atau nilai yang ditampilkan oleh suatu ukuran bahan dengan nilai sesuai dari suatu rujukan standar (Anonim 2001). Intinya adalah menyetarakan peralatan / instrumen agar sesuai seperti yang tertera pada alat/manual book tersebut, atau bahasa yang sering kita gunakan adalah penyetaraan.

Merupakan suatu alat (manajemen) untuk mencapai tujuan pengelolaan material (bahan baku, behan kemas, produk setengah jadi dan produk jadi) itu sendiri. Dengan kata lain PPIC merupakan ”jembatan” antara bagian produksi, pemasaran, R&D, finance, gedung dll untuk mencapai pengelolaan material secara tepat (jumlah, mutu, waktu, biaya). Tujuan pokok dari departemen PPIC adalah merencanakan dan mengendalikan alur bahan-bahan yang masuk ke proses produksi, produk yang sedang dalam proses

PPIC

Kalibrasi

Penangan produk recall

19

WIP (Work In Process), maupun produk yang keluar dari pabrik sehingga profit yang diinginkan perusahaan dapat tercapai secara optimal dan efisien.

Parameter kinerja PPIC: CDI (Coverage in Days Inventory) yaitu besarnya persediaan yang

dapat untuk mengcover kebutuhan industri (dalam satuan hari kerja). CDI = (Jumlah persediaan x jumlah hari kerja dlam 1 bulan) / Omzet penjualan perbulan Semakin kecil nilai CDI = kinerja PPIC semakin baik, karena jumlah persediaan tidak terlalu besar.

Servis level (%), yaitu prosentase pemenuhan permintaan obat jadi (penjualan) oleh bagian produksi. Servis level = (Jumlah pesanan) / jumlah yang diproduksi x 100% Semakin tinggi nilai servis level (100%) PPIC = kinerja semakin baik karena dapat memenuhi permintaan marketing.

Adalah kegiatan dimana sumber daya (bahan baku, energi, teknologi, modal, mesin, peralatan, dan personalia) yang mengalir dalam sistem tertentu, dikombinasikan dan diubah bentuk dengan cara spesifik sehingga dihasilkan produk yang mempunyai nilai tambah. Input / sumber daya proses pengubahan bentuk output/produk

Control

Tujuan menejemen produksi

o Produktifitas tinggi o Efisisensi kerja o Penurunan biaya

Warehouse merupakan salah satu tanggung jawab dari divisi LOGISTIK yang merupakan tempat penerimaan, penyimpanan dan penyerahan barang farmasi berupa bahan baku, bahan pengemas, produk ruahan, obat jadi dan bahan lain yang dibutuhkan untuk membantu kelancaran proses produksi maupun pengemasan. Kegiatan di gudang :

1. Receiving goods (penerimaan barang) dan mengidentifikasi barang 2. Penyimpanan barang 3. Pemilihan barang 4. Pengiriman barang

Proses/alur penerimaan barang di gudang (yang ada di PT. Yarindo Farmatama):

GUDANG

Manajemen Produksi dan Operasi

20

Air dari sumber artesis dialirkan ke bak penampungan (water tower) dengan gaya gravitasi air mengalir dan disaring oleh sand filter, kemudian disalurkan ke karbon filter yang berfungsi untuk menyaring dan menghilangkan bau, warna, dan rasa. Setelah melewati karbon filter, air dilewatkan melalui cartridge filter ukuran 5 mikron. Selanjutnya air mengalir ke tabung yang berisi resin kation yang berfungsi untuk mengikat senyawa atau molekul yang bermuatan negatif, lalu diteruskan ke tabung resin anion untuk mengikat molekul-molekul atau senyawa-senyawa yang bermuatan positif. Setelah melewati tangki-tangki tersebut, aqua demineralisata yang dihasilkan dilewatkan pada cartridge 1 mikron dan UV sterilization yang berfungsi untuk membunuh mikroorganisme. Terakhir aqua demineralisata dilewatkan pada alat konduktivity meter untuk pemeriksaan konduktivitas untuk kemudian ditampung. Aqua deminerallisata dialirkan ke bagian produksi setelah melalui pengujian dari QC (PT. Berlico).

Proses pembuatan / pengolahan air untuk produksi

Produksi

Administrasi gudang

Area karantina

Memenuhi syarat Tidak memenuhi syarat

Area penyimpanan Area reject

Penyiapan & pembuatan DO

Gudang kantor pusat

Penjualan

Kartu stock (administrasi&

lapangan)

Laporan stock bulanan & stock opname

tahunan

Permintaan Marketing

Label

Label hijau Label merah

R E T U R

21

Daftar Pustaka : Anonim, 2001, Petunjuk Praktis Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta

22

Lanjutan….

Kalibrasi alat ukur,contohnya : BURET

1. Jepit buret tegak lurus → lalu isi aquadest sampai diatas garis tanda (jangan sampai ada gelembung udara)

2. selisih antara baku dan kalibrasi masuk dalam range ± 0,1% maka hasil kalibrasi tersebut memenuhi syarat

PPIC (Product Planing and Inventory Control) atau lebih sering disebut dengan LOGISTIK. Tugas dari PPIC ini adalah :

1. Bertanggung jawab atas kegiatan perencanaan, pengendalian produksi, pengendalian persediaan bahan baku, kemasan, produk jadi dan distribusi.

2. Bertanggung jawab pada pengeluaran surat perintah kerja produksi dan surat permintaan pengadaan bahan sesuai dengan jadwal produksi yang telah ditentukan untuk menjamin kelancaran proses produksi.

3. Bertanggung jawab untuk mengkoordinasi kegiatan distribusi 4. Bertanggung jawab untuk mengatur dan menata SDM,serta

keberadaan alat-alat inventaris yang ada merupakan tanggung jawabnya.

Secara umum gudang merupakan suatu tempat untuk menyimpan barang. Adapun fungsi gudang adalah :

1. Sebagai tempat untuk penerimaan barang (misalnya dari supplier, bagian produksi dll)

2. Sebagai tempat untuk penyimpanan barang (sesuai dengan kategori barang)

3. Sebagai tempat untuk pengeluaran barang (misalnya: kepada distributor, produksi, QC, dll)

4. Sebagai tempat untuk pengumpulan barang.

Syarat-syarat suatu gudang adalah : 1. Suhu dan kelembaban di ruang penyimpanan ber AC < 25oC ; Rh 45-

75 %. Sedangkan untuk ruangan non-AC suhunya 15-30oC ; Rh 45-75%.

2. Penyimpanan bahan baku, pengemas dan obat jadi sebaiknya diatas rak (pallet) agar tidak bersinggungan langsung dengan lantai atau dinding tembok.

3. Harus dilakukan pemeriksaan kebersihan gudang secara rutin seperti : pemeriksaan ventilasi, atap gudang, lantai serta pemeriksaan dinding gudang.

GUDANG

PPIC

Kalibrasi

23

4. Ada makanan khusus untuk mengontrol hama atau binatang lain yang dapat merusak barang yang disimpan digudang (misalnya, tikus)

5. Terdapat ruang karantina, ruang sampling dan ruang (tempat) untuk barang kembalian.

Pembagian ruangan dalam gudang dapat dilakukan secara fisik, misalnya dengan cara menyekat atau membatasi antar ruangan dengan tembok atau hanya dengan garis saja. Selain itu, pembagian ruangan dalam gudang juga dapat dilakukan berdasarkan suhu penyimpanan barang (yaitu sesuai dengan kondisi barang).

Adapun ruangan-ruangan yang ada dalam gudang antara lain :

1. Kantor 2. Karantina 3. Rejected material 4. Sampling 5. Ruang dingin 6. Barang kembalian 7. Penerimaan barang 8. Penyimpanan 9. Pengeluaran barang 10. Penimbangan 11. Ruang sejuk, Barang kemasan, dll.

Berikut adalah alur barang datang dari supplier sampai masuk gudang : Supplier Barang datang

↓ Gd.karantina ↓

Tidak Cek bagian pembelian ↓ LPB → Bagian QC ↓ Labeling ↓ Sampling ↓ Periksa ↓ Tolak Hasil (NHPB) ↓ Masuk gudang

Keterangan : o LPB : Laporan Penerimaan Barang o Saat labeling, QC menempelkan label berwarna kuning baru

kemudian dilakukan pengambilan sampling. o NHPB : Nota Hasil Pemeriksaan Barang.

Ada beberapa istilah dalam industri farmasi, antara lain :

Produk ruahan

Istilah Penting

24

Adalah tiap bahan yang telah selesai diolah dan hanya memerlukan pengemasan saja untuk menjadi produk jadi.

Produk antara Adalah tiap bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan.

Produk jadi Produk jadi adalah suatu produk yang telah melalui seluruh tahap proses pembuatan.

Pengemasan Adalah bagian dari siklus produksi mulai dari penimbangan bahan baku sampai menghasilkan produk jadi

Pengolahan limbah Limbah industri farmasi dapat dibedakan menjadi 3 jenis limbah, yaitu : a. Limbah Cair b. Limbah Padat c. Limbah Udara Pengolahan masing-masing jenis limbah berbeda satu dengan yang lain

Limbah

25

Pengolahan limbah padat di PT Novartis Indonesia, meliputi : a. Limbah yang bisa didaur ulang, misalnya botol, karton, drum, jerigen plastik,

pallet kayu dan plastik, aluminium foil dan aluminium tube. Penanganan limbah jenis ini yaitu limbah dicuci dan dihilangkan identitasnya kemudian dikelompokkan berdasarkan jenisnya masing-masing untuk dijual atau diberikan kepada pihak yang membutuhkan.

b. Limbah yang tidak bisa didaur ulang, misalnya bahan baku, sisa sampel, debu dari vacuum/ex-haust, retained sample, dan produk kembalian (baik karena rusak maupun kadaluarsa) dikirim ke PPLI (Prasada Pamunah Limbah Industri).

c. Karbon aktif dan resin adalah limbah yang dihasilkan dari pengolahan demineralized water dikirim ke PPLI.

d. Sludge, merupakan limbah hasil Waste Water Treatment dikirim ke PPLI. Menurut Teori : 1. Debu/ serbuk obat dari pengendalian debu (dust collector), ditanam 2. Ketas, karton, plastik, roll alufoil, roll cellophan/kemasan lain, dikumpulkan

kemudian dijual kepihak ketiga (pengumpul sampah), atau di bakar di incenerator, kemudian dibuang ketempat pembuangan umum.

3. botol,kaleng, drum, dijual kepihak ketiga (pengumpul sampah). 4. Decomposisi limbah padat sisa proses lumpur aktif, ditanam setelah

mengalami proses bebas fenol atau zat kimia lainnya yang berbahaya..

Sumber air yang digunakan di PT Novartis Indonesia berasal dari :

PT Branta Mulia (Air permukaan yang telah dijernihkan), air tanah (deep well water) atau artesis. Air tanah diperoleh dari 3 sumur

dengan kedalaman masing-masing ±120 m yang dibangun di sekitar area pabrik.

air PAM. Air yang digunakan di PT Novatis Indonesia dibagi menjadi : 1) Service water, merupakan raw water yang digunakan untuk pencucian mobil,

hydrant, penyiraman tanaman dan lain-lain. 2) Chlorinated water, merupakan raw water yang telah diklorinasi sampai kadar

0,3-0,5 ppm dan digunakan untuk pencucian awal alat-alat produksi, toilet dan penggunaan sehari-hari.

3) Warm water, merupakan chlorinated water yang dipanaskan hingga suhu ± 80°C dan biasanya digunakan untuk pencucian awal alat-alat yang terkena minyak atau lemak.

4). Demineralized water (DMW), merupakan chlorinated water yang telah mengalami proses penghilangan mineral dan digunakan untuk proses produksi, pembilasan akhir pada pencucian alat-alat produksi dan lain-lain.

MACAM AIR DI INDUSTRI

Pengolahan Limbah Padat di Industri

26

Pengolahan air demineralisata di PT Novartis Indonesia secara umum dapat digambarkan seperti tercantum di bawah ini :

Mekanisme (ion exchange resin) :

1. Klorinasi : bertujuan untuk membunuh mikroba yang ada dalam air 2. Karbon aktif : bertujuan untuk menghilangkan Cl 3. Karbon filter : berfungsi menyaring bau dan klorin (Cl) 4. Filtrasion : untuk memisahkan partikel dan micro organisme yang terbawa

dalam air. 5. UV : untuk mensterilkan air (desinfection) 6. Resin mix bed : berfungsi untuk menarik mineral-mineral yang terdapat

dalam air. 7. Ada 2 macam resin penukar ion yang ada di PT Novartis Indonesia yaitu :

- double bed menghasilkan DMW dengan jumlah lebih besar tetapi mempunyai kualitas rendah.

- sedangkan sistem mix bed menghasilkan DMW dengan kualitas lebih baik tetapi dengan jumlah yang sedikit. Sistem mix bed lebih baik jika dibandingkan dengan sistem double bed karena dengan sistem mix bed dapat menurunkan konduktivitas menjadi sangat rendah.

8. Resin yang digunakan dalam pengolahan air demineralisata adalah Amberlite 402 dan 412.

9. Setiap 8 m3 air yang dihasilkan, resin harus dilakukan regenerasi dengan menggunakan HCl 33% dan NaOH 35%. DMW yang digunakan mempunyai konduktivitas 4 μS dan pH 5–7. Pemeriksaan konduktivitas dan pH DMW dilakukan tiap 2 jam. Apabila konduktivitas dari DMW lebih dari 4 μS maka harus dilakukan regenerasi resin. Pada sistem mix bed, antara anion dan kation harus dipisah terlebih dahulu yang dilakukan secara filtrasi dengan air. Regenerasi untuk resin anion dilakukan dengan menggunakan Cl − , sedangkan untuk kation menggunakan Na + . Setelah dilakukan regenerasi, baru kemudian dicampur dengan penambahan udara dan air.

Raw water Chlorinated

water (Klorinasi dengan NaOCl ad 0,2-0,5 ppm)

Deklorinasi dengan

karbon aktif

Disaring dengan filter 5 μ

Penyinaran dengan sinar UV (254 nm)

Resin Mix bed

Distribusi

Disaring dengan filter

5 μ

Penyinaran dengan sinar UV

(254 nm)

Ion exchange

Karbon filter

27

2 mekanisme lain untuk tehnik pemurnian air di industri farmasi :

1. RO (Reverse Osmosis)

Air dengan konsentrasi berbeda diberi ”semi permiable membran”, jika diberi tekanan lebih besar dari tekanan osmosis pada air yang berkonsentrasi tinggi (perbedaan tinggi dari kolom air adalah akibat dari adanya tekanan osmosis) maka air akan mengalir melewati membran dari konsentrasi yang tinggi ke air yang berkonsentrasi rendah.

2. EDI (Electrochemical Deionization)

Prinsip sama seperti mix bed (pencucian secara kimia) berfungsi untuk menarik mineral-mineral yang terdapat dalam air, tetapi penggunaan sering dikombinasikan dengan RO (reserve osmosis), bagiannya terdapat :

Anion exchange membran

Kation exchange membran

- Konduktivas (1,3 μS/cm) - pH (suhu 25) 5 – 7 - CL, SO4, NH4, Ca/Mg, nitrat,nitrit, CO2 - Logam berat - Kesadahan - Microbiological testing

1. Aqua Demineralisata

Air demineral dibuat dari air minum yang dimurnikan menggunakan penukar ion yang cocok. Pemerian : reaksi : amonium, besi, kalsium, tembaga, timbal, klorida, nitrat, sulfat, zat teroksidasi, susut pengeringan memenuhi syarat yang tertera pada aqua destillata.

2. Aqua Destillata Air suling dibuat dengan menyuling air ayng dapat diminum. Peerian : cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak mempunyai rasa.

3. Aqua Pro Injectione Air untuk ijeksi adalah air suling segar yang disuling kembali, disterilkan dangan cara sterilisasi A atau C.

Parameter yang diukur untuk pemurnian air

Macam air menurut FI (Farmakope Indonesia III)

28

Produk direcall di PT Novartis Indonesia jika :

Tidak memenuhi syarat ES yg tidak diperhitungkan sebelum2nya yg merugikan kesehatan

Klasifikasi kelas 1 : - efek serius - risiko kematian kelas 2 : - efek sementara - efek merugikan yg serius (kemungkinan kecil) kelas 3 : - tidak menyebabkan kerugian bagi kesehatan Tingkatan recall A konsumen B semua rantai distribusi yang terkait (apotek, RS, Toko obat)

C pada rantai distribusi tertentu (PBF, seluruh PBF, PBF tertentu, wilayah geografis tertentu)

Produk recall disimpan di gudang

- diberi identitas yg jelas - dipisahkan di dalam area terkunci

Menunggu keputusan disposisi selanjutnya dari SCM (Supply Chain Management (or PPIC)). Alur recall or expired

Approved note (distributor) ↓

Forms goods order ↓(marketing approved)

Order entry ↓

Picking slip (u/ WareHouse) ↓

Delivery note (u/ penerima brg)

Tahapan produksi:

1. Persiapan 2. Penimbangan 3. Pembuatan bentuk sediaan 4. pengemasan

Perencanaan Produksi Perencanaan produksi (Production Planning) berpedoman pada Delivery Planning yang mengacu pada :

1. Persiapan

PRODUKSI

DRUG RECALL

29

1. Rolling Forecast (memuat perkiraan kebutuhan produk dalam satu tahun) dari bagian Marketing

2. dan Stock Status produk (merupakan laporan pesediaan bahan awal dari bagian gudang).

Produksi dilakukan pada produk yang berstatus . Low Stock (persediaan digudang lebih kecil dari jumlah permintaan diluar) dan Back Order (Urgent Product atau Pending Product). Perencanaan produksi dibuat setiap bulan untuk jangka waktu 2 bulan yang akan dikirim kepada Head of DPMfg setiap awal bulan. Bagian produksi membuat jadwal produksi per bulan dan per minggu. Jadwal per 2 minggu yang telah ditetapkan tidak dapat diubah lagi. Memulai produksi produk Dari jadwal produksi yang telah dibuat, SCM mengeluarkan Shop Order (SO) yang dibuat berdasarkan Master Batch Record (MBR) dan akan dikirim kepada Head of DPMfg. SO terdiri dari 3 dokumen yaitu : 1. summarized pick list (daftar penyerahan bahan awal), 2. shop packet material order (komposisi bahan yang akan digunakan), dan 3. shop packet operational order (petunjuk proses pengolahan, pengerjaan dan

pengemasan). Shop packet material order dan summarized pick list diserahkan ke gudang agar gudang dapat menyiapkan bahan-bahan yang diperlukan untuk produksi. SO dikirim ke gudang selambat-lambatnya 1 hari sebelum produksi. Gudang mengeluarkan bahan awal yang dibutuhkan untuk produksi dengan sistem FEFO (First Expired First Out) untuk bahan baku dan sistem FIFO (First In First Out) untuk bahan pengemas.

