Farmasi Sains dan Industri Angkatan 2004

Buku Sakti PKL

Industri Soal-Jawab dari Sang Dosen Pilihan

Editor: moko-apt

www.moko31.wordpress.com

SOALJAWABPKLINDUSTRIBuatpersiapanPKL2009

FarmasiSainsdanIndustri

Angkatan2004

DaftarIsi

1 Audit1

2 StabilityStudy 4

3 SoaldariPakPurwadi 10

4 SoalPakMarchabandanPakAgusSetiayawan 17

5 PakArsyadidanBuUmi 18

6 PakMufrod36

7 BuNining 38

8 BagianTeknik 45

9 Validasi 49

10 RuangLingkupCPOB 59

11 SoalKompreKomisiIPakPurwadi 62

12 ResumeDiskusiKomisiI 70

13 Ruangan 74

14 Air 76

15 Tablet 83

16 SterilSterilYuk 84

17 PengolahanLimbahPTKimiaFarma 88

18 PengolahanLimbahPTBerlico 92

1 AUDIT SELF AUDIT (INSPEKSI DIRI) Untuk menjamin kualitas, setiap perusahaan farmasi perlu untuk menerapkan dan melaksanakan suatu sistem QA yang efektif, dengan partisipasi aktif dari manajemen dan personel. Untuk mengukur efektifitas sistem QA dan menyakinkan bahwa sistem tersebut telah sesuai dengan CPOB/GMP, audit secara rutin harus dilaksanakan. Audit mungkin dilakukan oleh perusahaan itu sendiri (internal), atau dari vendors (eksternal). Sebagai suatu alternatif, audit dapat dilakukan oleh konsumen atau badan regulatory. Kesesuaian antara dokumen lokal (current) dengan dokumen corporate dan dokumen yang telah didaftarkan ke BPOM merupakan salah satu persyaratan regulatori dan CPOB. Selain itu prinsip CPOB adalah tulislah apa yang akan dikerjakan, kerjakanlah apa yang telah ditulis, dan tulislah apa yang telah dikerjakan. Self-audit ini dilakukan untuk mengidentifikasi permasalahan ataupun ketidaksesuaian dengan standar, yang kemudian dapat segera dilakukan tindakan perbaikan sehingga dapat mencegah kemungkinan timbulnya masalah terhadap kualitas atau mencegah masalah tersebut ditemukan oleh regulatory inspector. Selama tindakan perbaikan perlu adanya monitoring untuk memastikan bahwa hal tersebut berjalan sesuai dengan rencana dan tujuan yang diinginkan tercapai, serta perlunya suatu mekanisme untuk mencegah masalah tersebut terulang kembali di kemudian hari. Audit memberikan beberapa manfaat, di antaranya merupakan suatu alat untuk menilai semua aspek yang berhubungan dengan kualitas dan risiko terhadap compliance, audit memberikan dukungan untuk melakukan perbaikan secara terus menerus, audit merupakan bagian yang fundamental dalam sistem manajemen kualitas dan audit merupakan hal yang disyaratkan oleh peraturan yang berlaku. INTERNAL AUDIT Internal audit dilakukan oleh suatu organisasi terhadap sistem, prosedur dan fasilitas yang dimilikinya. Peraturan di Eropa mensyaratkan suatu perusahaan farmasi: melaksanakan secara berulang self-inspections sebagai bagian dari system QA, untuk mengawasi pelaksanaan dan kesesuaian dengan CPOB dan melakukan berbagai tindakan perbaikan yang diperlukan. Di samping merupakan suatu persyaratan legal, internal audit merupakan sesuatu yang vital dalam kegiatan bisnis. Sama pentingnya dengan pengawasan terhadap status compliance terhadap peraturan yang berlaku, pelaksanaan internal audit yang baik akan membantu menginformasikan dan memberikan pengertian bahwa kualitas merupakan tanggung jawab setiap orang sehingga akan memicu perbaikan yang berkelanjutan. Internal audit terdiri dari tiga tingkat pendekatan: Tingkat pertama dilaksanakan oleh staff dari bagian atau departemen itu sendiri. Audit ini

2

bersifat pendek dan terbatas dalam ruang lingkup, fokus terhadap masalah, seperti rumah tangga dan dokumentasi.

Tingkat kedua dipimpin oleh bagian QA, terdiri dari staff independen selama audit. Audit ini lebih panjang/lama, tetapi lebih jarang dilakukan, dan lebih memperhatikan terhadap sistem daripada rumah tangga.

Tingkat ketiga dilakukan oleh corporate compliance group. Sebagai alternatif, mungkin dapat digunakan eksternal konsultan. Audit ini sering dilakukan untuk mengukur kesiapan terhadap regulatory audit, namun dapat juga dilakukan untuk menemukan suatu masalah yang kompleks pada suatu aktifitas spesifik yang kritis.