Barang dikirim melalui material look room kebagian produksi, materal look room dilengkapi conveyor dan gravity roller

1. Bahan baku yang masuk ke ruang penimbangan adalah bahan yang digunakan untuk 1 produk. Hal itu untuk mencegah terjadinya mix up.

2. Penimbangan dilakukan di ruang LAF dalam keadaan bersih dan dilakukan oleh 2 orang. Ruang LAF harus dinyalakan terlebih dahulu selama 30 menit sebelum dilakukan penimbangan, hal ini bertujuan untuk conditioning, sehingga kondisi dalam LAF sesuai dengan persyaratan.

3. Sebelum dilakukan penimbangan, petugas harus memeriksa status kalibrasi dari timbangan yang akan digunakan.

4. Bahan baku yang berupa serbuk, wadah yang disediakan berupa kantong plastik, sedangkan untuk zat cair diperlukan wadah gelas atau stainless steel.

5. Tiap bahan yang telah ditimbang diberi weighing label yang memuat informasi mengenai nama bahan, kode bahan, QA lot number, nama produk, no. batch produk yang akan dibuat, berat kotor, tara, berat bersih, tanda tangan petugas penimbangan, nomor timbangan dan juga disertai dengan print out bukti penimbangan yang dilakukan.

6. Supervisor produksi memeriksa kembali kesesuaian penimbangan dengan batch record.

2. Penimbangan

30

7. Bahan-bahan yang akan digunakan untuk membuat produk yang sama dikumpulkan di suatu drum stainless steel/plastik yang diberi label transit yang berisi nama produk, no. batch, nama material yang ada di dalam drum, serta tujuan tahap produksi, lalu diletakkan pada staging area.

8. Sisa bahan disegel kembali dan kemudian diserahkan ke gudang. 9. SO summarized pick list dan shop packet material order juga diserahkan

sehingga supervisor gudang dapat memotong kuantitas bahan di BPCS. 10. Alat timbangan yang telah digunakan harus dibersihkan oleh operator

penimbangan di bawah pengawasan supervisor. 11. Debu dan kotoran dibersihkan dengan alat vacuum cleaner. 12. Kemudian permukaan alat timbang dibersihkan dengan lap bersih yang

dibasahi dengan alkohol 70%. 13. Setelah alat timbang bersih dan kering, diberi label “cleaned”.

a. Pengolahan bahan baku menjadi produk ruahan Sebelum dilakukannya proses pengolahan bahan baku menjadi produk ruahan perlu dilakukan pemeriksaan terhadap :

1. status ruangan (room status) dan status peralatan (equipment status) yang akan digunakan. keadaan bersih ada label room status yang dipasang.

2. Alat-alat dalam keadaan bersih dan siap untuk digunakan (status terkualifikasi dan terkalibrasi)

3. Setiap ruangan memiliki dokumen Standard Operating Procedures (SOP) pembersihan.

4. Bahan-bahan pembersih yang digunakan antara lain : larutan Risapol, Na2CO3 1% (Somat), alkohol 70%, sedangkan larutan disinfektan antara lain : larutan Benzalkonium klorida 0,4% atau Tego-51,1% yang pemakaiannya diganti tiap 6 bulan sekali untuk mencegah resistensi bakteri terhadap desinfektan.

1) Proses pembuatan tablet

3 metode pembuatan tablet : granulasi basah, granulasi kering ataupun cetak langsung.

Contoh tahap metode granulasi basah

Rawmaterials weighing Mixing awal granulating sieving basah drying sieving kering Mixing akhir dan Lubricating tabletting primer packaging sekunder packaging finished product

1. Macam alat mixing, seperti drum mixer (final mix, kapasitas besar), planetary mixer (untuk 2 warna), Molteni mixer (kapasitas kecil), sew mixer, collete grall mixer atau scholl mixer

2. Contoh larutan pengikat : larutan Povidon 3. Alat sieving (pengayak) : vibrating sieve dengan lubang ayakan ukuran

tertentu untuk menghasilkan granul atau frewitt type MGI 628 4. Drying di oven ( 11 jam, bentuk bongkahan) atau fluid bed dryer (batch

size besar, 2 jam/lbh cepat, tidak terjadi migrasi) 5. Alat Tabletting : Killian Presscoter, killian Eiffel, Korsch RK 14, Korsch

PH 250

3. Pembuatan Bentuk Sediaan

31

6. IPC yang dilakukan : a. IPC granul kering berupa penghitungan loss on drying (LOD), bulk

density atau tapped density. b. Proses pencetakan tablet dimulai dengan melakukan start control

terlebih dahulu, Jenis IPC yang dilakukan adalah : bentuk, warna, diameter dari 3 tablet, rata-rata berat dari 3 kelompok tablet yang berjumlah 20, berat individu dari 20 tablet, ketebalan dari 10 tablet, waktu hancur dari 6 tablet pada air 370C, uji kekerasan dari 10 tablet dan friability test dari 20 tablet. Pemeriksaan diatas juga dilakukan setelah setelah mesin dimatikan dan akan memulai pencetakan tablet lagi.

c. Selama proses pencetakan berlangsung, dilakukan IPC tablet meliputi : rata-rata berat 20 tablet setiap 15 menit, berat individu dari 20 tablet, ketebalan dari 10 tablet yang dilakukan setiap jam, waktu hancur dari 6 tablet pada air 37oC, friability dari 20 tablet dan LOD yang dilakukan pada start control pagi hari.

7. Selain pembuatan tablet biasa, juga dilakukan pembuatan tablet salut untuk beberapa produk. Proses penyalutan dilakukan di coating room.

8. Alat coating : Glatt Coater GC-1000, Accelacota 10, Walter Pilot 9. Tablet salut gula dilakukan dalam 4 tahap. Pertama tablet dilapisi dengan

lapisan dasar, dilanjutkan dengan penyalutan menggunakan suspensi talk, kemudian dengan larutan gula dan zat warna dan terakhir dengan lapisan polishing untuk membuat tablet mengkilap.

10. Tablet salut selaput hanya dilakukan dalam 1 tahap, langsung dengan suspensi penyalutnya dengan cara disemprot. Bahan polimer yang digunakan untuk salut film antara lain hydroxy propil metil cellulose (HPMC).

11. Tablet salut enterik dilakukan dalam 3 tahap, meliputi penyalutan primer (inner coated), penyalutan dengan larutan eudragit dan penyalutan sekunder (outer coated). Penyalutan dengan larutan eudragit dimaksudkan untuk mencegah tablet hancur di lambung, sedangkan penyalutan primer dan sekunder merupakan penyalutan biasa.

2) Proses pembuatan kapsul

1) Mixing bahan menggunakan mixing equipment yang digunakan untuk membuat tablet.

2) Pencetakan kapsul dilakukan dengan mesin Bosch. 3) Capsulating mixture IPC meliputi warna campuran, LOD, tapped density

atau bulk density. 4) Sebelumnya dilakukan start control yang meliputi bentuk kapsul, warna

cangkang dan warna isi kapsul, berat 20 kapsul (cangkang dan isi), berat individual 20 kapsul (cangkang dan isi), berat isi 20 kapsul, berat individual isi 20 kapsul serta waktu hancur.

5) Sementara ketika proses pengisian berjalan, dilakukan IPC berat total 20 kapsul yang telah terisi tiap 15 menit.

3) Proses pembuatan sediaan semisolid

Krim dibuat pada alat vacuum homogenizer cream mixer (VHCM) dengan mencampurkan fase minyak yang telah dipanaskan dengan steam dalam melting vessel pada suhu 700C dengan fase air (air demineralisata dengan pH antara 5,0-7,0) yang telah dipanaskan di VHCM yang dilengkapi dengan steam (double jacket) pada suhu 70°C. Kedua fase dicampur dengan mixer dan system homogenizer yang mengalirkan krim dari bawah ke atas. Setelah krim

32

jadi, krim didorong keluar dengan bantuan compressed air yang disaring dengan filter 0,2 μ untuk dipindahkan ke vessel. Krim didinginkan hingga 25°C selama beberapa jam dan mencapai konsistensi yang sesuai. Sediaan setengah padat lain seperti salep dan gel dibuat dengan mesin shang yuh. IPC yang dilakukan antara lain uji terhadap pH dan spreadibility dengan alat spreadibility test, sedangkan untuk suppositoria yang diperiksa hanya berat dan bentuknya saja.

4) Proses pembuatan sediaan cair

1. Mesin sediaan cair : shang yuh atau dengan menggunakan vessel yang dilengkapi standard mixer. 2. Contoh pembuatan salah satu jenis sirup adalah dengan :

a) mendidihkan air bebas mineral yang telah ditimbang sebagai pembawa sirup sampai 90°C, batas pH air 5-7.

b) Sugar crystaline dilarutkan sambil dilakukan pengaturan kecepatan mixer, agitator serta waktu, tergantung volume, jenis dan rasa cairan. Larutan tersebut didinginkan sampai mencapai suhu 40°C.

c) Zat warna dilarutkan dalam air bebas mineral, kemudian ditambahkan ke dalam campuran. Pengawet dan buffer dilarutkan dalam larutan gula, lalu diaduk selama 15 menit pada suhu 40°C. Larutan didinginkan sampai 30°C. Jika pengawet yang digunakan adalah asam benzoat maka ditambahkan ke dalam larutan gula paling lambat 24 jam setelah larutan gula disiapkan. Jika perlu asam benzoat diayak terlebih dahulu, kemudian ditambahkan sorbitol 70% dan diaduk.

d) Filtrasi dilakukan sebanyak 3 kali dengan menggunakan filter catridge 30μ, 10μ, dan 1μ kedalam storage tank, kemudian ditambahkan air bebas mineral sampai diperoleh volume yang diinginkan, lalu diaduk selama 15 menit dengan standard mixer.

3. IPC sediaan sirup : penentuan pH dengan pH meter, bobot jenis dengan menggunakan piknometer dan pemeriksaan organoleptis seperti warna dan bau.

Proses pengolahan produk ruahan menjadi produk jadi

Proses pengemasan ada 2, yaitu - Pengemasan primer yaitu bahan pengemas kontak langsung dengan

produk, meliputi stripping, blistering, filling ke tube atau botol, - Pengemasan sekunder yaitu bahan pengemas tidak kontak langsung

dengan produk, meliputi pillow pack, pemberian leaflet, pengemasan ke dalam individual carton dan master box.

Pemindahan bahan pengemas ke dalam ruang produksi melewati conveyor dan material lock room.

Contoh penanganan botol : - Botol sebelum digunakan harus dicuci terlebih dahulu. Pencucian

dilakukan dengan alat pencuci menggunakan warm water dan pembilasan akhir menggunakan demineralized water.

- Botol dikeringkan dalam oven pada 100ºC selama 2 jam, untuk botol plastik dilakukan pencucian dan pengeringannya dengan cara di-blow dengan compressed air.

33

- Untuk cap botol dicuci dengan air demineralisata lalu dengan alkohol 70% dan dikeringkan dengan oven pada suhu 50OC – 60OC selama 4 jam.

Pengemas primer lain seperti : tube salep, tube untuk efferfescent, alumunium foil dan rotoplast tidak dicuci lagi tetapi langsung digunakan karena dibuat oleh supplier di ruang khusus/ semi steril. Dilakukan vendor audit ke supplier-supplier tersebut. 1) Proses Pengemasan Primer

Bahan pengemas dibawa ke ruang pengemasan berdasarkan untuk 1 batch produk tertentu.

Operator harus memastikan alat dan ruang dalam keadaan bersih berdasarkan label status pembersihan ruangan. Operator mencatat pada log book yang tersedia di setiap ruangan mengenai jumlah waktu penggunaan mesin (efective working hours), istirahat, service dan jumlah produk yang dihasilkan. Berdasarkan keterangan di log book ini, kinerja mesin yang digunakan dapat dianalisis.

Pemberian no. batch, expired date dan manufacturing date dapat dilakukan langsung pada mesin pengemas atau dengan ink jet printer.

no. batch, expired date, manufacturing date harus diperiksa kebenarannya oleh minimal 2 orang, yaitu supervisor bagian pengemasan dan seorang forewoman sebelum dilakukan pengemasan.

Cara Pemberian expired date berdasarkan pada tanggal pengolahan atau tanggal mixing yang dicatat dari bagian produksi. Supervisor pengemas melaporkan tanggal pengolahan kepada Manager produksi kemudian akan ditetapkan expired date berdasarkan list of shelf life. Expired date diinformasikan kepada supervisor bagian pengemasan dan selanjutnya diinformasikan kepada operator pengemas.

Ex : sistem rounding down ( mundur ke satu bulan dari tanggal mixing or pengolahan)

- mfg. Data : 07.2007 - nomor bacth............. - daluarsa : 06.2011

IPC yang dilakukan pada pengemasan primer adalah sebagai berikut : a) Pengisian krim : setiap 15 menit ditimbang bobot tube. b) Pengisian suppositoria : setiap 15 menit ditimbang bobot suppositoria. c) Blistering dan stripping : pada awal dan setiap 1 jam dilakukan uji

kebocoran dan uji perforasi serta penghitungan jumlah isi dalam blister dan strip.

d) Filling sirup: dilakukan dengan mengukur isi sirup (volume atau berat), melakukan clarity check, secara visual juga dilihat apakah cap botol sudah tertutup dengan baik, permukaan luar botol yang telah terisi dalam keadaan bersih serta dilakukan Torque Test untuk menentukan ketepatan pemasangan tutup botol pada setiap botol.

Proses Pengemasan Sekunder

Pada kemasan sekunder (individual carton dan master box) terlebih dahulu diberi no. batch dan expired date serta diperiksa kebenarannya oleh

4. Pengemasan

34

minimal 2 orang yaitu supervisor bagian pengemasan dan seorang forewoman.

Proses pengemasan sekunder dilakukan berdasarkan packaging display. Packaging display yang dibuat oleh bagian pengemasan digantung di line pengemasan pada saat pengemasan berlangsung dan akan dilampirkan pada batch record.

Terdapat beberapa hal yang harus diperiksa sebelum memulai pengemasan, yaitu :

a) Pemeriksaan kebersihan jalur pengemasan dan sekitarnya, dimana tidak ada sisa-sisa produk, dokumen dan bahan pengemas produk sebelumnya.

b) Pemeriksaan kebersihan, kelengkapan dan kesiapan peralatan yang akan digunakan.

c) Pemeriksaan kelengkapan dan kebenaran bahan pengemas yang dipakai serta wadah yang digunakan dengan cara : 1. Membandingkan nomor edisi yang dicetak dengan packaging

display. 2. Memeriksa label Approved serta QA lot number untuk setiap

pengemas. 3. Mengecek kebenaran no. batch, expired date serta manufacturing

date. d) Pemeriksaan identitas produk ruahan yang akan dikemas apakah telah

sesuai dengan packaging order. Pada awal pengemasan, dilakukan packaging start control untuk

memastikan kebenaran jumlah yang dikemas, meliputi penimbangan individual carton, leaflet, pillow pack, strip/ blister, berat 5 strip/ blister + 1 pillow pack, berat master box dan berat pack product. Berdasarkan hasil perhitungan didapat hasil berat minimum dan berat maksimum 1 kemasan obat, sehingga dengan dilakukannya penimbangan satu persatu kemasan obat dapat dipastikan isi kemasan tepat, tidak ada kesalahan jumlah tablet atau kesalahan lain.

Pada akhir pengemasan, dilakukan penimbangan masing masing master box dan dicatat jumlah produk yang dihasilkan.

Master box yang selesai dikemas diberi label yang berisikan nama produk, no. batch, expired date, dan jumlah individual carton. Pada setiap master box juga dicantumkan :

a) Storage condition, misalnya tidak boleh lebih dari 30°C, < 25°C atau 2-8°C

b) Pada setiap master box harus ditempelkan stiker/individual carton produk sebagai identitas. Produk dengan individual carton terlalu besar cukup diberi keterangan no. batch, expired date, berat dan isi.

c) Pada produk ekspor, label yang ditempel disesuaikan dengan permintaan dan peraturan dari negara tujuan.

Untuk produk-produk impor dilakukan kegiatan pengemasan kembali (repackaging). disesuaikan dengan peraturan yang berlaku di Indonesia, yaitu

a) Pencetakan tanda “Harus Dengan Resep Dokter” dan nomor registrasi lokal pada kemasan primer, yaitu pada strip dan blister.

b) Pemberian label “Harus Dengan Resep Dokter”, nomor registrasi lokal serta lingkaran K pada botol untuk obat keras, tube serta individual carton.

c) Penggantian leaflet asli dengan leaflet lokal d) Pengisian produk yang telah diberi label pada master box lokal yang

tercetak nama produk, no. batch dan kondisi penyimpanan.

35

Setelah proses pengemasan selesai, produk jadi (master box) tersebut kemudian disimpan di ruang karantina sambil menunggu keputusan status produk jadi dari QA Department. Batch record akan diperiksa oleh Head of DPMfg lalu dikirim ke QA Department. Jika keputusan “Approved”, maka ditempelkan label Approved dan dilakukan penimbangan pada masing-masing master box dan dicatat pada weighing record. Penimbangan master box ini dilakukan oleh bagian pengemasan sebelum barang dikirim ke gudang.

4. Karantina Obat Jadi dan Penyerahan ke Gudang Obat Jadi Semua finished product disimpan didalam gudang karantina untuk

menunggu keputusan Approved dari QA. Tidak boleh ada obat yang diambil dari suatu bets selama obat jadi itu

masih berada didaerah karantina, kecuali sebagai contoh untuk QA. Semua data dan berkas pada batch record termasuk pack record disatukan

dan diserahkan kepada manajer produksi. Batch record kemudian diserahkan kepada QA untuk dianalisa dalam pengambilan keputusan approved/rejected.

Jika diputuskan Approved, maka QA sampler akan menempel label Approved pada pojok kanan master box, hanya satu untuk setiap palet.

Setelah diputuskan approved, maka batch record kemudian dikembalikan kepada bagian produksi (manajer produksi) untuk disimpan.

Produk yang sudah approved dikirim ke warehouse dengan sebelumnya ditimbang terlebih dahulu dan dicatat pada weighing record. Setelah selesai maka data dimasukkan ke dalam BPCS.

36

6 Pak Mufrod 1) Penanganan recall Produk recall (penarikan kembali obat) merupakan kegagalan yang terjadi karena suatu produk tersebut memang tidak layak untuk dipasarkan. Pelaksanaan penarikan kembali dilakukan apabila obat jadi yang tidak memenuhi syarat mutu atau atas pertimbangan adanya efek samping yang tidak diperhitungkan sebelumnya. Kegagalan yang dapat terjadi disuatu industri berupa : Keluhan Penarikan obat kembali Obat kembalian

Batas penarikan a. Apotek/PBF : jika kesalahan berdampak relatif tidak berbahaya b. User/pasien : jika dampak obat berbahaya, misal teratogenik dan

karsinogenik. Nasib obat yang ditarik : 1. Stok obat : jika yang rusak hanya pengemasnya. 2. Diolah ulang : jika yang tidak memenuhi kriteria dapat ditolerir 3. Tidak dua-duanya : dilakukan pemusnahan Prinsip pemusnahan : 1. Tidak boleh mencemari lingkungan 2. Dihindari agar tidak jatuh ke tangan yang tidak bertanggungjawab Cara pemusnahan : 1. Dibakar dengan suhu tinggi 2. Diproses seperti limbah cair (untuk sediaan padat, dibuat jadi suspensi

terlebih dulu) Pada waktu pemusnahan harus ada berita acara, yang berisi cara pemusnahan dan ditanda tangani oleh penanggungjawab proses pemusnahan, serta dilaporkan. Berdasarkan CPOB, semua keluhan dan laporan keluhan hendaklah diteliti dan dievaluasi dengan cermat, kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuat laporan. Secara umum, keluhan terhadap produk yang terjadi antara lain mengenai kualitas yang menyangkut keadaan fisik, kimia, dan biologi; adanya efek samping yang merugikan; dan efek terapeutik yang kurang menguntungkan bagi pemakai obat. Keluhan terhadap produk obat, antara lain dapat berasal dari badan pemerintah (BPOM), tenaga ahli (distributor, apoteker, dokter, staf rumah sakit, dan tenaga kesehatan yang lain), pasien/pemakai, dan internal perusahaan (tenaga lapangan/pemasaran). 2) Pengolahan air 3) Jaminan kualitas obat, siapa yang berperan?

Quality Assurance. Jaminan kualitas adalah semua aktivitas yang disusun untuk menjamin bahwa produk mempunyai kualitas yang dibutuhkan oleh pengguna produk. Untuk memperoleh QA diperlukan Good Manufacturing Practice, ditambah faktor

37

kualitas desain dan pengembangan produk. Oleh karena itu obat harus didesain dengan bagus dan dirancang sesuai CPOB. ”Quality is built into the product” Kualitas tidak ditentukan dari serangkaian pengujian yang dilakukan oleh QC, tapi kualitas ditentukan dari produk itu sendiri oleh QA melalui jaminan kualitas, diantaranya dengan protocol validasi, SOP (Standard Operating Procedure), dll. Fungsi QC adalah untuk memastikan saja bahwa produk berkualitas, tapi tidak menjamin produk berkualitas. Why laboratory testing yang dilakukan QC tidak bisa menjamin kualitas? Karena ada keterbatasan yang tidak bisa dikontrol dalam laboratory testing, yaitu adanya cross contamination dan mix-up. Jika mutu hanya ditentukan dari serangkaian pengujian saja, maka kesalahan yang terjadi selama proses produksi belum tentu terdeteksi. Misal : setelah diuji, obat tidak bermutu karena dosisnya kurang. Kesalahan tersebut tidak bisa ditentukan pada proses yang mana sehingga dosisnya tersebut bisa kurang, apakah pada saat penimbangan, pencampuran ataukah pada proses yang lain. Kualitas produk : Tidak dapat terjadi begitu saja Tidak dapat dianalisis dari suatu obat Harus bisa menampilkan kinerjanya sampai diperoleh efek terapi Harus didesign dan dibangun dalam suatu produk (dirancang) dan diterapkan

selama proses pembuatan tersebut berlangsung Dijaga mulai dari tahap awal sampai selesai, proses pembuatannya pun harus

divalidasi 4) Prinsip LAF (ada Hepafilter/penyaring udara) dikondisikan alirannya

searah LAF Merupakan sistem pengaturan udara yang diatur sedemikian rupa sehingga udara mengalir satu arah (laminar) dan didalamnya terdapat sirkulasi dimana udara kotor disaring, sedangkan udara yang bersih dikeluarkan. Aliran udara dalam LAF diatur agar tetap laminar (lurus searah). Terdapat 3 jenis filter dalam LAF, yaitu pre-filter dengan efisiensi 30%, medium filter dengan efisiensi 90% dan HEPA filter dengan efisiensi 99,99%. Pada LAF juga terdapat differential pressure untuk mengetahui bahwa tekanan udara dalam LAF harus memiliki tekanan yang lebih besar dibandingkan dengan luar ruangan. Udara dijaga oleh laminar, karena kalo terjadi turbulensi partikel bisa masuk lagi, biasanya dipasang ditempat sampling, penimbangan, dll. Yang harus diperhatikan dalam mengoperasikan LAF (agar laminarisasi tidak terganggu) : 1. External :

o Hembusan AC o Ruangan sering dibuka-tutup o Orang mondar-mandir o Tidak boleh terlalu dekat/mepet pada LAF (min.10 cm) o Waktu mengoperasikan tidak boleh bicara

2. Internal : o Botol jangan terlau berjubel ( ± 10 cm dari dinding LAF dan antara

botol), supaya ada space untuk aliran laminar o Lampu bunsen diletakkan disudut agak ketepi o Jangan menghalangi sumber arus laminar mengenai produk, karena kalo

menghalangi akan terjadi turbulensi 5) Kebutuhan karyawan

38

7 Bu Nining 1) Obat tradisional

Merupakan bahan/ramuan bahan yang berupa bahan tumbuhan, hewan, mineral, sediaan galenik atau campuran dari bahan-bahan tersebut yang secara tradisional telah digunakan untuk pengobatan berdasarkan pengalaman.

Perbedaan jamu, obat herbal terstandar dan fitofarmaka ? Jamu adalah sediaan obat dan obat tradisional (OT) yang belum melewati uji klinik dan pra klinik (biasanya berdasarkan turun-temurun), khasiat dan keamanannya belum teruji secara klinik dan pra klinik. Obat herbal terstandar adalah sediaan obat dan obat tradisional (OT) yang khasiat dan keamanannya sudah teruji secara pra klinik, namun belum diuji secara klinik. Fitofarmaka adalah sediaan obat dan obat tradisional (OT) yang telah dibuktikan khasiat dan keamanannya secara klinik dan pra klinik. 2) Proses pembuatan obat tradisional

Daun/batang/akar(Dicuci)

Dikeringkan(Dijemur/oven) Dirajang (dipotong kecil2)

Dihaluskan (serbuk)

Dilarutkan dalam MeOH

Di-sari

Di-Ekstrak

3) Proses pengujian obat tradisional

a. Rajangan, pengujian dilakukan dengan : Analisis makroskopik, yaitu secara organoleptis Penimbangan (kuantitatif) Analisis mikroskopis, meliputi kadar sari, kadar abu, bahan organik,

persyaratan lain sesuai dalan FI dan MMI. b. Serbuk

Pengujian dilakukan dengan uji mikroskopi dan uji kimiawi c. Ekstrak

39

Dilakukan dengan uji kimiawi untuk mengidentifikasi senyawa dalam ekstrak

Soal tambahan lain 1) Pengembangan produk agar pemakaian lebih praktis 2) Contoh bahan-bahan penyalut 3) Cara kerja tablet sustained released 4) Penandaan pada obat bebas dan ethical, apa saja yang harus ada 5) GMP itu apa? 10 GMP?

GMP : Good Manufactured Practise, berhubungan dengan kualitas produk farmasi, yaitu identitas, kemurnian, keamanan dan kemanjuran. Sedangkan kualitas merupakan sistem yang secara menyeluruh menyangkut design, dokumentasi, penerapan dan pengontrolan/pengawasan yang dilengkapi dengan personal, peralatan dan sumber-sumber lain yang menjamin produk dapat konsisten dan tepat tujuan penggunaan. 10 GMP (10 komponen CPOB) :

1. ketentuan umum 2. Personalia 3. Bangunan 4. Peralatan 5. Sanitasi dan Higiene 6. Produksi 7. Pengawasan mutu 8. Inspeksi diri 9. Penanganan hasil 10. Dokumentasi

6) Kalibrasi pH meter, alat timbang, alat ukur 7) Tugas PPIC

Fungsi PPIC : Mensinergikan antara manufacturing dan marketing Jembatan komunikasi produksi, pemasaran, pengadaan,

akuntansi/keuangan, penyimpan R&D yang berfungsi sebagai penyediaan obat.

Tugas/Kerja PPIC 8) Fungsi gudang, syarat, pembagian gudang 9) Pengemasan, produk ruahan, produk antara, produk jadi 10) BOD dan COD

BOD adalah Jumlah oksigen terlarut yang dibutuhkan oleh mikroorganisme hidup

untuk memecah atau mengoksidasi bahan-bahan buangan dalam air. BOD digunakan untuk mengukur konsentrasi zat organik/polutan bahan

yang dapat didegradasi secara biologis (biodegradable) yang ada dalam air.

COD adalah Jumlah oksigen yang digunakan untuk mengoksidasi secara kimia (dengan

sempurna) bahan-bahan organik dalam air menjadi produk akhir anorganik

COD secara cepat menghitung variabel untuk menentukan bahan organik dari sampel air. Beberapa sampel air mengandung substansi organik yang sulit dioksidasi. Dalam hal ini karena oksidasi yang tidak sempurna yang dihasilkan dari test methode, nilai COD yang mungkin lemah dalam menghitung theoritical oxygen demand. Disamping itu juga harus diperhatikan bahwa nilai COD secara signifikan tergantung pada komposisi dari air yang dites.

Nilai COD lebih tinggi jika dibandingkan dengan BOD, karena bahan-bahan yang stabil terhadap reaksi biologi dapat teroksidasi dalam reaksi kimia uji COD.

40

11) Syarat suspensi? kental? cair? Suspensi merupakan suatu sistem dispersi yang terdiri dari partikel-partikel padat dalam bentuk halus yang tersuspensi di dalam cairan pembawa. Suatu suspensi yang dapat diterima harus mempunyai suatu kualitas tertentu dari sifat-sifat yang diinginkan, diantaranya : 1. Suatu suspensi farmasi yang dibuat sebagaimana mestinya harus dapat

mengendap secara lambat dan cepat terdispersi kembali dari wadahnya dengan penggojogan yang ringan.

2. Karakteristik suspensi harus sedemikian rupa sehingga ukuran partikel dari suspensoid tetap stabil untuk penyimpanan pada waktu yang lama.

3. Suspensi harus bisa dituang dari wadah dengan cepat dan homogen. Penambahan suspending agent ke dalam formula sediaan suspensi dapat meningkatkan viskositas sehingga dapat memperlambat kecepatan pengendapan Dengan bertambahnya viskositas medium dispersi menyebabkan gerakan partikel menjadi lebih lambat dan akibatnya kecepatan pengendapan menjadi berkurang. Macam-macam suspending agent diantaranya adalah (Nash, 2002) : a. Hidrokoloid alam, seperti gom akasia, agar, tragakan, alginat, xanthan gum b. Derivat selulosa : CMC Na, hidroksietil selulosa, hidroksipropil selulosa c. Clays : bentonit, kaolin, magnesium aluminium silikat d. Polimer : karbomer, polivinil alkohol, polietilen oxid e. Gula : dekstrin, manitol, sukrosa f. Lainnya, seperti aluminium monostearat, gelatin

Metode pembuatan suspensi dibagi menjadi dua, yaitu :

a. Metode dispersi Apabila metode dispersi ini digunakan maka pembawa harus

diformulasikan sedemikian rupa sehingga menjamin fase dispers dengan mudah terbasahi dan didispersikan. Hal ini dilakukan agar tidak terjadi pengendapan dengan cepat, akan tetapi partikel tetap terdispersi dalam medium cair. Surfaktan dapat digunakan untuk menjamin pembasahan zat padat hidrofobik dengan seragam. Disamping surfaktan, bahan pensuspensi juga dapat digunakan untuk pendispersian. Namun penggunaan metode dispersi ini tidak menjamin terjadinya pengecilan ukuran partikel.

b. Metode presipitasi/pengendapan Metode presipitasi digunakan dengan maksud supaya diperoleh

partikel-partikel yang lebih kecil sehingga kecepatan memisah antar partikel berkurang.

Ada tiga cara metode presipitasi, yaitu : 1. Pengendapan dengan pelarut organik

Obat-obat yang tidak larut dalam air dapat diendapkan dengan melarutkan obat-obat tersebut ke dalam pelarut organik yang dapat bercampur dengan air. Contoh pelarut organik yang digunakan meliputi etanol, metanol, propilenglikol dan polietilenglikol. Selanjutnya ditambahkan air murni dalam kondisi tertentu sedikit demi sedikit hingga jumlah padatan yang larut menjadi berkurang, dan kemudian mengendap kembali. Misal : padatan/endapan larut dalam alkohol, kemudian ditambahkan pelarut air sehingga jumlah padatan yang larut berkurang dan kemudian mengendap kembali dengan ukuran partikel yang lebih kecil.

2. Pengendapan yang dipengaruhi perubahan pH media Teknik ini hanya dapat diterapkan pada obat-obat yang kelarutannya tergantung pada harga pH. Misal : sulfa untuk suspensi diformulasikan dalam suasana asam (sulfa tidak larut dalam asam). Pertama ditambahkan NaOH dulu untuk melarutkan sulfa. Kemudian ditambahkan asam (penurunan pH), supaya sulfa tidak larut dan mengendap kembali dengan ukuran partikel yang lebih kecil.

41

3. Double decomposition Metode ini melibatkan proses kimia yang sederhana, menyebabkan terjadinya reaksi penggaraman. Adanya penambahan elektrolit dalam jumlah tertentu tidak menyebabkan penggumpalan, kemudian penambahan elektrolit selanjutnya dalam jumlah yang cukup dapat menyebabkan terjadinya gumpalan akibat derajat kejenuhan pada proses kelarutan tersebut. Setelah kejenuhan menjadi berkurang terjadi pengendapan partikel-partikel dengan distribusi ukuran partikel yang bervariasi.

Evaluasi sifat fisik suspensi dapat dilakukan antara lain : 1. Ukuran partikel Ukuran partikel merupakan salah satu pertimbangan penting dalam evaluasi stabilitas fisik suspensi. Berdasarkan hukum Stokes, partikel dengan diameter yang kecil mempunyai kecenderungan untuk mengendap lebih lambat jika dibandingkan dengan partikel yang mempunyai diameter besar. 2. Volume sedimentasi Volume sedimentasi didefinisikan sebagai perbandingan antara volume akhir sedimen dengan volume awal suspensi sebelum sedimentasi :

F=HoHu

Dimana : F = Volume sedimentasi Ho = Tinggi volume mula-mula

Hu = Tinggi sedimentasi akhir Perbandingan Hu/Ho sebagai sumbu tegak diplotkan dengan waktu sebagai sumbu datar. Dengan mengamati kurvanya dapat dipilih formulasi yang lebih baik, yang menghasilkan garis yang lebih horizontal atau kurang curam. Cara ini hanya menghasilkan peringkat yang relatif, jadi hanya menunjukkan sediaan yang lebih baik. Secara umum dapat dikatakan bahwa harga F yang lebih besar menunjukkan produk yang lebih stabil. 3. Viskositas Salah satu usaha dalam meningkatkan stabilitas suatu suspensi dapat dilakukan dengan meningkatkan viskositas medium dispersi. Dengan bertambahnya viskositas medium dispersi dapat mengurangi kecepatan pengendapan suspensi Selama penyimpanan, sediaan yang mengandung hidrokoloid organik maupun anorganik sebagai bahan pembantu peningkat viskositas umumnya akan mengalami perubahan viskositas. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi viskositas diantaranya adalah harga pH, etanol, penambahan berbagai elektrolit, bahan pengawet serta hidrokoloid yang lain. Disamping itu temperatur juga dapat mempengaruhi viskositas, dimana viskositas suatu cairan akan menurun jika temperatur dinaikkan. Fluiditas dari suatu cairan yang merupakan kebalikan dari viskositas akan meningkat dengan makin tingginya temperatur. 4. Redispersibilitas Salah satu cara penilaian kestabilan suspensi adalah kemudahan untuk mendispersikan kembali partikel yang telah mengendap. Pengukuran secara kuantitatif dapat menggunakan suatu alat pengocok mekanik..Jika suatu suspensi membentuk endapan selama penyimpanan maka suspensi tersebut harus segera dapat dikocok hingga homogen kembali agar dapat menjamin keseragaman dosis obat. Jumlah penggojogan yang diperlukan sebaiknya sekecil mungkin. 5. Mudah tidaknya dituang Uji kestabilan suspensi ini dapat dilakukan dengan mengukur volume sistem dispersi yang mengalir dari suatu botol yang diletakkan pada kemiringan 45º dalam waktu tertentu.