EKSTERNAL AUDIT Eksternal audit adalah audit yang dilakukan oleh suatu perusahaan terhadap vendors atau subcontractors. Tidak ada persyaratan legal untuk melaksanakan audit ini, namun audit ini mutlak diperlukan, karena perusahaan perlu untuk mengenal supplier dengan jelas. Apalagi jika proyek yang ada dikerjakan oleh kontraktor dari luar, perusahaan harus menyakinkan bahwa kontraktor tersebut kompeten untuk menyelesaikannya, dan compliance terhadap CPOB. Dengan melaksanakan audit ini terdapat beberapa keuntungan bisnis yang penting:

1. Membangun pengetahuan dan kepercayaan dalam perencanaan hubungan kerja (partnership).

2. Memastikan bahwa persyaratan-persyaratan yang diperlukan telah dipenuhi dan dimengerti.

3. Memungkinkan pengurangan aktifitas tertentu (seperti tes terhadap bahan awal pada QC). 4. Mengurangi risiko kesalahan yang mungkin terjadi.

Ruang lingkup dari audit ini akan bervariasi, tergantung pada hubungan antara dua perusahaan, yang mungkin berkisar dari suatu transaksi sederhana penjual-pembeli sampai kepada suatu hubungan strategic joint venture. Umumnya, audit ini akan menjadi evaluasi awal terhadap kemampuan dan kecocokan secara umum dari vendor/contarctor. Selanjutnya, audit rutin akan dilakukan untuk mengukur compliance dengan standar persetujuan kontrak. Frekuensi dari audit ini akan tergantung pada findings awal dan permasalahan kritis dari vendor dan material yang disuplai. Kepercayaan diri vendor akan meningkat melalui tindakan audit, sistem internal audit, third-party audit dan pengalaman vendor. Pelaksanakan internal audit secara rutin memungkinkan untuk mengurangi tingkat eksternal audit. Banyak supplier industri farmasi bersertifikat ISO 9001 atau ISO 9002 dan diaudit secara rutin oleh badan sertifikasi tersebut. IQAs Pharmaceutical Quality Group telah mempublikasikan pedoman praktik bagi supplier farmasi, didalam banner PS 9000, detail mengenai persyaratan tambahan bagi industri farmasi, menitikberatkan pada pengemas primer, printed materials dan raw materials (bahan aktif dan bahan tambahan). Perusahaan manufacturing atau packaging memerlukan lisensi dan akan menjadi subyek regulatory audit. REGULATORY AUDIT Audit ini dilaksanakan oleh badan yang berwenang, untuk melihat kesesuaian suatu perusahaan farmasi baik manufacture maupun supply. Badan yang berwenang tersebut antara lain Medicine Control Agency (MCA) di Inggris, Food and Drug Administration (FDA) di USA dan Badan Pengawasan Obat dan Makanan (BPOM) di Indonesia. Semua perusahaan farmasi manufacture yang berlisensi secara rutin dilakukan regulatory audit. Audit ini mungkin tidak diumumkan sebelumnya (MCA melaksanakan 10% audit dengan cara ini), karena perusahaan diharapkan compliance dengan CPOB setiap waktu. Badan regulatory dari negara yang berbeda, dapat juga melakukan audit terhadap suatu perusahaan, misal FDA mengaudit perusahaan di Eropa.

3

Kegagalan suatu perusahaan dalam regulatory audit memaksanya untuk menerapkan CPOB dan dapat menyebabkan larangan atau pencabutan izin produksi atau eksport/import. FDA menjatuhkan hukuman finansial consent decrees terhadap perusahaan yang gagal untuk merespon secara adekuat terhadap audit findings dan comply terhadap CPOB. Oleh karena itu, suatu perusahaan harus mempunyai suatu prosedur yang jelas dan mempunyai staf yang terlatih dengan baik untuk melaksanakan audit. Internal audit memberikan kesempatan yang berharga kepada staf perusahaan untuk berlatih melakukan audit. Regulatory audit sangat barvariasi dalam ruang lingkup, frekuensi dan durasi. Audit yang dilakukan oleh badan regulatory nasional mungkin akan dilaksanakan secara rutin dan mencakup sistematika semua fasilitas, selama periode tertentu. Audit yang dilakukan oleh badan regulatory luar negeri mungkin bersifat general atau berhubungan dengan peraturan spesifik tertentu: inspeksi yang dilakukan oleh FDA sebelum memberikan ijin terhadap pendaftaran obat baru. Setelah regulatory audit, laporan resmi akan dikirimkan, laporan dari format tersebut akan tergantung pada perhatian dari badan regulatory tersebut. Badan regulatory mengharapkan ketepatan waktu respon terhadap laporan audit dan laporan umum. Badan regulatory akan memeriksa bahwa tindakan perbaikan telah dilaksanakan pada audit berikutnya. Merupakan suatu kebijaksanaan dalam menjalankan bisnis apabila permasalahan yang ditemukan dalam regulatory audit disikapi dengan serius dan tindakan perbaikan dilakukan dengan tepat waktu dan efektif. Kesimpulan Self audit merupakan suatu tindakan preventif yang penting dilakukan untuk mengidentifikasi masalah atau ketidaksesuaian dengan standar sedini mungkin, dan kemudian segera dilakukan suatu tindakan perbaikan sebelum memberikan pengaruh terhadap kualitas produk ataupun sebelum masalah/kekurangan tersebut ditemukan oleh regulatory inspector.