42

12) Pengolahan limbah 13) Produk Toll in 14) Alur perencanaan produksi dan pengendalian persediaan Versi PT Novartis Indonesia Alur proses produksi dimulai dari penerimaan bahan awal sampai penyerahan produk jadi sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Kegiatan proses produksi dimulai dari pembuatan rencana produksi berupa Rolling Forecast oleh Marketing Departement yang berisi daftar produk-produk yang harus disediakan berdasarkan kebutuhan pasar, beserta jumlahnya yang disusun dalam jangka waktu satu tahun. Rolling Forecast dikirimkan ke bagian SCM (Supply Chain Management) Departement. Rolling Forecast ini menjadi dasar acuan dalam menyusun Delivery Planning (Production Planning), yaitu jadwal produksi tiap bulan dalam satuan batch. Penyusunannya berdasarkan jumlah stock (stock status) di gudang dan permintaan pasar yang mendesak. Jika stok di gudang menipis, maka produk tersebut menjadi produk prioritas yang akan diproduksi dengan mempertimbangkan ketersediaan bahan baku tersebut. Delivery Planning dikirimkan ke DPMfg Departement. Pada pemesanan bahan bagian SCM akan melihat persediaan bahan awal di warehouse melalui BPCS dan menghitungnya dengan jumlah bahan yang diperlukan untuk produksi berdasarkan marketing forecast. Dalam BPCS akan terdapat balance dan terdapat bahan yang harus dibeli. Jika persediaan bahan baku telah menipis, maka SCM Departement akan membuat Purchase Request yang akan dikirimkan ke Purchasing Departement. Berdasarkan Purchase Request (PR) tersebut, maka Purchasing Departement akan membeli bahan yang dibutuhkan tersebut dengan membuat dan mengeluarkan Purchase Order (PO) yang selanjutnya akan dikirimkan ke supplier (pemasok) sebagai acuan mengenai jenis dan jumlah bahan baku yang akan dibeli. PO juga diserahkan ke bagian gudang sebagai acuan mengenai bahan baku yang akan diterima dari supplier. Berdasarkan Production Planning, SCM mengeluarkan Shop Order (SO) yang akan dikirim kepada Head of DPMfg setiap awal bulan. SO dibuat berdasarkan Master Batch Record (Catatan Pengolahan Induk) sebagai pedoman pelaksanaan produksi setiap jenis obat jadi. SO digunakan sebagai dasar pelaksanaan produksi, mulai dari komposisi bahan baku dan bahan pengemas serta tahap-tahap produksi secara rinci. SO terdiri dari tiga dokumen, yaitu : daftar penyerahan bahan awal, komposisi bahan yang akan digunakan dan petunjuk proses pengolahan, pengerjaan dan pengemasan. Bagian gudang menyiapkan bahan-bahan yang diperlukan untuk produksi obat berdasarkan daftar penyerahan bahan awal dan komposisi yang dikirimkan ke bagian produksi sekurang-kurangnya satu hari sebelum proses produksi. SO dikeluarkan jika bahan awal sudah lengkap dan berstatus Approved. DPMfg Departement dapat memulai kegiatannya setelah mendapatkan perintah dari bagian SCM melalui SO tersebut dengan membuat jadwal produksi bulanan dalam bentuk production planning yang selanjutnya dijabarkan dalam rencana produksi mingguan yang akan disosialisasikan kepada QA Departement, SCM Departement dan Purchasing Departement. Tahap awal proses produksi adalah penerimaan bahan awal. Semua pemasukan, pengeluaran dan sisa bahan dicatat dalam BPCS. Pada waktu penerimaan barang dari supplier oleh gudang, petugas gudang memiliki salinan PO dari bagian Purchasing sebagai panduan penerimaan barang serta dilengkapi dengan dokumen lain, seperti surat jalan dari supplier, picking list dari bagian Purchasing. Untuk mengetahui kuantitas barang maka dilakukan penimbangan berat kotor (gross weight) dengan alat timbang yang telah terkalibrasi. Petugas

43

gudang akan memasukkan data penerimaan barang kedalam BPCS, meliputi code number, PO number, Quantity, Supplier lot number. Pada saat penerimaan terhadap setiap kiriman dilakukan pemeriksaan secara visual oleh petugas gudang tentang kondisi umum, keutuhan kemasan, kebocoran dan kerusakan. Setiap kiriman harus dalam kondisi tertutup dan tidak ada bau, kemudian dilakukan pemeriksaan nama supplier, nomor PO, kode barang dan tanggal terima. Jika terdapat penyimpangan, maka harus dicatat dalam Laporan Penyimpangan Bets dan Insiden (LPBI). Bahan-bahan yang diterima juga telah melalui pemeriksaaan untuk memastikan apakah bahan sudah sesuai dengan spesifikasi atau belum. Pemeriksaan awal dilakukan oleh petugas gudang mengenai kelengkapan dokumen, no. PO, nama supplier, nama bahan, jumlah dan kondisi fisik bahan. Pemeriksaan kedua dilakukan oleh bagian QA dengan cara mengambil sampel di gudang untuk diperiksa. Pihak QA inilah yang berhak untuk meluluskan bahan. Di PT Novartis Indonesia, penerimaan bahan awal, penyimpanan bahan dan pendistribusian barang dilakukan oleh gudang dan telah terdokumentasi dengan baik..Setiap bahan awal yang datang dilakukan pengujian oleh bagian QA. Sebelum dinyatakan disetujui (Approved) atau tidak (Reject), maka bahan berada dalam status karantina (Quarantined) dan ditempel dengan label Quarantined yang diprint dari BPCS oleh petugas gudang. Label karantina berisi PO number, item, description, receive date, supplier lot number, Novartis Storage Category (NSC) dan comment. Bahan awal ini disimpan pada daerah karantina dan letak penyimpanan dicatat dalam BPCS. Bahan dalam status karantina ttidak boleh digunakan sampai disetujui dan diluluskan (Approved) untuk dipakai oleh manajer QC. Bila status bahan mengalami perubahan, dari Quarantined menjadi Approved maka label penunjuk status harus diubah dengan menempelkan label Approved menimpa/menutupi label Quarantined, kemudian bahan dipindahkan ke bagian approved dan petugas gudang memasukkan data letak barang ke dalam BPCS. Sedangkan untuk barang yang tidak lolos uji (Rejected) maka dilakukan penempelan label Rejected. Bahan rejected dipindahkan ke dalam area rejected di gudang yang selanjutnya dapat dikembalikan ke supplier atau dimusnahkan oleh bagian HSE, tergantung dari kesepakatan yang telah dibuat sebelumnya. Penempelan label Approved atau Rejected hanya boleh dilakukan oleh QA sampler. Setiap bahan yang diterima dan disimpan telah dilabel dengan baik dan jelas yang meliputi identitas bahan, jumlah, no. batch, no. QA lot, tanggal datang, tanggal kadaluarsa dan status bahan. Persediaan bahan awal pada selang waktu tertentu diperiksa untuk meyakinkan dalam kondisi yang baik, dengan dilakukan pengambilan contoh dan uji ulang setiap selang tertentu tergantung karakteristik bahan dan hasilnya disesuaikan dengan spesifikasi bahan awal. Kondisi penyimpanan barang di gudang PT Novartis Indonesia telah memenuhi ketentuan. Meskipun penyimpanan bahan awal, produk impor dan produk jadi dijadikan satu, namun lokasi penyimpanannya telah dipisah-pisahkan. Penyimpanan bahan/barang dipisahkan berdasarkan suhu penyimpanan dan status bahan. Bahan awal disimpan berdasarkan Novartis Storage Category yang dikelompokkan menjadi penyimpanan pada suhu ruangan, pada suhu dibawah 25°C (ruang AC), suhu dibawah 15°C dan pada suhu 2-8°C. Hal ini dilakukan untuk mencegah kerusakan bahan oleh pengaruh suhu. Semua bahan baku diberi waktu kadaluarsa atau shelf life untuk menjamin kualitas bahan baku tetap memenuhi syarat selama waktu tersebut. Waktu

44

simpan ini dapat diperpanjang dengan melakukan pengujian untuk memperpanjang waktu simpan oleh bagian QA. Pengeluaran bahan awal untuk kepentingan produksi dilakukan oleh petugas gudang berdasarkan SO yang dikeluarkan oleh SCM dan dilakukan dengan tata cara yang telah ditetapkan. Bagian gudang akan mempersiapkan segala bahan-bahan yang akan digunakan untuk produksi produk tersebut. Pengiriman bahan awal disertai dengan SO, sehingga dapat dilakukan pengecekan terhadap identitas bahan, jumlah, QA lot number, tanggal daluarsa dan status bahan.

.

45

8 BAGIAN TEKNIK

Fungsi teknik secara garis besar dibagi menjadi beberapa bagian yaitu :

1. Preventive maintenance yaitu suatu perawatan yang dilakukan untuk mencegah terjaadinya kerussakan. Perawatan ini dilakukan secara terjadwal.Yaitu : a. Perawatan tahunan (annual preventive schedule) b. Perawatan bulanan (monly preventive schedule) c. Perawatan mingguan Preventive maintenance tidak selalu murni dilakukan tetapi sering dimodifikasi dengan menggabungkan antara preventive maintenance dengan predictive maintenance. Preventive maintenance ini maksudnya adalah perawatan dengan melihat kondisi riil daari alat yang berssangkutan. Ini dilakukan karena padda saat waktunya dilakukan perawatan (preventive maintenance) sesuai jadwal kondisi mesin masih daalam keadaan baik. Sehingga tiddak perlu dilakukan penggantian spare part.

2. Breakdown maaintenance yaitu perawatan yang dilakukan tanpa ada rencana sebelumnya (emergency maintenance)

3. Improvement maintenance yaitu perawatan yang dilakukan untuk meningkatkan performance daari peralatan tersebut. Tujuannya : a. Meningkatkan kapasitas mesin b. Meningkatkan kualitas mesin c. Mengurangi reject d. Meningkaatkaan kuaalitas metode maintenance Contoh : pelumasaan yaang dulunya harus dengaan membongkar tetapi

bisa dimodifikasi dengan menggunakan pipa 4. Total productive maintenance yaitu suatu usaha untuk

mensosialisasikan bahwa perawatan tidak hanya dilakukan oleh petugas khusus tetapi dilakukaan oleh semua orang yang terlibat dalam penggunaan mesin/alat tersebut. Fungsi: a. Meningkatkan rasa memiliki b. Mengurangi penghentian produksi (downing)

1. Menjalankan prograam maintenance (pemeliharaan)

Fungsi teknik apa saja?

46

Selain hal – hal diatas aktivitas maintenance : ◊ Inspection : pembersihan, pemeriksaan oli ◊ Small repair : ganti baut tanpa membongkar ◊ Medium repair : harus membongkar untuk mengganti ◊ Overhall : merekondisi suatu peralatan mendekati spect

awalnya (yang aslinya) Semuanya harus didokumentasikan dan perlu ada inventory

1. Kualifikasi Pada mesin roduksi biasanya DQ dan IQ dilakukan oleh bagian teknik sedangkan OQ dan PQ dilakukan oleh bagian produksi. Dan setiap 3 tahun sekali semua mesin produksi dilakukan rekualifikasi. Pada mesin utility rekualifikasi dilakukan setiap setahun sekali. Proses rekualifikasi dilakukan hanya PQ nya saja tetapi rekualifikasi (validasi ulang) bisa dilakukan dari IQ, OQ dan PQ jika terjadi peristiwa sebagai berikut :

1. pemindahan alat 2. modifikasi alat

◊ Desain Qualification : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan sesuai dengan spesifikasi/syarat – syarat yang telah ditetapkan sesuai dengan guideline (cGMP, CPOB, dll)

◊ Installation Qualification : untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat yang bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan.

◊ Operational Qualification : Untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

◊ Performance Qualification : Untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem atau peralatan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

2. Validasi (kualifikasi) mesin/peralatan dan kalibrasi

Kualifikasi Mesin produksi

Mesin utility

Design Qualification (DQ) Installation Qualification (IQ) Operational Qualification (OP) Performance Qualification (PQ)

Water System HVAC Compressed Air System Cleaning System

47

Pembagian Kelas Ruangan Produksi :

Klasifikasi Kelas Alat IV III II IB IA Jumlah

Partikel(>0,5μm) >100.000/feet3 <100.000/feet3

<10.000/feet3 <100/feet3 <100/feet3 Particle

Counter Jumlah

Partikel(>5μm) >20.000/m3 <20.000/m3 <2000/m3 0 0 Particle

Counter

Jumlah Mikroba - <500 CFU/m3

<100 CFU/m3

<5 CFU/m3

<1 CFU/m3

RH - 45-75% 45-55% 45-55% 45-55% Hygrometer

Tekanan Udara - 10-15 Pa + ++ +++ Magnehelic Gauge

Suhu - 20-280C 16-250C 16-250C 16-250C Termometer

Air Excange - 5-20 X/jam

20-40 X/jam

20-40X/jam >120X/jam

Efisiensi - 95% 99,995% 99,997% 99,997% Catatan : 1 m3 = 35 feet3 1. Kalibrasi Kalibrasi yaitu membandingkan alat ukur satu dengan yang lain dengan tingkatan akurasi yang lebih baik. Alat ukur dibandingkan dengan alat ukur standar yang tingkat akurasinya lebih tinggibyaitu

◊ primer standar : alat kalibrasi yang dimiliki LIPI, ITB dll ◊ Sekunder standar : alat kalibrasi yang harus dimiliki oleh pabrik

Yang berkaitan langsung dengan aobat wajib dikalibrasi contoh :timbangan Verifikasi yaitu membandingkan alat ukur satu dengan yang lain tanpa melihat akurasinya. Tetapi alat yang tidak berhubungan dengan produk hanya dilakukan verifikasi contoh kelembapan 1. Heating Ventilating Air Conditioning (HVAC) 2. Water System

a. Air Reverse Osmosis (RO) Parameter air murni :

1. Tingkat conductivity 2. Microbiologi 3. Total Organic Carbon (TOC) 4. PH

Membunuh bakteri menggunakan : 1. Sinar UV 2. Filter bakteri 3. Heat treatment 4. Ozonisasi (diuapkan)

Cara mengurangi conductivity : 1. Ion excanger = kation + anion (tangki sendiri – sendiri) 2. Reverse Osmosis = dari konsentrasi mineral tinggi disaring sehingga

konsentrasinya rendah 3. Mix bed = menggunakan resin (kation + anion dicampur) 4. EDI = menggunakan elektroda positif dan negatif

48

Aliran air Reverse Osmosis (RO) pada sirkulasi harus loop system artinya air harus mengalir secaran terus menerus yang tidak boleh dead lack (mati) dengan kecepatan 1,5 m/sec atau 5 feet/sec.

b. Water For Injection (WFI) Konduktivitas lebih rendah dari air RO namanya resistiviti Parameternya 1. Konduktivitas 2. Pirogen 3. TOC (total organik karbon) WFI didapatkan dengan cara destilasi dari air terpurifikasi. Destilasi = uap air yang dipakai

3. Compressed Air System (CAS) CAS adalah sistem udara bertekanan Alat yang digunakan : 1. Boiler 2. Genset

4. Cleaning System Pencucian botol dengan menggunakan air RO 80 0 C Di combiphar pencucian botol menggunakan air RO dan sisa air pencucian tidak perlu dikeringkan karena tidak berpengaruh (sebelumnya sudah dilakukan validasi)

Proses Pengolahan Limbah

Limbah antibiotik dan non antibiotik

Aerasi I

Aerasi IV

Sedimentasi

Equalisasi

Prasedimentasi

Aerasi II

Aerasi III

Clarifier

Filter karbon aktif (mengurangi bau, warna, BOD)

sungai Fish pool (indikator fisiologis)

Dikirim ke PPLI (Prasada Pramuna Limbah Industri)

Drying bed

fisika

49

9 VALIDASI

Validasi adalah Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus). (SK Menkes RI No. 43/MENKES/SK/II/1988 tentang Cara Pembuatan Obat yang Baik) Pengertian ? Validasi adalah :

- Tindakan pembuktian Dokumentasi - Dengan cara yang sesuai Metode - Bahan, proses, prosedur, kegiatan, dll Obyek - Dalam produksi & pengendalian mutu Ruang Lingkup - Senantiasa mencapai hasil yg diinginkan

secara terus menerus Sasaran/target Mengapa Perlu Validasi ??

1) Peraturan Pemerintah (persyaratan c-GMP/CPOB) 2) Mengurangi Problem di Produksi dan QC 3) Memperkecil Kemungkinan Kerja Ulang (Rework) 4) Lebih Menjamin Mutu Obat 5) Meningkatkan Kepercayaan Konsumen (pelanggan) 6) Meningkatkan Efektifitas dan Efisiensi Produksi 7) Meningkatkan Keuntungan bagi Perusahaan

Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi ???

1. Membentuk Komite Validasi & Gugus tugas 2. Membuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan) 3. Menetapkan Jadwal Validasi 4. Membuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi)

Jenis-jenis Validasi 1. Validasi (Kualifikasi) Mesin dan Peralatan - Installation Qualification (IQ) - Operational Qualification (OQ) - Performance Qualification (PQ) 2. Validasi Metode Analisa 3. Validasi Proses Produksi - Prospective Validation - Concurrent Validation - Retrospective Validation 4. Validasi Proses Pengemasan 5. Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

50

1. Installation Qualification (IQ)

yaitu untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Sasaran/Target :

1) Memastikan bahwa sistem atau peralatan telah dipasang sesuai rencana desain yang telah ditentukan (GMP complience)

2) Memastikan bahwa bahan dan konstruksi peralatan telah sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat, kemudahan pembersihan, dll)

3) Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya.

4) Memastikan sistem atau peralatan aman dioperasikan serta tersedia sistem atau peralatan pengaman yang sesuai

5) Memastikan bahwa sistem penunjang, misalnya listrik, air, udara, dll telah tersedia dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan penggunaannya

6) Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia dan terpasang dengan benar

Macam – macam pengecekan IQ

1) Spesifikasi/rancangan alat/sistem 2) Identifikasi kemasan 3) Asesoris mesin/peralatan 4) Daftar suku cadang (spare part) 5) Identifikasi bagian alat/mesin/sistem yang penting yang dapat

mempengaruhi proses dan kualitas produk 6) Daftar alat/instrumen yang perlu dikalibrasi 7) Kalibrasi (sertifikat kalibrasi) 8) Prosedur (tata cara) Instalasi 9) Pemeriksaan Instalasi Terpasang dan Sarana Penunjang

IQ dilakukan jika terjadi ◊ Pemasangan alat baru ◊ Modifikasi alat ◊ Pemindahan alat.

2. Operational Qualification (OQ)

Yaitu untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

Sasaran/Target :

• Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai rencana desain dan spesifikasi

• Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan secara actual dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah ditentukan

A. Kualifikasi Mesin & Peralatan Produksi

51

• Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak terhadap kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan rancangan design yang telah ditentukan

• Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja) berdasarkan petunjuk operasional, telah sesuai dengan waktu dan peristiwa dalam operasi secara berurutan

Macam – macam pengecekan OQ

• Uji simulasi dengan kondisi operasi yang sesungguhnya (tanpa product) • Batas/limit yang masih dapat disetujui • Menetapkan parameter dan batas limit operasi yang dapat mempengaruhi

proses dan product • Menetapkan kondisi operasional (SOP) • Menentukan limit spesifikasi (perawatan, pergantian spare part, dll)

IQ dilakukan jika terjadi

◊ Pemasangan alat baru ◊ Modifikasi alat ◊ Pemindahan alat.