4

2 STABILITY STUDY Pemeriksaan stabilitas dilakukan untuk menjamin kualitas produk obat sampai ED, untuk mengetahui waktu kadaluarsa obat, serta untuk menentukan shelf life produk periode waktu penyimpanan pada kondisi yang spesifik sampai produk masih memenuhi spesifikasi. Uji stabilitas produk dilakukan pada kondisi penyimpanan sebenarnya (real time) maupun dalam kondisi suhu yang ditingkatkan (accelerated test). Ada 3 jenis uji stabilitas yaitu: a. Uji stabilitas produk pada kondisi penyimpanan 25 oC pada bulan ke 3, 6, 12, 24, 36, 48. b. Uji stabilitas produk dalam kondisi penyimpanan 30 oC (suhu kamar) pada bulan ke 3, 6, 12,

18, 24, 36 dan 48. c. Uji stabilitasyang dipercepat dengan kondisi penyimpanan produk dalam suhu 40 oC, 75% RH

pada bulan ke 0, 1, 2, 3, dan 6. ACCELERATED STUDY Studi stabilitas obat yang dipercepat dengan suhu yang dinaikkan. Skema : Sediaan obat penyimpanan pada suhu 40 C pada RH 70% (dalam chlimatic chamber) disimpan selama 6 bulan sampling sampel kadar zat aktif pada bulan ke 0, 1, 2, 3 dan 6 tentukan orde reaksi degradasi zat aktif didapat persamaan degradasi pada orde reaksi tersebut dicari waktu kadaluarsa obat (t90) pada ketiga suhu tersebut konversi t90 yang diperoleh ke t90 suhu kamar (dengan rumus energi aktivasi atau dengan metode Q10).

Stabilitas obat adalah derajat degradasi dari suatu obat dipandang dari segi kimia. Stabilitas obat dapat diketahui dari ada tidaknya penurunan kadar selama penyimpanan. Jika tidak dinyatakan lain, obat dikatakan stabil apabila kadar zat aktifnya 90% dari kadar zat aktif awal (yang diklaim). Tingkat Reaksi Kimia Dalam banyak hal, tingkat reaksi kimia sederhana dapat dibedakan menjadi empat, yaitu: 1. Reaksi Orde Nol Suatu reaksi dikatakan sebagai reaksi orde nol apabila reaksi tersebut tidak tergantung pada konsentrasi reaktan (zat yang bereaksi), dengan kata lain reaksi tersebut tergantung pada eksponen nol dari konsentrasi reaktan. Hal ini berarti faktor pembatas kecepatan laju degradasi dalam tipe ini adalah sesuatu yang bukan konsentrasi reaktan, seperti absorban sinar pada reaksi fotokimia. Persamaan kecepatan reaksi orde nol adalah sebagai berikut: t.kCC 00 =

t90 = 0,1 [C0] K0

5

Dengan C adalah konsentrasi reaktan, C0 menunjukkan konsentrasi reaktan awal, k0 menunjukkan tetapan laju reaksi dan t adalah waktu. Kurva stabilitas menurut reaksi orde nol dinyatakan sebagai grafik dengan konsentrasi sebagai fungsi waktu, maka korelasi antara konsentrasi dan waktu akan berupa garis lurus dengan angka arah - k. 2. Reaksi Orde Satu Suatu reaksi dikatakan sebagai reaksi orde satu apabila laju reaksinya tergantung pada konsentrasi reaktan tunggal. Dalam tipe ini, zat tunggal terurai langsung menjadi satu produk atau lebih. Adapun laju reaksinya berbanding lurus dengan konsentrasi zat yang bereaksi. Persamaan kecepatan untuk reaksi orde satu adalah sebagai berikut:

01 C.kdtdC =

Dengan menyusun dan mengintegralkan persamaan di atas akan diperoleh persamaan: t.kClnCln 10 = Dengan C adalah jumlah reaktan yang tunggal setelah waktu t, C0 menunjukkan konsentrasi reaktan mula-mula, k1 menunjukkan tetapan laju reaksi, dan t adalah waktu. Dengan menggunakan persamaan ini dimungkinkan untuk menghitung laju reaksi (k) dengan jalan menetapkan konsentrasi obat yang masih tertinggal (sisa) pada waktu t. Suatu besaran yang penting dalam reaksi orde satu adalah waktu paro (t1/2) dan waktu kadaluarsa (t90) dari suatu reaksi. Waktu paro adalah waktu yang dibutuhkan agar konsentrasi reaktan menjadi 1/2 dari konsentrasi semula. Dengan jalan mengganti C dengan C0/2 dalam persamaan, akan diperoleh persamaan:

2/110

0

t.kC

2C

ln = Waktu kadaluarsa adalah waktu yang dibutuhkan agar konsentrasi reaktan terdegradasi sepersepuluh konsentrasi semula. Harga t90 dapat dihitung seperti halnya dengan perhitungan t1/2. Persamaan yang digunakan adalah sebagai berikut:

90

100logk303,2t 90 =

Atau

k105,0t 90 =

Penting untuk diketahui bahwa nilai waktu kadaluarsa dan waktu paro tidak tergantung pada konsentrasi reaktan. 3. Reaksi Orde Dua Suatu reaksi dapat dikatakan sebagai reaksi orde dua apabila dalam reaksi tersebut kecepatan reaksi bergantung pada konsentrasi dua reaktan. Jika konsentrasi kedua reaktan sama, maka persamaan kecepatan reaksi orde dua adalah sebagai berikut:

201 C.kdt

dC = Dengan jalan menyusun dan mengintegralkan persamaan di atas akan diperoleh persamaan:

t.kC1

C1

20

= Dengan k2 adalah tetapan laju reaksi, C menunjukkan jumlah reaktan yang tinggal setelah waktu t, C0 menunjukkan konsentrasi mula-mula dan t adalah waktu.

6

4. Reaksi Orde Satu Semu Reaksi tipe ini dapat didefinisikan sebagai suatu reaksi orde dua atau sebagai reaksi bimolekuler yang dibuat berkelakuan sebagai reaksi orde satu. Hal ini dapat terjadi bila salah satu reaktannya dibuat berlebihan atau dijaga konsentrasinya agar relatif tetap selama reaksi berlangsung. Persamaan-persamaan yang digunakan dalam reaksi orde satu semu sama dengan persamaan-persamaan untuk orde satu. Metode Q10 Merupakan metode untuk memperkirakan pengaruh suhu pada reaksi dengan menggunakan rasio konstanta kecepatran reaksi dari dua suhu yang berbeda

T1 dan T2 dengan rasio 12

TT

Simonelli dan Dresback: ( )

+

+

=

=

TTREa

T

T

eQ

kk

Q

110

1

10

1010

Q10 merupakan faktor dari rasio konstanta kecepatan reaksi karena perubahan suhu 10 C. Asumsi harga Ea Konstan, maka :

12log

kk

Q10 Ea (kkal/mole)

0,254 1,8 10 0,38 2,4 15 0,508 3,2 20 0,63 4,3 25 0,76 5,8 30

Tipikal untuk obat adalah, Ea = 15 s/d 25 Bentuk lain dari Q10 adalah QT

+ == 1010)(

T

T

TTT Qk

kQ

=1010

9090

)1()2( TQ

TtTt

PENGOLAHAN LIMBAH -LAKTAM Skema Limbah -laktam Hidrolisis Netralisasi Endapkan Cairan Bak Multicella aerator lagoon Fish pond Badan air buangan

dihapalkan

7

Keterangan :

1. Penampungan awal dan filtrasi 2. Bak netralisasi 3. Bak koagulasi dan flokulasi 4. Bak filtrasi (pasir kwarsa) 5. Bak aerasi 6. Bak sedimentasi 7. Bak penampungan akhir dan bio indikator

Di antara obat-obatan yang dapat menyebabkan pencemaran/masalah lingkungan, antibiotik merupakan obat yang penting karena pemakaiannya yang luas baik untuk pengobatan hewan maupun manusia. Antibiotik umumnya mempunyai kemampuan biodegradability yang rendah, karena sifatnya sebagai bakterisidal dan degradasi dari substansi ini tidak dapat berjalan dengan baik baik di alam (secara alami) maupun dalam biological treatment plants. Oleh karena itu antibiotik terdeteksi di permukaan dan air tanah dengan kadar g/l hingga ng/l. Efek toksik antibiotik terhadap organisme air berkisar mg/l. Antibiotik tidak dapat di degradasi dengan efektif dengan cara conventional biological treatment. Oleh karena itu, teknologi oksidasi secara kimiawi diperlukan untuk mengolah limbah antibiotik ini. Penelitian telah dilakukan terhadap limbah cair yang mengandung enrofloxacin yang diberi perlakuan dengan O3, O3/H2O2 dan O3/UV, proses ini bermaksud untuk meningkatkan biodegradasi. Dari hasil penelitian tersebut mengindikasikan bahwa dalam pengolahan limbah yang mengandung antibiotik dengan ozonisasi, kontrol terhadap pH merupakan faktor yang penting untuk mendapatkan pengolahan limbah yang efektif. Aplikasi ozonisasi pada pH 12, rasio BOD5/COD dapat ditingkatkan menjadi 0,5. Perlakuan dengan H2O2 tidak meningkatkan efisiensi pengolahan limbah cair yang mengandung enrofloxacin. Pada proses O3/UV, sinar UV254 meberikan pengaruh yang signifikan terhadap pemecahan cincin aromatik dan biodegradability limbah tersebut. Dapat disimpulkan bahwa proses ozonisasi dan photolytic ozonation memberikan suatu metode yang menjanjikan terhadap pengolahan limbah cair yang mengandung antibiotik.