(Dalam pelaksanaan di lapangan, biasanya IQ dan OQ dilakukan sekaligus sehingga dokumennya di sebut Dokumen IQ/OQ) 3. Performance Qualification (PQ)

Yaitu Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaan.

Sasaran/Target :

• Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan

• Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan Placebo • Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi produksi

normal • Dilakukan 3 kali secara berurutan

Macam – macam pengecekan PQ

• Kesinambungan operasi dan fungsinya • Dapat diulang kembali (repeatability) • Memastikan dalam kondisi yang sama, mutu produk dan spesifikasi obat

jadi terwujud

Yaitu untuk membuktikan bahwa semua metoda analisa yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus) Cakupan (Ruang Lingkup) : 1) Dilakukan untuk semua Metoda Analisa yang digunakan untuk

Pengawasan Kegiatan Produksi 2) Dilakukan dgn Semua Peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji

Kesesuaian sistemnya (Alat & Sistem sudah dikualifikasi)

B. Validasi Metode Analisa

52

3) Menggunakan Bahan Baku Pembanding yg Sudah Dibakukan dan Disimpan ditempat yg sesuai

4) Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen resmi, misalnya FI, USP, BP, NF, dll), parameter yang diuji hanya Akurasi & Presisi (verifikasi)

5) Untuk Metode Analisa Modifikasi atau eksplorasi (Prosedur belum ada), semua parameter harus diuji (validasi), yaitu Spesifitas/Selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, Limit of Detection, Limit of Quantitation, dan Robustness

Parameter Validasi Metode Analisa 1. Spesifitas/Selektifitas

• Kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya

• Digunakan placebo dan zat yang memiliki struktur yang mirip (related substance)

• Misal HPLC peak harus terpisah sempurna (Rs 1,2 – 1,5) 2. Linearitas (linearity)

• Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit

• Diuji melalui Statistik : Linear Regrassion ( y = mx + b) & Koefisien korelasi

• Biasanya digunakan minimum 5 sample 3. Akurasi (Accuracy)

• Kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran)

• Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan kembali (recovery).

• Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya rata-rata (Mean, x) kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan dengan kadar yang sebenarnya.

4. Presisi/ketelitian (Precision) • Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan Kedekatan dari

suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen • Dinyatakan dalam bentuk RSD (Relative standard Deviation)

5. Limit of Detection • Lowest amount of analyte in a sample that can be detected but not

necessarily quantitated 6. Limit of Quantitation

• Lowest amount of analyte in a sample that can be quantitated with suitable accuracy and precision

7. Robustness (ketegaran) • Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk tidak terpengaruh

oleh variasi kecil dalam parameter metode (Capacity to remain unaffected by small variations in method parameters)

• Contoh Robustness HPLC : pH fase gerak, jumlah pelarut organik yg dimodifikasi, konsentrasi buffer (garam), konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dll

Pelaksanaan Validasi Metoda Analisa (verifikasi) 1. Pemilihan Metode Analisa yang Diuji 2. Pembuatan Protokol Validasi 3. Pembuatan Sampel (Larutan/cuplikan baku)

53

4. Pelaksanaan Pengujian 5. Perhitungan hasil Pengujian 6. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan 7. Membuat Kesimpulan 8. Pembuatan Laporan Validasi Kriteria Pemilihan M.A. yg diuji 1. Potensi bahan yang diuji 2. Stabilitas bahan 3. Mudah/tidaknya bahan dianalisa Pembuatan Cuplikan Baku • Dibuat oleh 2 (dua) orang Analis yang cakap, sebanyak 6 sampel terdiri

dari 3 dosis, sebagai berikut : Dosis 1 : 100 % - {(1,5 s/d 3) x (100% - syarat minimum monografi)}, dibuat 2 sampel Dosis 2 : 100 % klaim label, dibuat 2 sampel Dosis 3 : 100 % + {(1,5 s/d 3) x (syarat maximum monografi – 100%)}, dibuat 2 sampel

• Tiap sampel diuji triplo (3 replikasi), dihitung rata-rata dan RSD. • Hasil yang diperoleh, kemudian ditabulasikan Intepretasi Hasil Analisa • Hitung Rata-rata % hasil uji (Mean, x) • Hitung Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/SD) • Analisa hasil dengan uji ANAVA (t- test) Dibandingkan antar dosis

maupun antar analis Kriteria Penerimaan (khusus Verifikasi) • Mean merupakan ukuran Ketepatan (Accuracy) • Relative Standard Deviasi (RSD) merupakan ukuran ketelitian (Precision) Artinya : Makin besar nilai Accuracy dan Makin kecil nilai RSD, Metoda Analisa tersebut makin baik. Pedoman Umum : • Syarat Monografi 90 – 110 %, SD dan % relative error </= 2 • Syarat Monografi 95 – 105 %, SD dan % relative error < 2

Tujuan validasi proses produksi adalah : • Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang

berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus.

• Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi • Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process) • Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi

C. Validasi Proses Produksi

54

Macam – Macam Validasi Proses Produksi : a. Prospective Validation

• Untuk Produk- produk baru yang belum pernah diproduksi • Dilakukan pada Tiga batch pertama • Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch) • Bukan termasuk trial batch (skala lab)

B. Concurrent Validation • Untuk Produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi) • Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang digunakan,

prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku, cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan spesifikasi produk.

c. Retrospective Validation • Untuk Produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum di-validasi,

namun memerlukan data validasi (mis. Untuk keperluan registrasi ulang, dsb)

• Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan • Data berasal dari batch record (minimum 10 – 20 batch) • Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan

Urut - Urutan Pelaksanaan Validasi Proses Produksi (prospective & Concurrent)

1. Pemilihan proses produksi yang Diuji 2. Pembuatan Protokol Validasi 3. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi 4. Pelaksanaan validasi 5. Pengujian sampel 6. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan 7. Membuat Kesimpulan 8. Pembuatan Laporan Validasi

Kriteria Pemilihan proses yg divalidasi

1. Potensi bahan (obat) yang digunakan 2. Stabilitas bahan (obat) 3. Mudah/tidaknya proses produksi tersebut dilakukan 4. Hambatan selama proses produksi. 5. Semua produk baru HARUS divalidasi 6. Semua perubahan yang dapat mengakibatkan perubahan mutu produk,

harus divalidasi Catatan : No. 1 s/d 4 merupakan kriteria untuk retrospective validation Protokol Validasi

• Halaman Pengesahan • Tujuan pelaksanaan validasi • Cakupan (scope) • Latar belakang pelaksanaan validasi • Dokumen terkait (IQ/OQ mesin-mesin/peralatan yg digunakan, SOP,

sumber rujukan yg digunakan, dll) • Pembagian tugas dan tanggung jawab • Garis besar proses produksi (dalam bentuk flow chart) • Penentuan parameter kritis dan pengujian yg digunakan pada setiap

tahapan proses produksi • Rencana pengambilan sampel • Rencana penanganan sampel

55

• Rencana pengujian sampel • Rencana analisa hasil uji • Kriteria penerimaan

Langkah Produksi Bahan Baku

Alat/ Mesin

Parameter Kritis

Pengujian (Test Method)

1. Penimbangan - C.T.M. - Corn Starch - Lactose Mesh 200 - Eurocert Tartrazine - Microcel PH 101 - Talcum - Mg. Stearate

Timbangan - Kebersihan - Ketepatan timbangan

- Cemaran mikroba - Kalibrasi

2. Pencampuran Awal

- C.T.M. - Corn Starch - Lactose Mesh 200

Super Mixer - Waktu pencampuran - Kecepatan pengadukan - Kecepatan chopper - Loading capacity

- Keseragaman kadar zat aktif

3. Granulasi Basah

- Campuran serbuk tahap II - Eurocert Tartrazine - Corn Starch - Aquadem.

Super Mixer - Jumlah bahan pengikat - Viskositas binder - Waktu Pengadukan - Kecepatan Pengadukan - Kecepatan Chopper - Suhu larutan pengikat

- Pemerian granul - Waktu hancur - Kekerasan tablet - Kerapuhan - Dissolusi

4. Pengayakan - Granul tahap III Oscillating Granulator

- Ukuran Mesh - Kecepatan mesin

- Distribusi ukuran partikel

5. Pengeringan - Granul tahap IV Fluid bed Dryer - Suhu - Waktu - Loading Capacity

- Kadar Air - Rendemen

6. Pengayakan granul kering

- Granul tahap V Oscillating Granulator

- Ukuran Mesh - Kecepatan mesin

- Distribusi ukuran partikel - Rendemen

7. Pencampuran Akhir

- Granul tahap VI - Microcel PH 101 - Talcum - Mg Stearate

Drum Mixer - Waktu - Kecepatan (RPM) - Loading capacity

- Keseragaman kadar - Ukuran partikel - Density - Rendemen

8. Pencetakan - Campuran Tablet tahap VII

Mesin Cetak ZP 33/21

- Kecepatan mesin (RPM) - Tekanan (force/tonage)

- Pemerian - Dimensi tablet - Keragaman bobot - Keseragaman kadar aktif - Kekerasan - Kerapuhan - Waktu hancur - Dissolusi - Rendemen

56

Intepretasi Hasil • Hitung Rata-rata % hasil uji (Mean, x) • Hitung Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/SD) • Analisa hasil dengan uji ANAVA (t- test)

Kriteria Penerimaan Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya, dan seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs.

Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :

1. Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible).

2. Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan pengemasan yang telah ditentukan.

3. Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix – up (campur baur) antar product maupun antar batch.

Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ??

• Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan • Kesalahan di bagian pengemasan, sangat sulit dideteksi • Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses yang penting,

sehingga pengawasan sering diabaikan Apa yang harus divalidasi ??

1. Kemasan Strip/Blister – Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan – Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada blister/strip,

dus, karton – Test Kebocoran strip/blister – Jumlah tablet dalam strip/blister – Jumlah strip/blister dalam dus – Jumlah dus dalam karton – Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) – Kerapian – Rekonsiliasi Bahan pengemas

2. Kemasan Botol (syrup, suspensi, other liquid) – Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi – Volume (isi) per botol – Kebocoran (tutup) – Jumlah botol dalam dus – Jumlah dus dalam karton – Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) – Kerapian – Rekonsiliasi Bahan pengemas

D. Validasi Proses Pengemasan

57

Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa :

1. cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang (reliable and reproducible)

2. peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pencucian

3. operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan

4. cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan. Misal : sisa residu, kadar kontaminan, dll

Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ??

• Peralatan digunakan untuk bermacam produk • Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dgn alat/mesin • Tuntutan c-GMP

Bagaimana Cara Pelaksanaan Validasi Pembersihan ??

1. Pemilihan prosedur (Protap) Sanitasi yang Diuji 2. Pembuatan Protokol Validasi 3. Penetapan Metode Pengambilan sampel 4. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi 5. Pelaksanaan validasi 6. Pengujian sampel 7. Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan 8. Membuat Kesimpulan 9. Pembuatan Laporan Validasi

Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas product/active substance) yang divalidasi :

• Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman) • Product-product yg memiliki tingkat kelarutan yang jelek • Product-product yg mengandung bahan yang sangat toxic, carscinogenic,

mutagenic, teratogenic, etc. • Untuk bahan yg sama, dipilih yang memiliki dosis yg lebih tinggi

Kriteria Alat/Mesin Yang Dilakukan Validasi Pengemasan

• Peralatan/mesin baru • Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah satu yang harus

divalidasi • Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara

berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah

• Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama

Hal-hal lain yang perlu diperhatikan :

• Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk melakukan sampling, lekukan-lekukan dsb.)

• Teknik sampling (metode pengambilan sampel) : Swab test, Rinse sampling atau Placebo sampling

E. Validasi Pembersihan (Cleaning Validation)

58

• Jumlah titik sampling, lokasi sampling, contaminasi sampel, dll • Formulasi : Cairan, powder, aseptic, sterile, excipients, etc.

Metode Pengembilan Contoh (Sampling Plan) 1. Metode Apus (Swab Sampling Method)

Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yg langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat.

• Bahan yang digunakan untuk sampling (swab material) harus : ― Compatible dgn solvent dan metode analisanya ― Tidak ada sisa – sisa serat yg mengganggu analisa ― Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya

• Solvent (pelarut) harus : ― Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa ― Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji ― Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan

pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya

2. Metode Pembilasan Akhir (Rinse Sampling Method) 1. Umumnya dilakukan untuk alat.mesin yang sulit dijangkau dengan cara

apus (banyak pipa-pipa, lekukan, dll). 2. Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik (methanol, alkohol)

atau hanya aquademineralisata, pelarut kemudian ditampung dan dianalisa. 3. Kelebihan : jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan mencerminkan

kondisi seluruh permukaan alat. 4. Kekurangan : ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu) larut

dalam bahan pelarut sehingga residu tidak bisa terdeteksi

3. Metode dengan Menggunakan Placebo 1. Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan

tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisa

2. Tidak disarankan karena tidak reproducible Metode Analisa (Pemeriksaan)

• Metode Analisa yg digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah divalidasi

• Spesific untuk bahan yang diperiksa • Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu • Alat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya pemeriksaan mahal);

Spektro UV/Vis dan KLT (biaya lebih murah) • Periksaan lain : pH, Konduktifitas, Kejernihan, sisa deterjen

Penentuan Total Residu :

• Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian • Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yg disampel • Jika tidak ada residu yg terdeteksi, perhitungan sisa residu menggunakan

limit of detection Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria) Penentuan resiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination) dengan “worst case scenario” :

• Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh product berikutnya • Sisa residu akan tercampur secara homogen pada product selanjutnya

59

• TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terurapetic terkecil per hari sebagai bahan perhitungan Acceptance Kriteria :

• Kriteria Dosis cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal perhari dari produk selanjutnya

• Kriteria ppm Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk sebelumnya

• Bersih secara visual pada alat yang telah dibersihkan, tidak terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya

10

Ruang lingkup CPOB ? Personalia

a. jumlah cukup b. memiliki pengetahuan, keterampilan dan kemampuan sesuai

dengan tugasnya c. memiliki kesehatan mental dan fisik yang baik d. mempunyai sikap dan kesadaran tinggi untuk mewujudkan CPOB

Bangunan dan Fasilitas a. memiliki ukuran, rancang-bangun, konstruksi serta letak yang

memadai agar memudahkan dalam pelaksanaan kerja, pembersihan dan pemeliharaan yang baik.

b. sarana kerja hendaklah memadai sehingga setiap resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan pelbagai kesalahan lain yang dapat menurunkan mutu obat dapat dihindarkan

Peralatan a. memiliki rancang bangun dan konstruksi yang tepat b. ukuran yang memadai serta ditempatkan dengan tepat sehingga

mutu yang dirancang bagi tiap produk obat terjamin secara seragam dari bets ke bets

c. mudah dibersihkan dan dirawat d. Peralatan tidak boleh menimbulkan akibat yang merugikan

terhadap produk. e. peralatan yang bersentuhan dengan bahan baku, produk antara,

produk ruahan dan produk jadi tidak boleh bereaksi, mengadisi atau mengabsorpsi yang dapat mengubah identitas, mutu dan kemurniannya diluar batas yang sudah ditentukan.

f. Tiap peralatan utama hendaklah diberi nomor pengenal yang jelas g. Peralatan hendaklah dapat dibersihkan dengan mudah

60

h. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya secara berkala serta ditera menurut suatu program dan prosedur yang tepat

Sanitasi dan Higiene a. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personalia, bangunan,

peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya, dan setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk

b. Prosedur sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan bahwa hasil penerapan prosedur yang bersangkutan cukup efektif dan selalu memenuhi persyaratan

Produksi a. Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang

telah ditetapkan yang dapat menjamin senantiasa menghasilkan obat jadi yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan

b. Aspek yang perlu diperhatikan agar tidak menyimpang dari ketentuan yang telah ditetapkan meliputi :

1. Bahan awal 2. Validasi proses 3. Pencemaran 4. Sistem penomoran batch dan lot 5. Penimbangan dan penyerahan 6. Pengembalian 7. Pengolahan 8. Pengemasan

c. Unsur-unsur dalam pengolahan obat yang efektif adalah : 1. Adanya prosedur kerja standar umum yang tertulis 2. Adanya instruksi produksi tertulis yang tegas untuk setiap

produk yang dibuat 3. Kepatuhan pada prosedur-prosedur tertulis 4. Dokumentasi yang cermat dan tepat waktu

Pengawasan Mutu dan Pemastian Mutu a. Pengawasan mutu adalah bagian yang esensial dari cara

pembuatan obat yang baik untuk memastikan tiap obat yang dibuat senantiasa memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaannya

b. Pengawasan mutu meliputi semua fungsi analisa yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan contoh, pemeriksaan dan pengujian awal, produk ruahan dan obat jadi, serta penyimpanan contoh pertinggal

c. Pemastian mutu meliputi program uji stabilitas, pemantauan lingkungan kerja, validasi, dokumentasi suatu bets program dan penyusunan serta penyimpanan spesifikasi yang berlaku dari tiap bahan dan produk termasuk metode pengujiannya.

Inspeksi Diri a. Tujuan inspeksi diri adalah untuk melakukan penilaian apakah

seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu dalam pabrik memenuhi ketentuan CPOB

b. Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan

c. Inspeksi diri ini hendaklah dilakukan secara teratur. d. Daftar periksa hendaklah mengandung pertanyaan mengenai

ketentuan CPOB yang meliputi : karyawan, bangunan termasuk fasilitas untuk karyawan, penyimpanan bahan awal dan obat jadi,

61

peralatan, produksi, pengawasan mutu, dokumentasi, dan perawatan gedung dan peralatan.

Penanganan Keluhan Terhadap Obat, Penarikan Kembali Obat dan Obat Kembalian

a. Keluhan terhadap obat dan laporan keluhan dapat menyangkut mutu, efek samping yang merugikan atau masalah efek terapetik.

b. hasil evaluasi dan penelitian dilakukan tindak lanjut berupa antara lain : tindakan perbaikan yang diperlukan, penarikan kembali bets obat atau seluruh obat yang bersangkutan dan tindak lanjut yang sesuai.

c. Penarikan kembali obat dapat berupa penarikan kembali satu atau beberapa bets atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai distribusi

Dokumentasi Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakannya

11 Soal kompre komisi I Pak Purwadi

Water system di PT. combiphar a. Raw water/top water Ialah: air baku yang belum mengalami proses (blom di apa2in gethu) Diperoleh: - sumur artesis

- PDAM - Air sungai yang di treatment

b. Potable water Di peroleh dari air PDAM (colorinasi) c. Purified water (PW) d. Water for injeksi (WFI) Skema:

Keterangan:

• CL: Colorinasi, untuk mebunuh mikroba • DCL: Decoloriasi, untuk menghilangkan bau dan efek samping

dari colorinasi yaitu mudah menjadi korosif sehingga menimbulkan karatan.