VII VI V

I

IV III

II

Limbah dari produksi

Saluran pembuangan

Bak destruksi -Laktam

8

Kesimpulan: O3, O3/H2O2 dan O3/UV merupakan salah satu metode destruksi antibiotik pada pretreatment pengolahan limbah. Selain dengan metode tersebut destruksi antibiotik dapat menggunakan panas atau dengan asam kuat atau basa kuat. Apabila menggunakan asam kuat atau basa kuat untuk mendestruksi -laktam, maka sebelum masuk ke sistem pengolahan limbah cair, dilakukan netralisasi terlebih dahulu.

QC adalah bagian yang bertugas menganalisa raw material, bulk product, finish product, validasi test method. QA adalah bagian yang bertugas memastikan dan menjamin kualitas produk secara keseluruhan, mulai pemesanan bahan awal hingga distribusi ke konsumen.

Secara stuktural QA danQC unit sejajar, tapi untuk hierarki jabatan QA manager lebih tinggi dari pada QC manager.

Sediaan yang diproduksi ( processing + packaging) adalah semisolid & solid non antibiotik

Untuk antibiotik dikirim dalam bentuk bulk product Sedangkan untuk sediaan steril diimpor dalam bentuk finished goods tinggal

stikering saja.

- E1 : untuk processing & primary packaging, ruang sampling - E2 : Untuk secondery packaging - F : warehouse - Unclassified area : office, toilet, kantin dll

1 : 5

Beda QC dan QA di Aventis ?

Struktur organisasi QC dan QA, terletak dimana ? Sejajar atau tidak ?

Berapa macam sediaan obat yang diproduksi di Aventis ?

IQC dept

QA unit RSO QC unit ADASS unit

Pembagian Zona/ Class area ?

Berapa banyak perbandingan obat yang diproduksi di Aventis dengan obat yang repackaging ?

3 Soal dari Pak Purwadi

Prinsip destilasi (pembuatan Aquadest). Gambarkan !!!!!!

11

Keterangan : Pasokan air dapat diperoleh dari sistem distribusi air Perusahaan Air Minum (PAM) atau air yang diperoleh dari sumur. Keseluruhan variasi dan mutu dari pasokan air hendaklah ditentukan dan target mutu air ditetapkan. Dianjurkan melakukan pengolahan awal bahan baku air sebelum melalui unit destilasi, sebagai jaminan untuk menghindarkan adanya kesulitan dalam pengoperasian. Sistem pengolahan awal tersebut dibagi dalam dua kategori : Penggunaan saringan, misalnya saringan pasir (untuk menghilangkan zat

colloid dan partikel), saringan karbon aktif (untuk menghilangkan klorin), saringan katrid (untuk menghilangkan zat yang tidak larut), dan lain-lain.

Pengolahan air primer termasuk unit pelunakan air dan deionisasi. Pelaksanaan regenerasi diperlukan apabila angka konduktivitas air meningkat

atau apabila jumlah mikroba hampir mendekati batas untuk pengambilan tindakan.

Unit destilasi meningkatkan mutu air dengan cara penguapan, pemisahan tetesan air terhadap kontaminan dari uap dengan cara mempercepat sirkulasi atau melalui alat pemisah dan mendinginkan uap air murni melalui alat penukar panas. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam pengoperasian unit destilasi adalah : mutu pasokan air, kerak, keseluruhan alat pemantauan, integritas pengelasan, rembesan, saringan ventilasi dan kontaminasi endotoksin.

Keterangan : Air dingin dimasukkan ke dalam wadah penguapan yang sudah dihubungkan dengan pemanas. Uap air yang terbentuk masuk ke pendingin dan berubah bentuk menjadi air kembali. Selanjutnya air yang berasal dari uap air tadi melewati pipa penyeberangan dan masuk ke dalam wadah penampungan.

Alur produksi tablet ?????

12

Metode granulasi basah merupakan metode yang paling luas dan paling banyak digunakan pada proses pembuatan tablet. Tujuan granulasi adalah untuk meningkatkan aliran campuran dan atau kemampuan kempa. Metode ini diawali dari pengambilan bahan baku dari gudang yang telah diluluskan oleh bagian QC. Pengeluaran bahan baku dari gudang untuk proses produksi harus disertai dokumen raw material requisition. Bahan baku yang telah diambil dari gudang ditimbang di dalam ruang timbang. Bahan yang telah ditimbang diberi label/penandaan dan dimasukkan ke ruang produk antara untuk menunggu proses granulasi dalam pembuatan tablet.

Proses selanjutnya adalah proses mixing menggunakan alat super mixer, kneeder, atau drum mixer, dan dilanjutkan proses granulasi basah yang dilakukan dalam super mixer atau kneading mixer, hingga terbentuk massa granul basah. Massa granul basah diayak menggunakan oscillating granulator. Granul basah yang diperoleh dikeringkan dengan fluidized bed dryer (FBD) hingga diperoleh granul kering. Pada proses ini dilakukan cek kadar air oleh bagian IPC. Granul yang diperoleh dan telah kering dicampur dengan bahan penghancur dan bahan pelicin di dalam drum mixer, selanjutnya dicetak.

13

Tablet yang dihasilkan diperiksa oleh bagian IPC mengenai keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, dan waktu hancur. Sedangkan untuk pengujian dissolusi dan kadar zat aktif dilakukan oleh bagian analisa (laboratorium analisa). Setelah tablet lulus uji, dimasukkan pada pengemasan primer yang meliputi proses stripping dan hospital pack. Untuk proses stripping dilakukan pemeriksaan kebocoran strip oleh bagian IPC. Selanjutnya dikemas sekunder dan diperiksa penampilan, kelengkapan, dan penandaan oleh QC. Jika lulus uji, dimasukkan ke dalam gudang produk jadi.

Keterangan : Proses penyalutan gula terdiri dari beberapa tahap yang lamanya berkisar antara beberapa jam hingga beberapa hari. Tahapan proses penyalutan gula adalah : (1) Penyegelan tablet inti (Seal Coating) Tujuan penyegelan adalah untuk mencegah penyusupan air ke dalam tablet

inti. Penggunaan larutan seal coating yang terlalu banyak akan mempengaruhi dissolusi dan disintegrasi obat, namun penyegelan yang kurang akan menyebabkan stabilitas tablet inti terganggu (tablet pecah / cracking).

(2) Pelapisan dasar (Sub Coating)

14

Tujuan sub coating adalah untuk membulatkan tepi tablet dan menutup sudut-sudut kritis pada tablet inti serta meningkatkan berat tablet (penyalutan gula dapat meningkatkan berat tablet 50-100%). Variasi bobot tablet salut gula maksimal 6,5 %.

(3) Pewarnaan (Coloring) Tujuan pewarnaan adalah untuk menutupi atau mengisi cacat pada permukaan

tablet yang disebabkan oleh tahap pelapisan dasar serta memberikan warna yang diinginkan bagi tablet. Umumnya pewarnaan ditambahkan pada saat tablet sudah cukup halus agar hasil akhir tablet tidak berbinik-bintik dan terjadi migrasi warna.

(4) Penghalusan (Smoothing) Tujuan penghalusan adalah untuk mengikis permukaan tablet yang kasar yang

disebabkan oleh tahap pelapisan dan atau pewarnaan sehingga menghasilkan tablet halus, mengkilap, dan anggun.

(5) Pengkilapan (Polishing) Tujuan pengkilapan adalah untuk memperoleh hasil akhir (tablet salut yang

mengkilap, licin, halus, dan menawan. Hal yang perlu diperhatikan dalam tahap ini adalah jangan digunakan panas berlebih karena bubuk wax akan menempel pada tablet, serta hentikan proses polishing jika tablet sudah mengkilap, jika terlalu lama justru tablet akan rusak dan tidak mengkilap (buram).

Sebelum melaksanakan proses produksi, bahan baku yang ada harus memenuhi syarat yang telah ditetapkan, sehingga produk yang dihasilkan mempunyai kualitas yang baik. Pemeriksaan bahan baku meliputi : pemeriksaan surat jalan; PO/PR; label; nama bahan; nomor batch/lot; nama pabrik pembuat; nomor wadah; kadaluarsa; kondisi wadah, tutup, segel; dan pemeriksaan laboratorium. Bagian analisa melakukan sampling dari bahan baku yang sesuai dengan prosedur tetap. Hal-hal yang harus diperhatikan dalam sampling :

1). Pengambilan sampel secara acak dari bagian atas, tengah, dan bawah dari wadah. Pengambilan sampel dilakukan dengan menggunakan alat thief sampler.

2). Pengambilan sampel diambil secara acak untuk setiap batch dengan rumus n +1, n adalah jumlah wadah yang diterima. Untuk bahan yang identitasnya

kurang jelas, wadah kotor, pabrik pembuat berbeda dari biasanya, dan bahan dari supplier baru, maka sampling dilakukan terhadap semua wadah dalam batch.

3). Pengambilan contoh dilakukan dengan tepat untuk mencegah kontaminasi dengan memperhatikan hal-hal sebagai berikut : a). Sebelum sampling diperiksa apakah segel/tutup wadah masih utuh. b). Alat sampling bersih. c). Wadah segera ditutup rapat dan diberi penandaan.