Proses pengolahan air dalam proses produksi?

63

Penjelasan Raw water yang diperoleh dari sumur artesis di ambil dengan cara

di pompa. Raw water tersebut di tampung di Brea tank Air disaring dengan pompa yang berfungsi sebagai pengerak Mutimedia Filter

Prinsip: terdapat beberapa penyarigan dalam bentuk kasar Untuk pembuaan PW (Purified water)

Softener menggunakan resin untuk mengurangi kesadahan air UV Steriliser untuk membunuh bakteri Di filter Cartrige ukuran 5 μ Di filter Cartrige ukuran 1 μ RO (Reverse Osmosis)

Osmosis: difusi air dari konsentrasi lebih tinggi ke konsentrasi lebih rendah RO: kebalikan dari osmosis

Proses RO

RO

64

Penjelasan • Proses RO terjadi di membran, air aka masuk ke konsentrasi yang

lebih rendah melalui suatu membran permeable. • Pada RO karena adanya tekanan tinggi sehingga menyebabkan

konsentrasi lebih berbeda. Tekanan tinggi tekanan rendah (ada yang tersaring, partikel lebih

besar yang tersaring).

EDI-Cell (Electro Deionisasi Cell) - +

+ -

Prinsipnya: ion ke tarik ke kutub masing-masing, ion-ion tersebut ditangkap sehingga meyebabkan air lebih jernih. Kondaktivitas: kemampuan menghantarkan listrik di bawah 1,3 μS Semakin jernih air, daya hantar listriknya kecil.

Penampungan Di tampung dalam tangki DJ (double jacket), sistem open loop (mengalir terus menerus) dan suhu 80°C. WHY…80°C, ko ga 100°C….????????? Because karena…….. - klo 100 ga efisien, asumsinya bakteri di suhu 80 juga dah mati

kog. - Pemborosan energi - Merusak kekasaran dari pipa (syarat 0,8 KA, kecepatan alir 1,5m/s hasil penelitian), bakter tidak bisa membentuk duo film. - ada gelembung-gelembung udara ada gaya sehingga akan

menekan pipa pipa kasar.

65

Secara teori.................

o Fungsi gudang: - penerimaan barang (dari supplier, produksi dll) - penyimpanan barang (sesuai katagori) - pengeluaran barang (kepada distributor produksi, QC dll) - pengumpulan barang

secara umum, gudang itu..... untuk menyimpan, menerima dan mengeluarkan barang.

o Alur barang

Supplier

Gudang karantina

Barang datang

Tidak Cek bagian pembelian

LPB Bagian QC

Labelling

Sampling

Periksa

Hasil (NHPB)

Masuk gudangTolak

Gudang? Barang masuk diapain? Apa yang diperiksa?

66

Keterangan:

LPB (Laporan Penerimaan Barang) Saat labelling, QC nempel label kuning baru di lakukan sampling NHPB (Nota Hasil Pemeriksaan Barang)

Secara Praktek (Misal PT. Combiphar Punya.....) o Gudang (Logistik)....?

o Barang yang masuk (datang) diapain? Apa yang diperiksa? Bahan Awal (bahan baku + Bahan kemas)

1. Bahan Baku Penandaan barang

QC + Labelling karantina Pemeriksaan Bahan Baku

a. Secara Fisik Pertama diliatin kemasan luar, misal: penyok atau tidak (klo penyok syarat tidak boleh < 5 cm) Surat jalan (QA)

b. Secara kimia - Speknya tergantung FI/ F.Jepang biasanya: kadar LOD, keasaman,

pengotor, angka penyabunan, kekentalan ata visko dan BJ. - Metode: konvensional (titrasi), Modern (AAS HPLC, Spektro).

67

c. Secara MO Metode Apus: - area apus 5x5 cm

- syarat: 125 CFU/25 cm

2. Bahan kemas a. Cara fisik: pengukuran volume, panjang dan tebal. b. Cara MO

Botol : - dibilas dengan NaCl 0,9 %, di kocok. Syarat: Bakteri 125 CFU Jamur 50 CFU EC, Pseudomonas, stafillo, salmonella (-)

- Metode Apus • Film area apus 5x5 cm, syarat: bakteri 125 CFU/25 cm • Pengambilan sampel secara diagonal (3 titik; atas, tengah

bawah) • Untuk lot/batch yang jumlahnya banyak Military Standard

Foil “Swab Methode” c. Cara kimia

Botol: - Uji tranmisi cahaya, syarat 40-50 % - Bahan gelas yang diabukan - Hidrolisis ketahanan permukaan : keasaman, kebasaan - Kekuatan botol beban 30 kg (tidak boleh lepas tutup dari botolnya)

Foil: Infra red (untuk identifikasi bahannya) Menggunakan NaOH (laisan terpisah), As. Sitrat (lapisan yang belum terpisah)

Metode sampling N + 1 - Penyamplingan dilakukan setiap 1 batch Misal: dalam 1 batch ada 100 stock (klo dlm stock) 100 + 1 = 11 (yang di sampling) - Pengambilan bahan dengan menggunakan “Stick Sampler” NB: Tidak semua BB diperiksa, hanya terhadap bakteri saja, misal: glukosa

Secara teori....... IPC (In Proses Control) a. pengawasan dan pengendalian mutu produk (produk antara, ruahan, jadi) b. pemeriksaan barang kembalian dari distributor c. Pemeriksaan ulang (obat jadi lama di gudang) d. Memonitor stabilitas produk jadi IPC Tablet (dilakukan pada tahap-tahap critical)

• Tinggl cetak (hasil lubrikasi) • Tablet (hasil visual) pada waktu pentabletan - lengket, capping, bintik hitam dll

IPC Tablet? Parameter homogenitas, kadar air, mesin mixer?

68

- kekerasan (hardeness tester) kerapuhan (Friability tester), keseragaman bobot, waktu hancur (disintegration tester), disolusi dll.

Secara Praktek...... contohnya neh di PT. Combiphar (Combi lg......Combi lg jangan bosen yeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee) Sebelum qta ke pokok permasalahn, qta ke alur proksi dulu ye....... Alur produksi

Bahan awal (bahan baku dan bahan

kemas)

Release Weighing Bets = MRS (Material Requirement Slip)

Pencampuran

Semi solid

solid

Liquid

IPC Tablet.............

Produk antara - di periksa warna, bau, kadar air (moisture balance) sampel 3 gram,

60°C, 15 menit = 1-2 % - keseragaman kadar (misale: parasetamol, range nya 95 – 105 %) - keseragaman kandungan

Produk ruahan - Diameter tablet : 10,5 cm, 11 cm - Kekerasan tablet - Ketebalan tablet - Waktu hancur - Disolusi - Kerapuhan : 0 % - Bobot tablet : 500 ± 5 % (20 tablet)

Produk jadi - potogan strip: 5 x 2 tablet - kebocoran: tidak bocor

sekedar intermezo di Combi (combi lagi2, bosen oeee) Uji kebocoran ala ”Vakum” ”6 Strip dimasukkan ke dalam alat vakum (setiap 30 menit), nyalakan alat. Atur suh sampai 40°C, matikan kemudian diamkan 1 menit. Jika ada ke bocoran otomatis yang di dalam strip ada gelembung. Seandainya ada yang bocor, waktu yang 30 menit tersebut dipergunakan untuk membongkar.

69

Produksi adalah: semua kegiatan pembuatan, mulai penerimaan bahan awal, pengolahan sampai dengan pengemasan untuk menghasilkan produk jadi. Pengolahan adalah: bagian dari siklus produksi mulai dari penimbangan bahan baku sampai menghasilkan produk jadi. Produk jadi adalah: suatu produk yang telah melalui seluruh tahap proses pembuatan Produksi umumnya ada 2 unit:

1. Unit proses - Dispensing: ruang transit, ruang timbang, ruang penyimpanan bahan

baku hasil penimbangan (sebelum di bawa ke ruang produksi) - Pengolahan

2. Unit pengemasan 3. Menentukan ED? ED ditentukan saat mixing dan pengolahan di laporkan ke superviser pengemasan Manager produksi (list Of Shelf time) ketemu tahun eraa, untuk mecari buln dari bulan mixing – 1 bulan. Misal: bulan mixing oktober, berarti bulan ED nya september/

Produksi apa? Pengolahan?

12

Resume diskusi KOMISI I Syarat ruangan kelas III :

Jumlah maksimum cemaran partikel per m3 untuk ukuran partikel ≥ 0,5 µm adalah 3.500.000 partikel, sedangkan untuk ukuran partikel adalah 20.000 partikel.

Persyaratan Standar Lingkungan Produksi (CPOB 2001, hal 60)

Klasifikasi ruangan produksi menurut ”ASEAN GMP”

Klasifikasi standar yang sejenis BS 5295 1) US Fed. Std. 209 E 2) VDI 2083, P.I. 3) EC 4)

Jumlah maksimum cemaran partikel per m3

ukuran : ukuran : ≥ 0,5 µm ≥ 5 µm

Jumlah maksimum cemaran mikroba per m3

Efisiensi saringan udara %

Pertukaran udara per jam

RUANGAN TERKENDALI / RUANGAN BERSIH 1) 2) 3) 4)

KELAS I “putih”

IA 100 - A 3,5000 < 1 99,997 > 120 0,3 m/detik utk aliran vertikal 0,45 m/detik utk aliran horizontal

”Daerah Kritis” (di bawah udara laminar)

IB 100 3 B 3,5000 5 99,997 > 20

”Ruangan Penyangga Daerah Kritis”

KELAS II “putih” 2 10.000 5 C 350,000 2,000 100 99,995 > 20

KELAS III “kelabu” 3 100.000 6 D 3,500,000 20,000 500 95 > 20

RUANGAN TIDAK DIKENDALIKAN

KELAS IV “hitam” TD TD TD TD TD TD TD

TD Ruangan produksi hendaknya dilengkapi dg sistim ventilasi, dg pengontrol udara yg sesuai bagi produk dan aktifitas yg dilakukan baik terhadap ruangan lain maupun terhadap udara luar.

• Penjelasan Gudang di PT. Kimia Farma (Persero) Tbk. - Plant Bandung :

Struktur Organisasi Penyimpanan

Asisten Manager

---------------------------------------------------------------------------------------------------

Supervisor

Penyimpanan

Penyimpanan bahan baku

Penyimpanan bahan kemas

Penyimpanan produk jadi

Penyimpanan barang teknik

Penyimpanan kulit kina

Penimbangan sentral

Penanadaan barang kemas

71

Masing masing bagian ditangani oleh supervisor , yaitu : 1. SSBB : Supervisor Penyimpanan Bahan Baku 2. SSBK : Supervisor Penyimpanan Bahak Kemas 3. SSDJ : Supervisor Penyimpanan Obat jadi 4. SSBT : Supervisor Penyimpanan Barang Teknik 5. SPS : Supervisor Penimbangan Sentral 6. SSKK : Supervisor Penyimpanan Kulit Kina 7. STBK : Supervisor Penandaan Barang Kemas Alur barang dimulai dari bagian PPPI dimana PPPI menyusun perencanaan pengadaan barang berdasarkan data dari pihak pemasaran dan stok barang (produk) yang tersisa di ULS. Susunan perencanaan pengadaan barang tersebut selanjutnya diserahkan ke Bagian Pembelian untuk dilakukan pemesanan kepada pemasok. Pihak pembelian akan mengeluarkan Surat Pesanan (SP) kepada supplier dan ditembuskan pada bagian bagian PPPI, pergudangan dan keuangan. Selanjutnya, pihak gudang akan mencatat pesanan barang dalam KKPK (Kartu Kontrol Pesan Barang). Barang dikirim oleh supplier dan diterima oleh Bagian Gudang untuk diperiksa kesesuaian dengan SP. Pemeriksaan disini meliputi pemeriksaan kemasan, label, etiket, tanggal ED, dan juga no. batch. Apabila diketahui barang yang dikirim ternyata etiketnya berbeda dengan pesanan, atau kemasan yang diterima bagian gudang dalam keadaan tidak baik, maka bagian Gudang akan menolak barang tersebut. Bila barang yang diminta sesuai dengan pesanan maka pihak gudang akan mengeluarkan Bukti Terima Barang Sementara (BTBS) yang diberikan kepada pemasok/supplier dan ditembuskan ke bagian PPPI, Pembelian, Laboratorium Pengujian dan pada gudang sendiri yang akan disimpan sebagai arsip. Selanjutnya Bagian Laboratorium Pengujian melakukan sampling terhadap barang yang baru datang tersebut untuk dilakukan serangkaian pemeriksaan dan pengujian apakah barang tersebut sesuai dengan spesifikasi apa tidak. Sehingga Bagian Laboratorium Pengujianlah yang menyatakan barang tersebut diterima atau ditolak. Bila barang tersebut ditolak maka akan diserahkan ke supplier lagi, dan bila diterima akan disimpan dibagian gudang. Bagian Laboratorium Pengujian akan memberikan Laporan Analisa (LA) sebagai bukti bahwa barang telah diuji dan memenuhi spesifikasi yang ditentukan. Selanjutnya pihak gudang akan mengeluarkan Bukti Penerimaan Barang (BPB) rangkap 6, lembar 1,3,5 diserahkan ke Bagian Pembelian yang akan diteruskan ke supplier, lembar ke 2,4 diserahkan ke Bagian Keuangan dan lembar ke 6 digunakan sebagai arsip gudang. Kemudian petugas gudang akan memindahkan barang/bahan pesanan ke tempatnya (tempat penyimpanan yang sesuai) dan mencatatnya di Administrasi Persediaan Gudang (APG). Ruangan tempat penyimpanan barang diatur dan dikendalikan untuk menjaga kualitas bahan. Untuk menyimpan hormon, OKT (Obat Keras Terbatas) seperti psikotropik, harus dipisahkan dan terkunci. Sistem penyimpanan di atur menurut FIFO (First in First Out) dan FEFO (First Expired First Out) sehingga mencegah bahan expired. Pemeriksaan ulang perlu dilakukan untuk bahan-bahan yang disimpan lama. Untuk bahan obat yang mudah terurai, seperti vitamin diperiksa 6 bulan sekali, bahan aktif seperti parasetamol diperiksa setahun sekali, dan untuk bahan kemas dan bahan pembantu seperti amilum manihot diperiksa 2 tahun sekali. Suhu dan kelembaban di ruang penyimpanan di ruang penyimpanan harus dijaga untuk menghindari kerusakan bahan baku dan bahan kemas. Suhu ruangan tanpa AC dijaga 15-30ºC dengan kelembaban 30-75%. Untuk suhu di ruang penyimpanan yang menggunakan AC, suhu dijaga maksimal 25ºC dengan

72

kelembaban 30-75%. Pengendalian terhadap binatang pengerat seperti tikus dilakukan dua kali dalam sebulan, dimana PT. KIMIA FARMA bekerja sama dengan perusahaan pest control, yaitu Terminix. Barang-barang di gudang disanggah dengan pallet sehingga tidak bersentuhan langsung dengan lantai. Bagian PPPI menurunkan Surat Perintah Kerja Produksi (SPKP) kepada produksi disertai BSTBB/BSTBK. Selanjutnya BSTBB diserahkan ke Penimbangan Sentral dan BSTBK ke Bagian Penandaan. Barang yang diminta akan diserahkan ke bagian produksi untuk dilakukan proses produksi hingga pengemasan primer maupun sekunder. Jika produk telah jadi, Supervisor Produk akhir (SPA) akan memeriksa dan memberikan Acc, setelah itu baru produk jadi boleh masuk gudang obat jadi dengan dilampiri Bon Barang Jadi oleh bagian produksi. Produk jadi disimpan di gudang obat jadi dan selanjutnya dikirim ke ULS sesuai instruksi dari ULS. • Gedung beta laktam dibuat secara istimewa :

Produksi beta laktam harus dibuat terpisah dengan produksi lain karena : o Beta laktam dapat menyebabkan resistensi (toleransi) pada pekerja o Beta laktam dapat menyebabkan alergi pada pekerja o Beta laktam dapat menyebabkan idiosinkrasi pada pekerja o Beta laktam dapat menyebabkan pencemaran lingkungan o Beta laktam mudah terdekstruksi oleh cemaran lain

• Air yang digunakan untuk sirup (CPOB 2001, hal 179) :

Air yang digunakan hendaklah paling sedikit berkualitas air minum, yang tidak boleh mengandung mikroba lebih dari 100 unit pembentuk koloni dalam setiap ml dan tidak boleh mengandung mikroba patogen, antara lain Coloform, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa, dan Staphylococus aureus. Dianjurkan agar sebelum digunakan air dididihkan lebih dahulu atau disterilkan dengan cara penyaringan melalui saringan membran berukuran pori 0,2 mikron.

• Cara menjamin di gudang aman dari rodentsia / tikus pengerat : Pengendalian terhadap binatang pengerat seperti tikus dilakukan dua kali dalam sebulan, barang-barang di gudang disanggah dengan pallet sehingga tidak bersentuhan langsung dengan lantai. Dapat bekerja sama dengan perusahaan pest control, misalnya pada PT. Kimia Farma (Persero) Tbk. - Plant Bandung melakukan kerjasama dengan Terminix.

• Satuan dari kelembaban adalah persentase (%).

• Skema alur pembuatan aquademineralisata

73

Alur Pembuatan Aqua Demineralisata

PT. Kimia Farma (Persero) Tbk. - Plant Bandung

Bahan baku air dari PDAM (masuk bak penampung)

Multisorb (berisi pasir dan karbon aktif)

Tangki 1 (bahan baku)

Kolom resin penukar anion Kolom resin penukar kation

Tangki penampungan ½ jadi IPC : pH,kadar ion Cl

Lulus uji

Mixed bed DITOLAK (Kolom resin penukar kation dan anion) Tangki penampungan jadi Lab Pengujian:

pemeriksaan sesuai yang dipersyaratkan untuk aqua demineralisata

DITOLAK DISALURKAN

74

13 RUANGAN

Ruangan untuk produksi (pengolahan dan pengemasan) dibedakan menjadi beberapa kelas, yaitu kelas E1, E2, dan F. Konsep pembagian ruangan ini menurut Aventis Pharma, terutama berdasarkan aturan-aturan GMP internasional.

a) Kelas E1

Kelas E1 atau yang dulu disebut kelas 3 merupakan area yang digunakan untuk pengolahan Active Pharmaceutical Ingredients (API) untuk produk non steril.