Setelah dilakukan sampling, bahan baku diberi label KARANTINA yang berwarna kuning, sampel dibawa ke laboratorium dan diperiksa identitas, deskripsi, kemurnian, dan penetapan kadar.

Warna label : kuning, hijau, merah ?????

15

Setiap pengujian bahan baku dilengkapi dengan catatan pengujian (testing order) atau catatan hasil pengujian yang ditandatangani oleh QC manager. Bahan baku yang telah lulus seleksi diberi label DILULUSKAN yang berwarna hijau, dan jika tidak sesuai dengan spesifikasinya diberi label DITOLAK yang berwarna merah. Selain itu bagian analisa mengeluarkan lembar DISPOSISI QC yang menerangkan status bahan baku. Disposisi ini ditembuskan ke bagian PPIC untuk perencanaan produksi dan bagian keuangan untuk pembayaran.

Contoh Label Karantina, Reject, dan Release

Contoh Blangko Disposisi QC

Uji keseragaman bobot yang dilakukan oleh IPC tiap 30 menit atau 1 jam selama proses pencetakan tablet. Caranya adalah sebagai berikut : ambil 10 tablet, timbang bobot dari 10 tablet tersebut, dan hitung bobot rata-rata tiap tablet. Kemudian

Check Weigher itu apa?? Jelaskan !!!!

16

ditimbang tablet satu per satu dan dilihat apakah bobot tiap tablet sudah memenuhi persyaratan bobot tablet yang telah ditentukan.

Uji Keseragaman Bobot :

Dilakukan dengan timbangan analitik yang sudah dimodifikasi. Cara kerjanya adalah sebagai berikut : Kita masukkan data range bobot tablet yang diijinkan, kemudian kita letakkan tablet satu per satu di atas timbangan sampai sebanyak 20 tablet. Data bobot tiap tablet dan bobot rata-rata dari 20 tablet akan langsung keluar dari print out, begitu juga data tablet yang menyimpang dari persyaratan yang telah ditentukan, juga perhitungan SD-nya.

Uji Kebocoran :

Dilakukan dengan menggunakan bejana kaca yang tertutup rapat dan di dalamnya sudah berisi larutan Metilen Blue. Caranya adalah sebagai berikut : tablet yang sudah distripping atau diblister (sebanyak 3 atau 5 strip/blister) dimasukkan ke dalam bejana kaca berisi larutan metilen blue, kemudian divakum selama 15-30 menit. Setelah itu strip diambil dan dibuka satu per satu, kemudian dilihat apakah ada larutan metilen blue yang masuk ke dalam strip atau tabletnya berubah warna menjadi biru. Bila ya, berarti stripnya bocor dan perlu dilakukan pengemasan ulang pada batch tersebut.

Uji Spesifikasi Kemas Primer :

1. Kemasan Strip/Blister Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada blister/strip, dus,

karton Test kebocoran strip/blister Jumlah tablet dalam strip/blister Jumlah strip/blister dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas

2. Kemasan Botol (sirup, suspensi, other liquid) Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi Volume (isi) per botol Kebocoran (tutup) Jumlah botol dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi bahan pengemas

Uji yang dilakukan IPC : Uji keseragaman bobot. Uji kebocoran (dengan alat apa dan bagaimana cara kerjanya), uji spesifikasi kemas primer apa aja????

17

4 Soal Pak Marhaban dan Pak Agus Setiyawan

Ukuran partikel Beberapa metode untuk mengukur ukuran partikel antara lain dengan metode pengendapan, sentrifugasi, pengayakan bertingkat, dan mikroskopi.

Ketebalan tablet Diukur dengan menggunakan jangka sorong.

Densitas Diukur dengan menggunakan gelas ukur. Ke dalam gelas ukur berukuran 100 ml diisikan serbuk atau bahan uji sampai mencapai volume 100 ml tanpa dilakukan penghentakan. Setelah itu granul dalam gelas ukur tadi ditimbang dan dihitung bobotnya, baru kemudian dihitung densitasnya dengan rumus :

(ml) granul volume(gram) granulberat density)(bulk Densitas =

Rendemen Rendemen diukur dengan menggunakan moisture analyzer balance. Sejumlah bahan uji yang sudah diketahui beratnya dimasukkan ke dalam suatu wadah pada Moisture Analyzer Balance. Selanjutnya alat dijalankan, dengan suhu uji dikendalikan pada 110C. Setelah bobot bahan uji konstan (tidak ada lagi pengurangan kadar air dalam bahan uji), alat akan berhenti secara otomatis. Hasil analisis dapat dibaca pada print out yang meliputi berat serbuk mula-mula, berat serbuk setelah proses, berat air yang hilang, lama waktu pengujian, dan % kadar air pada bahan yang diuji.