Persyaratan area ini ditentukan sesuai dengan peryaratan yang produk yang diolah di ruangan tersebut.

Tabel 1. Persyaratan ruangan kelas E1 Sanofi-Aventis Jenis pemeriksaan cemaran Kondisi

In operation At rest Partikel Partikel ≥ 0.5

μm/m3

Partikel ≥ 5 μm/m3

Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

3.5 x 106

2 x 104

Mikroba (Gowning room)

Settle plates (pasif) Air sample (aktif) Contact plates

≤ 400 kol./4 jam ≤ 700 kol./m3 udara ≤ 25 kol./25 cm2

Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

Mikroba (Production room)

Settle plates (pasif) ≤ 80 kol./4 jam ≤500 kol./ m3 udara ≤ 100 kol./ 25 cm2

Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

Perbedaan tekanan udara : ≥ 7.5 Pa Pergantian udara : ≥ 10/jam Suhu : 19-25°C Kelembaban : 30-60 %

b) Kelas E2

Kelas E2 Sanofi-Aventis, merupakan area yang digunakan untuk proses selanjutnya dari sediaan yang dibuat.

Beberapa contoh kegiatan yang dilakukan di area kelas E2 : • Inspeksi dari produk-produk yang telah terisi dan tertutup • Pengemasan sekunder dari produk-produk yang sudah dikemas dalam

kemasan primer • Area penunjang lainnya yang berhubungan dengan kelas E2, seperti area

untuk pencucian peralatan atau tempat penyimpanan peralatan dan alat-alat bantu

75

Tabel 2. Persyaratan ruang kelas E2

Jenis pemeriksaan cemaran Kondisi

In operation At rest Partikel Partikel ≥ 0.5

μm/m3

Partikel ≥ 5 μm/m3

Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

Mikroba Settle plates (pasif) Air sample (aktif) Contact plates

Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan Tidak ditetapkan

Perbedaan tekanan udara : > 0 Pergantian udara : sesuai yang dibutuhkan, ≥ 4 jam (1)

Suhu : 19-25°C Kelembaban : sesuai dengan kebutuhan, ≥ 80 % (2)

(1) sesuai data kualifikasi (2) sesuai data pemantauan

c) Kelas F

Kelas F Sanofi-Aventis digunakan sebagai area penunjang seluruh kegiatan. Beberapa contoh kegiatan yang dilakukan pada area kelas F :

• Menyimapan dan menyiapkan barang-barang, seperti bahan baku, produk jadi, bahan pengemas, dsb.

• Menyiapkan bahan pengemas sekunder • Tempat ganti pakaian kerja

76

14 AIR Pemeriksaan air dilakukan terhadap semua jenis air yang digunakan, meliputi air sumur, air PAM, potable water, purified water, dan purified water yang berasal dari MilliQ Plus.

Tabel. Persyaratan mikrobiologi semua jenis air di PT Aventis Pharma

Jenis cemaran Air sumur Air PAM Potable water

Purified water Milli Q Plus

Jumlah bakteri Tidak ditetapkan

100 kol/ml 100 kol/ml 100 kol/ml 10 kol/100 ml

Total coliform ≤ 10 0 kol/ml 0 kol/ml - - Coliform tinja - 0 kol/ml 0 kol/ml - - Parameter yang diperiksa

Kimia total, cemaran mikroba, cemaran coliform dan cemaran coliform tinja

Kimia total, cemaran mikroba, cemaran coliform dan cemaran coliform tinja

Kimia total, cemaran mikroba, cemaran coliform dan cemaran coliform tinja

Penampilan,pH, konduktivitas, total karbon organik, nitrat, logam berat, batas kandungan bakteri, dan batas endotoksin

Kimia total, cemaran mikroba, cemaran coliform dan cemaran coliform tinja

Keterangan:

1. Air sumur adalah air yang diperoleh langsung dari sumur artris tanpa pengolahan awal. Air sumur diperiksa setiap 6 bulan sekali

2. Air PAM adalah air yang berasal dari olahan PAM "city water". Air PAM diperiksa setiap 1 bulan sekali

3. Potable water adalah air yang diperoleh dari pengolahan air sumur/PAM. Air ini dapat digunakan sebagai bahan baku untuk purified water.Potable water diperiksa setiap 1 bulan sekali.

4. Purified water adalah air yang diperoleh dari hasil pengolahan pengolahan potable water dengan cara deionisasi, reverse osmosis, polishing (mixed bed procedure), electro-deionisasi/kombinasi, reverse osmosis dengan electrto-deionisasi. Purified water diperiksa setiap 1 minggu sekali.

5. Purified water MiliQ-Plus adalah air yang diperoleh dari hasil pengolahan purified water dengan alat MiliQ-Plus

77

Parameter baku mutu air kategori D

Parameter

Sintesis Formulasi

Kadar max (mg/L)

Beban limbah max (kg/L)

Kadar max (mg/L)

BOD (5 hari, 20°C) 75 1,875 75COD (bichromat) 100 2,5 100 TSS (padatan tersuspensi total)

60 1,5 60

Fenol 0,5 0,0125 0,5 Total nitrogen 30 0,75 30 PH 6-9 - 6-9 Zat organik (KmnO4) 85 2,125 85 Tes antibiotik - - -

78

79

80

81

15 Tablet Tablet adalah sediaan obat berbentuk bulat gepeng, kompak, merupakan kempaan zat aktif dengan atau tanpa bahan tambahan. Parameter tablet

1. Ukuran tablet 2. Bentuk tablet 3. Sifat tablet

Tablet banyak digunakan karena : 1. Pemakaiannya mudah 2. Relatif murah 3. Relatif stabil dibandingkan sediaan cair

Parameter tablet baik : 1. Kuat dan tahan terhadap gesekan 2. Kadar obat 3. Keseragaman bobot dan kadar zat aktif 4. Memenuhi ketersediaan hayati 5. Penampilan menarik 6. Mempertahankan sifat-sifatnya

Cara membuat formula tablet 1. Penentuan dosis obat 2. Penentuan berat / bobot tablet 3. Penentuan massa exipien 4. Penentu kualitas granul: 5. Kerapuhan/ kekerasan 6. Kompaktibilitas 7. Bentuk 8. Keseragaman ukuran

Bahan pengikat pada metode kempa langsung dan granulasi kering dimasukkan dalam keadaan kering. Pada granulasi basah bahan pengikat ditambahkan dengan 2 cara :

1. Ditambahkan pada bahan kemudian disusul penambahan medium cair 2. Dilarutkan dulu dalam medium cairnya baru ditambahkan ke dalam bahan

Jumlah bahan pengikat yang dibutuhkan tergantung pada kualitas bahan pengikat dan kualitas komponen lain, terutama bahan pengisi. Metode pembuatan tablet ada 2 yaitu kempa langsung dan granulasi Metode granulasi ada 2 yaitu granulasi kering dan granulasi basah.

83

Kempa langsung Proses pembuatan tablet secara kempa langsung penimbangan pencampuram pengempaan Keuntungan kempa langsung : lebih hemat waktu, alat, tenaga, dan masalah yang timbul dalam proses pembuatan lebih sedikit. Kerugiannya : homogenitas sulit dipertahankan karena masing-masing komponen memiliki sifat sendiri – sendiri dan tidak digabung. Granulasi Untuk memperbaiki sifat alir dan kompaktibilitas. Granulasi kering Syarat : zat aktif harus tahan terhadap tekanan yang besar. Proses pembuatan tablet secara granulasi kering Penimbangan pencampuran pengempaan ( tekanan besar ) slug (lempengan) penghancuran pengayakan penimbangan pencampuran (dengan pelicin dan penghancur) pengempaan. Granulasi basah Syarat : harus tahan terhadap kelembaban dan panas Proses pembuatan tablet secara granulasi basah Penimbangan pencampuran penambahan cairan pengikut pencampuran (pembuatan massa granul) pengayakan granul basah (6-12 mesh) pengeringan granul 40-600C pengayakan (14-20 mesh) penimbangan pencampuran dengan pelicin dan penghancur pengempaan tablet. Baik buruknya massa granul ditentukan oleh jumlah cairan pengikat yang ditambahkan dan saat pencampuran. Masalah pada waktu pentabletan dalam mesin kempa : 1. Variasi bobot tablet besr

Penyebab : sifat alir massa tablet jelek, mesin rotary( pemasangan punch bawah yang kurang tepat), terjadinya pemisahan granul ( karena perbedaan densitas dan ukuran tidak rata)

2. Binding (melengket ) dalam die Penyebab ; massa tablet kurang licin, granul kurang kering, die kotor, celah antara punch bawah dan ruang tablet terlalu besar sehingga fines masuk ke celah tersbut

3. Picking dan sticking Penyebab : granul kurang kering, permukaan punch kurang baik, lubrikan kurang bersifat anti adherent.

4. Tablet rapuh Penyebab : terlalu banyak fines, tekanan kompresi terlalu kecil, granul kurang kering, ikatan antar granul lemah.

5. Tablet capping dan laminating Penyebab ; banyak udara dalam die saat pengempaan, tekanan kompresi terlalu besar

6. Permukaan tablet kasar Penyebab : adanya picking dan sticking, ukuran granul sama yang menyebabkan adanya porus yang rapuh, kurang fines.

7. Tablet berbintik – bintik Penyebab : migrasi zat warna pada granulasi basah, massa tablet tidak

homogen

84

Mesin pengempa tablet dirancang dengan komponen – kmponen dasar : 1. Hopper : untuk menahan / tempat menyimpan dan memasukkan granulat

yang akan dikempa, 2. Die : untuk menentukan ukuran dan bentuk tablet 3. Punch : untuk mengempa granulat yang terdapat didalam die 4. Jalur com : untuk mengatur gerakan punch

Kontrol kualitas dalam proses Selama pencetakan tablet, pengujian dalam proses dilakukan secara rutin untuk memantau proses, pengujian tersebut meliputi berat tablet, variasi berat, kekerasan, ketebalan, disintegrasi, dan berbagai penilaian kerapiannya.

16 Steril steril yuk …. Depirogenasi 1. Inactivation

Kimia : oksidasi, hidrolisa, endotoksin, alkilasi. Panas uap 80-900C, autoclaving 1210C Panas kering 170-3500C

2. Removal Pembilasan / pegenceran Destilasi Ultrafiltrasi endotoxin Depth filter Adsorpsi : charcoal RO diikuti deionisasi air Ion exchange γ radiation

Kriteria sterilisasi 1. Bioburder ; jumlah max. bakteri yang boleh ada dalam larutan / sediaan. 2. Kecepatan kematian 3. D. value : waktu yang dibutuhkanuntuk mendestruksi 90% bakteri pada temperatur tertentu. 4. Z. value : perubahan temperatur yang diperlukan untuk mencapai perubahan D. Value 10x Misal: D. Value bacillus stearothermophyllus spora 1100C : 20 menit Z. value : 90C artinya D. value pada 1190C : 2 menit 5. IF. Value ( inactivation factor ) IF : 10T/D T : waktu untuk sterilisasi D : D. Value

85

Macam – macam sediaan steril : 1. Sediaan parenteral

Small vaolume parenteral, ex ampul dan vial large volume parenteral, ex. Infution, i rigation

2. opthalmic prepparation Tetes maa Salep mata Larutan pencuci mata Injeksi mata

Tipe dasar pengemas :

1. Gelas, ex ampul 2. Gelas + karet, ex vial, syiringe 3. Plastik ex. Botol infus, ampul 4. Plastik + karet ex. Syiringe

Tipe gelas : 1. Tipe I : boro silikat glass

Untuk sediaan parenteral cair Tipe test : powdered glass

2. Tipe II : Treated soda lime glass Tipe tes :water attack : untuk mengetahui alkalinitas permukaan

3. Tipe III : soda lime glass Untuk pengemas serbuk kering steril atu dengan pelarut minyak Aseptic manufacturing Tipe test : powdered glass

4. Tipe IV : non parenteral Tidak untuk sediaan parenteral Tipe test : powdered glass

Control kualitas IPC meliputi pengujian terhadap:

1. Water for injection 2. Filling dose 3. Checking label 4. Checking produk antara (sebelum filling proses)

Uji oleh QC:

1. Uji sterilitas 2. Uji pirogen 3. Uni kejernihan 4. Uji partikel 5. Uji kebocoran

Ad.1 Uji sterilitas a. Direct inoculation of vulture medium b. Membrane filtration c. Introduction of concentrate culture medium

Ad.2 Uji porogen a. Rabbit test b. LAL test

Ad. 3 Uji kejernihan/partikel Pengamatan dengan background gelap terang Uji kebocoran ada 2 :

1. Dye bath test 2. The double vacuum null

86

Sediaan steril Metode:

1. Metode aseptic:semua tahap produksi dillakukan di bawah LAF (white area)

2. Sterilisasi akhir: tidak semua tahapan produksi dilakukan di white area. Weighing-mixing di grey area Filling di white area Setelah diprimary packaging disterilisasi

Metode sterilisasi: 1. Kimia: antibiotic, fenol, alcohol, gas etilen oksida, formaldehid, ammonium kwarterner 2. Fisika:

a. Panas: 1. Panas kering: oven (170 ºC; >2 jam) 2. Panas basah: otoklaf (121 ºC, 15 menit)

b. Radiasi: sinar laseer, radiasi ion, sinar UV, sinar gama 3. Biologi: filtrasi

a. Persyaratan sediaan steril: b. Jernih c. Bebas partikel asing d. Isotonis e. Isohidris f. Steril g. Bebas pirogen h. Stabil

Water for injection (WFI) 1. Syarat WFI:

Jernih Tidak berwarna Tidak berbau pH 5-7 bebas mikroba bibas pirogen bebas partikel

2. sumber air: air permukaan (ex. Sungai) air tanah (ex. Sumur)

3. pemurnian air: destilasi RO Ion exchange

87

3. Proses pembuatan WFI:

Reservoir/ground water ↓

Sand prefilter ↓

Alum ↓

Filter ↓

Klorinasi ↓

Fluorinasi ↓

Drinking water ↓

Ion exchange ↓

Ion exchange ↓

Charcoal ↓

Filter ↓

Filter ↓

RO ↓

Destilation ↓

WFI

Container and closure system Packaging: primer, skunder Syarat pengemas primer:

Inert Kuat Melindungi isi dari radiasi Transparan Melindungi isi dari pengaruh luar, dapat ditutup dna mudah untuk

mengambil isi Bisa ditempeli label Dapat mempertahankan bentuknya selama penyimpanan dan transportasi

88

17 Pengolahan Limbah di PT Kimia Farma Plant Watudakon Limbah industri adalah salah satu penghasil limbah bahan berbahaya dan beracun (B3), yaitu sisa suatu usaha dan atau kegiatan yang mengandung bahan berbahaya atau beracun karena sifat atau konsistensinya dan atau jumlahnya baik secara langsung dapat mencemarkan dan atau merusak lingkungan hidup serta membahayakan lingkungan hidup, kesehatan, kelangsungan hidup manusia serta mahkluk hidup lainnya. Sebagai salah satu industri yang berperan dalam produksi farmasi, PT. Kimia Farma (Persero) Unit Produksi Watudakon (UPW) dalam operasinya menghasilkan beragam jenis limbah yang dikelompokkan menjadi 3 kelompok yaitu:

a. Limbah Cair b. Limbah Padat c. Limbah Gas/Udara

Pengelolaan limbah bertujuan untuk meminimalkan dampak terhadap lingkungan yang telah dan akan ditimbulkan oleh adanya pengeluaran limbah terutama yang berpotensi sebagai bahan berbahaya dan beracun (B3). Tujuan lain dari pengolahan dan pengelolaan limbah adalah untuk memenuhi Peraturan Perundangan yang berlaku untuk limbah cair dengan SK Gub.Jatim No. 45 tahun 2002 yang harus diproduksi oleh semua industri yang ada di wilayah Jawa Timur sebelum dibuang ke sungai. Pemeriksaan dilakukan oleh Laboratorium rujukan yang ditunjuk oleh pemerintah dalam hal ini Lab PJT I Mojokerto dan pengambilan sampling air limbah dilaksanakan oleh dinas Lingkungan Hidup Kabupaten Jombang setiap sebulan sekali dan setiap enam bulan sekali. Pemeriksaan dilakukan oleh Laboratorium Uji Air Dinas PU Propinsi Jatim. Selain pemantauan di atas pengolahan dan pengelolaan limbah Cair juga dipantau atau dalam pengawasan (BAPEDAL) Propinsi Jawa Timur dan pengawasan dampak lingkungan.

89

Limbah Cair ini berasal dari air limbah manufaktur (limbah proses Iodiol, limbah FeSO4, garam-garam dan air limbah proses Iodium) dan air limbah formulasi (formulasi tablet, kapsul, salep) serta limbah Laboratorium dan domestik (kantin dan garasi) Pengolahan dan Pengelolaan Limbah Cair Dalam rangka pengolahan air limbah PT. Kimia Farma telah mengoperasikan Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL) sejak tahun 1992 yang disempurnakan tahun 1995. Sistem IPAL yang digunakan merupakan kombinasi proses kimiawi, fisika dan biologi untuk pengolahan limbah yang berasal dari Unit Manufaktur (limbah induk) dan Unit non Manufaktur Pengolahan Limbah Manufaktur

Proses pengolahannya meliputi 5 tahap, yaitu : 1) Netralisasi

Adalah proses menetralkan asam atau basa menjadi netral (pH 7-8). Proses netralisasi dilakukan untuk menetralkan air limbah dari proses Iodium, garam-garam Iodium, dan garam-garam lain, dengan penambahan Ca(OH)2 akan menaikkan pH dari 1-2 menjadi pH 7 netral, dimana dalam proses Iodium berlangsung secara asam. 2) Proses Sedimentasi Pada proses ini saluran air limbah dibuat berkelok-kelok yang bertujuan untuk menyempurnakan reaksi penetralan (air limbah + Ca(OH)2 ). Kemudian dalam proses ini air limbah masuk ke unit sedimentasi yang terdiri dari 2 unit penampung (Unit I dan II) sebagai tempat pengendapan partikel-partikel dari proses penambahan kapur. Pada unit sedimentasi pengukuran pH dilakukan setiap jam, nilai BOD (Biochemical Oxygen Demand) dan COD (Chemical Oxygen Demand) dari influent turun sekitar 24% dan suhu menurun sekitar 20%. Waktu tinggal hidrolisis 4-6 jam dengan kecepatan pengaliran 30 m/jam dan kecepatan pengendapan 0,6-1 m/jam. 3) Lagoon Air limbah dari proses sedimentasi dialirkan ke Lagoon, dimana lagoon berfungsi sebagai tempat waktu tinggal sekitar 2-8 hari. Lagoon bertujuan untuk menurunkan kadar COD air limbah yang belum terpisah pada proses sebelumnya dan juga sebagai pengendapan bagi lumpur aktif, dimana lumpur aktif ini berfungsi sebagai makanan bagi bakteri/ mikroba pengurai yang terdapat dalam limbah. Bakteri dalam air limbah tersebut akan memanfaatkan oksigen yang berasal dari aktivitas alag dan aerasi lagoon untuk mengoksidasi air limbah atau zat-zat organik. 4) Bak Penampung

Air limbah dari Lagoon dialirkan ke bak penampung effluent yang terdiri dari dua bak penampung (unit III dan IV). Kemudian dipompa dengan pompa sentrifugal dengan kapasitas 407 m3/jam dan pH 7-8 ke sungai Brantas. 5) Bak Sludge Drying Bed (SDB) Untuk endapan lumpur (sludge) dalam bak sedimentasi di pompa ke unit Sludge Drying Bed (SDB) yang kemudian dikeringkan secara alami menggunakan sinar matahari. Hasil akhir pengolahan digunakan untuk tanah urug jalan atau bangunan.

1. Limbah Cair

90

Pengolahan Limbah non Manufaktur Proses pengolahan meliputi 5 tahap yaitu: 1) Flotasi (Oil trap)

Merupakan proses pemisahan lemak/minyak (flotasi), yang berasal dari proses soft kapsul Iodiol, vitamin A dan E, serta VCO (Virgin Coconut Oil), proses disini merupakan unit penangkap lemak/minyak dalam bak dimana minyak berada di bagian paling atas sedangkan air terdapat di bagian bawah, kemudian minyak dan lemak dipompa keluar dan dicampur dengan serbuk gergaji (saw dust) atau abu sisa bakar dari unit incenerator dan dibakar di incinerator. Sedangkan air limbah yang telah bebas dari lemak akan mengalir ke unit sedimentasi dengan penambahan Ca(OH)2. 2) Detokifikasi dan Pemisahan Ferro

Proses ini dilakukan untuk limbah senyawa-senyawa yang bersifat racun, berasal dari kegiatan produksi, formulasi (aseptis) antibiotic maupun non antibiotic, dan laboratorium. Dalam proses ini juga dilakukan proses oksidasi, reduksi, netralisasi, koagulasi, dan presipitasi menjadi senyawa non toksik. Agar proses berjalan efisien dan efektif pH diatur di atas 11, sehingga larutan Ferro Sulfat dapat mengendap sempurna. Proses detoksifikasi dilakukan dengan penambahan larutan basa menggunakan Ca(OH)2 dan dengan pengadukan (mixer) agar bereaksi sempurna dengan Ca(OH)2, dan air limbah dialirkan melewati saluran koagulasi dan presipitasi untuk kemudian diteruskan ke bak sedimentasi. 3) Proses Netralisasi, Koagulasi dan Presipitasi

Air limbah yang bersifat asam atau basa harus dinetralkan terlebih dahulu sebelum diolah lebih lanjut guna mencapai kondisi optimum. Proses netralisasi dilakukan dengan menambahkan larutan air kapur Ca(OH)2 ke dalam air limbah yang diolah. 4) Proses Sedimentasi

Bertujuan untuk mengendapkan partikel-partikel atau suspensi yang dihasilkan pada proses netralisasi, koagulasi dan presipitasi. Unit ini mempunyai 10 kolam pengendapan. 5) Pengolahan Tingkat Lanjut

Hasil dari unit di atas digabung dan diolah oleh Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL) induk untuk diteruskan ke proses selanjutnya.

Selain limbah produk sludge yang dipergunakan sebagai tanah urug jalan dan bangunan, limbah padat bekas sisa cetakan kapsul atau gelatin dilakukan pengolahan dengan cara dibakar dalam insenerator. Sedangkan untuk limbah padat bekas kemasan yang mempunyai nilai ekonomis (seperti drum besi / drum plastik) dikelola dengan cara dibersihkan atau dicuci kemudian diserahkan ke SP (Serikat Pekerja) KF UPW untuk dijual. Untuk limbah padat domestik seperti kertas dan daun-daun kering di bakar dalam tungku bakar domestik.

2. Limbah Padat

91

Pencemaran udara adalah adanya atau dihasilkannya zat atau bahan pencemar di udara dalam jumlah dan waktu tertentu yang dapat menimbulkan gangguan terhadap mahkluk hidup, tumbuhan dan atau benda. Pengukuran kualitas udara sesuai sumbernya terdiri atas : Pengukuran dari sumber statis, yaitu dari cerobong Boiler sesuai dengan SK Gub 129 tahun 1996 (mengenai Baku Mutu Udara Ambien dan Emisi sumber tidak bergerak di Propinsi Daerah Tingkat I Jawa Timur), dan cerobong Incenerator sesuai Kep 03/Bapedal/09/1995. Kualitas udara ambien untuk kawasan pemukiman dan perumahan di sekitar kawasan industri ditetapkan oleh Menteri Negara Lingkungan Hidup N0 48/Men/LH/11/1996 dimana batas paparan kebisingan untuk daerah pemukiman yang diijinkan adalah 55 dB A, dan batas paparan kebisingan di kawasan industri adalah 70 dB A. Sedangkan batas paparan kebisingan di ruang kerja (dalam industri) diatur dalam Menaker No Kep-51/MEN/1999 adalah 85 dB A. Pengolahan Aquademineralisata di PT Kmai Farma Plant Watudakon Aquademineralisata adalah air yang telah dihilangkan kandungan mineralnya. Aquadem digunakan sebagai bahan baku untuk proses produksi formulasi dengan sumber air berasal dari Sungai Brantas. Berikut adalah tahapan pembuatan aquadem : a. Pembuatan air bersih

Air dari Sungai Brantas di pompa dan dialirkan ke dalam tangki penampung. Pertama kali dilakukan proses koagulasi untuk menghilangkan pengotor-pengotor menggunakan tawas. Kemudian disaring dalam bak penyaring yang berisi lapiasan batu apung besar, batui apung kecil, kerikil, ijuk dan pasir pada lapisan teratas. Air yang dihasilkan disebut air bersih dan dialirkan bak penampung air bersih. Air bersih ini digunakan untuk bahan baku pembuatan aquadem, bagian produksi dan fasilitas umum.Air bersih untuk aquadem dipersyaratkan memiliki pH 6-8. b. Filtrasi I

Air bersih ini kemudian disaring dengan sand filter untuk memisahkan pengotor, lalu dilakuka penjernihan dengan karbon aktif untuk menyerap pengotor-pengotor (Ca+, Fe+, dll)yang terlarut dalam air yang dapat menimbulkan bau dan warna. Selanjutnya karbon aktif ini disaring (30-50µm) agar terpisah dari air. c. Kolom Penukar Ion

Proses ini bertujuan menghilangkan ion- ion positif (kation) menggunakan Kolom Penukar Kation I (KPK I), maupun ion-ion negative (anion) menggunakan Kolom Penukar Anion (KPA I). Air bersih yang telah melewati proses filtrasi selanjutnya masuk KPK I, dimana kation-kation dalam air terikat oleh fase diam yaitu resin. (gugus karboksil bermuatan negative pada resin akan mengikat kation). Air yang keluar dari kolom KPK I akan masuk ke dalam tangki KPA, dimana pada kolom ini terjadi pengikatan anion dengan fase diam resin yang memiliki gugus amin. Selanjutnya air keluar dari KPA masuk Ke tangki KPK II yang berfungsi untuk menangkap kation yang belum terikat oleh KPK I. Air yang dihasilkan dari proses ini disebut aqua demineralisata (aquadem).

3. Limbah Udara

92

Regenerasi KPK dilakukan dengan mengalirkan HCl ke tabung KPK sehingga kation-kation yang terikat pada resin akan terlepas dan membentuk garam-garam klorida yang larut dalam air. Sedangkan untuk regenerasi KPA digunakan NaOH untuk menarik anion yang terikat pada resin dan membentuk garam-garam natrium yang larut air (Polderman, 1990). d. Filtrasi II

Air aquadem yang telah melewati proses Kolom Penukar Ion selanjutnya di filtrasi dengan filter berukuran 5-10 µm sebagai filter terhadap partikel resin dan 0,2-0,35 µm sebagai filter partikel bakteri. Air kemudian ditampung dalam tangki penampung aquadem. e. Kontrol kualitas aquadem

Air aquadem yang telah jadi perlu dilakukan kontrol kualitas berupa pemeriksaan konduktivitas dan pH air yang dikendalikan dengan konduktivitas dan pH meter digital. Sesuai persyaratan air aquadem mengandung pH 6-8, konduktivitas <5, kandungan mikroba/bakteri maksimal 100/UPK dan kandungan mineral (Cl-, Ca2+, SO3-) tidak melebihi ambang batas yang ditetapkan oleh Bagian Pengawasan Mutu.

18 Sistem Pengolahan Limbah PT BERLICO Limbah industri adalah bahan sisa dari suatu kegiatan industri atau proses produksi (manufaktur, formulasi, distribusi, serta pemakaian). Dampak langsung dari limbah yang dihasilkan industri farmasi adalah terjadinya pencemaran lingkungan baik udara, air, maupun tanah. Menyadari akan adanya dampak tersebut PT. Berlico Mulia Farma senantiasa berupaya menjaga kelestarian lingkungan dengan cara mengendalikan pencemaran yang timbul akibat kegiatan industrinya. Pengolahan limbah merupakan rangkaian kegiatan yang mencakup penyimpanan, pengumpulan, pengangkutan, pengolahan limbah B3 serta penimbunan hasil pengolahan tersebut. Pengolahan tersebut bertujuan untuk menghilangkan atau membunuh mikroorganisme patogen, mengolah senyawa yang dapat dibiodegradasi, dan menghilangkan material yang tersuspensi, terflokulasi serta toksis. Kewajiban hukum yang dilakukan oleh PT. Berlico Mulia Farma dalam rangkaian kegiatan pengolahan limbah antara lain :

1. Memeriksakan limbah padat dan cair hasil kegiatan industri secara periodik guna memastikan bahwa limbah yang dibuang tidak melewati baku mutu yang telah ditetapkan, dalam hal ini PT. Berlico Mulia Farma bekerja sama dengan Lembaga Prasadha Pramunah Limbah Indonesia (PPLI). Apabila hasil pemeriksaan

93

memenuhi syarat, maka limbah cair dapat dialirkan ke selokan air, sedangkan limbah padat hasil incenerator dapat ditimbun (landfill).

2. Menyampaikan laporan hasil analisis limbah kepada kepala daerah (Gubernur, Bupati/Walikota, serta Bapedal). Sebagai salah satu industri farmasi, PT. Berlico Mulia Farma harus melengkapi dokumen AMDAL (Analisis Mengenai Dampak Lingkungan). Dokumen yang dipersiapkan adalah Rencana Pemantauan Lingkungan (RPL) dan Rencana Pengelolaan Lingkungan (RKL).

Berdasarkan tingkat bahayanya, limbah dikategorikan menjadi dua, yaitu limbah B3 (Bahan Beracun dan Berbahaya) dan limbah non B3. Limbah B3 adalah setiap limbah yang mengandung bahan berbahaya dan atau beracun yang karena sifat dan atau konsentrasinya, baik langsung maupun tidak langsung dapat merusak dan atau mencemarkan lingkungan hidup atau membahayakan kesehatan manusia. Berdasarkan bentuknya, limbah dibedakan menjadi limbah cair, padat, dan gas. 1. Limbah cair

Limbah yang dihasilkan merupakan limbah produksi non beta laktam, limbah yang berasal dari laboratorium, limbah dari pencucian alat, dan limbah yang berasal dari kegiatan kantin dan karyawan. Pengolahan limbah cair secara umum melalui tahapan proses sebagai berikut a. Bak Penampungan Awal

Semua limbah cair dari PT. Berlico Mulia Farma ditampung di bak ini untuk kemudian dipompa ke bak penampungan I.

b. Bak Penampungan I Bak ini berisi ijuk yang berfungsi untuk menyaring sehingga dapat memisahkan cairan dan padatannya. Pemisahan ini dilakukan untuk mempercepat proses pengolahan air limbah.

c. Bak Netralisasi Di dalam bak ini dilakukan proses netralisasi menggunakan kapur sampai didapatkan pH netral. Dalam pelaksanaan proses netralisasi, semua saluran baik yang masuk maupun yang keluar ditutup.

d. Bak Koagulasi I Di dalam bak ini dilakukan proses koagulasi menggunakan polimer, sehingga terjadi flokulasi antara limbah dengan polimer. Senyawa yang terapung selanjutnya dipisahkan secara mekanis. Limbah cair dari bak koagulasi I selanjutnya dialirkan lagi ke bak filtrasi.

e. Bak Filtrasi Bak ini berisi ijuk, kerikil, dan pasir yang berfungsi sebagai penyaring

f. Bak Aerasi Di dalam bak ini dilakukan proses aerasi dengan menggunakan aerator (pemberian oksigen) untuk menurunkan kadar COD dan BOD. Dari bak ini kemudian dialirkan ke bak koagulasi II.

g. Bak Koagulasi II Dalam bak ini dilakukan proses koagulasi dengan menggunakan tawas dan kaporit.

h. Bak Sedimentasi Di dalam bak ini dilakukan proses pengendapan secara gravitasi terhadap proses sebelumnya.

i. Bak Penampungan Akhir Air limbah yang telah melewati proses pengolahan limbah cair selanjutnya ditampung di bak ini. Di dalam bak ini juga dilakukan proses pengenceran dengan air yang berasal dari air bak pengenceran. Di dalam bak ini terdapat indikator ikan berupa ikan nila yang masih kecil-kecil.

94

j. Bak Pengenceran Bak ini hanya berfungsi untuk menampung air bersih yang akan digunakan untuk proses pengenceran pada bak penampungan akhir.

2. Limbah padat

Pengolahan limbah padat meliputi : a. Limbah padat Bahan Beracun dan Berbahaya (B3)

1. Limbah padat B3 berupa sisa granul, bahan baku rejected, produk jadi rejected non-betalactam, debu dari dust collector. Limbah tersebut dimusnahkan dengan double burner incerinator. Dengan pembakaran ganda, asap sisa pembakaran tidak lagi mengandung bahan berbahaya yang bisa mencemari udara.

2. Lain-lain, seperti oli bekas (yang berasal dari servis kendaraan, listrik) dan accu bekas dari genset.

b. Limbah padat non B3 Limbah padat non B3 berupa kertas, plastik dari administrasi, bekas karton box, bekas tong plastik yang sudah dicuci, limbah dari kantin, dan botol-botol bekas yang sudah dicuci.

3. Limbah gas Limbah gas terdiri dari gas uap asam laboratorium yang dilewatkan pada cerobong setinggi 6 meter. Uap yang berasal dari solven pada proses coating tidak langsung dibuang ke udara, tapi dilewatkan melalui pipa alat yang disebut cyclone. Pada pipa cyclone, gas disemprot dengan air sehingga tersuspensi dalam air dan ditampung dalam bak penampung cyclone untuk kemudian dibuang ke bak penampungan awal pada proses pengolahan limbah cair PT. Berlico Mulia Farma.

Persyaratan Jenis Air

Potable water Purified water Purified water MiliQ-Plus

Pemeriksaan Spesifikasi Pemeriksaan Spesifikasi Pemeriksaan Spesifikasi

Pemerian Larutan jernih, tidak berwarna, tidak

berbau dan tidak berasa Pemerian

Larutan jernih, tidak berwarna, tidak

berbau dan tidak berasa Pemerian

Larutan jernih, tidak berwarna, tidak

berbau dan tidak berasa

Konduktivitas 1,3 µS/cm Partikel Larutan harus jernih (bebas partikel) Partikel Larutan harus jernih (bebas partikel)

Jumlah zat terlarut

≤ 1000 ms/L pH 5-7 pH 5-7

Seng ≤ 5,0 mg/ml Konduktivitas 1,3 µS/cm Konduktivitas 1,3 µS/cm

Krom ≤ 0,05 mg/ml Resapan

λ 400-200

λ 200

λ 190

Zat yang mudah

teroksidasi Larutan tetap berwarna merah muda

Alumunium ≤ 0,2 mg/ml

≤ 0,05 mg/ml Klorida Larutan tidak keruh

Besi ≤ 0,3 mg/ml ≤ 0,01 mg/ml Nitrat ≤ 0,2 mg/ml

Kesadahan

CaCO3 ≤ 500 mg/ml

≤ 0,01 mg/ml Sulfat Tidak terjadi kekeruhan

Klorida ≤ 250 mg/ml Zat yang mudah teroksidasi

Larutan tetap berwarna merah muda Kalsium dan magnesium

Tidak terjadi warna biru

Mangan ≤ 0,1 mg/ml Klorida ≤ 0,05 mg/ml Ammonium ≤ 0,1 mg/ml

Nitrat sebagai N ≤ 10,0 mg/ml Nitrat ≤ 0,2 mg/ml Logam berat Pb ≤ 0,1 mg/ml

Nitrit sebagai N ≤ 1,0 mg/ml Sulfat Tidak terjadi kekeruhan Zat padat total ≤ 1 mg/100 ml

pH 6,5-8,5 Ammonium ≤ 0,2 mg/ml CO2 Campuran tetap jernih

Sianida ≤ 0,1 mg/ml Kalsium dan

magnesium ≤ 0,1mg/ml

Sulfat ≤ 400 mg/ml Kalsium Tidak terjadi warna biru

Sulfida ≤ 0,05 mg/ml Logam berat Pb Tidak terjadi kekeruhan

Tembaga ≤ 1,0 mg/ml Zat padat total ≤ 0,3 mg/100ml

Timbal ≤ 0,05 mg/ml CO2 Campuran tetap jernih