Mengukur partikel, ketebalan tablet, densitas, rendemen pakai apa????

18

5 Pak Arsyadi dan bu Ummi

Umumnya obat kembalian hendaklah dimusnahkan karena keamanaan, identitas, kekuatan, kualitas atau kemurniannya diragukan. Hanya setelah diadakan penelitian dan pemeriksaan dan obat yang bersangkutan terbukti memenuhi standar mengenai keamanan, identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian pengemasan ulang dapat dipertimbangkan. Suatu obat dapat dikemas ulang apabila obat tsb memenuhi standar, spesifikasi dan karakteristik yang telah ditetapkan, atau diolah ulang apabila ketentuan yang telah ditetapkan khusus untuk pengolahan ulang misalnya kadar bahan berkhasiat, kadar hasil peruraian dan sebagainya dipenuhi. Suatu obat yang telah daluwarsa atau obat yang disimpan kondisi penyimpanan yang tidak baik seperti pada suhu tinggi, kelembaban tinggi, terkena asap, wangi-wangian atau karena musibah alam seperti kebakaran, kebanjiran atau yang diragukan kondisi penyimpanan dan penangannya tidak boleh diolah ulang dan tidak dipasarkan lagi (Anonim, 2001).

Kalibrasi adalah serangkaian kegiatan dalam kondisi yang telah ditentukan, yang menetapkan hubungan antara nilai yang ditunjuk oleh alat ukur atau sistem pengukur, atau nilai yang ditampilkan oleh suatu ukuran bahan dengan nilai sesuai dari suatu rujukan standar (Anonim 2001). Intinya adalah menyetarakan peralatan / instrumen agar sesuai seperti yang tertera pada alat/manual book tersebut, atau bahasa yang sering kita gunakan adalah penyetaraan.

Merupakan suatu alat (manajemen) untuk mencapai tujuan pengelolaan material (bahan baku, behan kemas, produk setengah jadi dan produk jadi) itu sendiri. Dengan kata lain PPIC merupakan jembatan antara bagian produksi, pemasaran, R&D, finance, gedung dll untuk mencapai pengelolaan material secara tepat (jumlah, mutu, waktu, biaya). Tujuan pokok dari departemen PPIC adalah merencanakan dan mengendalikan alur bahan-bahan yang masuk ke proses produksi, produk yang sedang dalam proses

PPIC

Kalibrasi

Penangan produk recall

19

WIP (Work In Process), maupun produk yang keluar dari pabrik sehingga profit yang diinginkan perusahaan dapat tercapai secara optimal dan efisien.

Parameter kinerja PPIC: CDI (Coverage in Days Inventory) yaitu besarnya persediaan yang

dapat untuk mengcover kebutuhan industri (dalam satuan hari kerja). CDI = (Jumlah persediaan x jumlah hari kerja dlam 1 bulan) / Omzet penjualan perbulan Semakin kecil nilai CDI = kinerja PPIC semakin baik, karena jumlah persediaan tidak terlalu besar.

Servis level (%), yaitu prosentase pemenuhan permintaan obat jadi (penjualan) oleh bagian produksi. Servis level = (Jumlah pesanan) / jumlah yang diproduksi x 100% Semakin tinggi nilai servis level (100%) PPIC = kinerja semakin baik karena dapat memenuhi permintaan marketing.

Adalah kegiatan dimana sumber daya (bahan baku, energi, teknologi, modal, mesin, peralatan, dan personalia) yang mengalir dalam sistem tertentu, dikombinasikan dan diubah bentuk dengan cara spesifik sehingga dihasilkan produk yang mempunyai nilai tambah. Input / sumber daya proses pengubahan bentuk output/produk

Control

Tujuan menejemen produksi o Produktifitas tinggi o Efisisensi kerja o Penurunan biaya

Warehouse merupakan salah satu tanggung jawab dari divisi LOGISTIK yang merupakan tempat penerimaan, penyimpanan dan penyerahan barang farmasi berupa bahan baku, bahan pengemas, produk ruahan, obat jadi dan bahan lain yang dibutuhkan untuk membantu kelancaran proses produksi maupun pengemasan. Kegiatan di gudang :

1. Receiving goods (penerimaan barang) dan mengidentifikasi barang 2. Penyimpanan barang 3. Pemilihan barang 4. Pengiriman barang

Proses/alur penerimaan barang di gudang (yang ada di PT. Yarindo Farmatama):

GUDANG

Manajemen Produksi dan Operasi

20

Air dari sumber artesis dialirkan ke bak penampungan (water tower) dengan gaya gravitasi air mengalir dan disaring oleh sand filter, kemudian disalurkan ke karbon filter yang berfungsi untuk menyaring dan menghilangkan bau, warna, dan rasa. Setelah melewati karbon filter, air dilewatkan melalui cartridge filter ukuran 5 mikron. Selanjutnya air mengalir ke tabung yang berisi resin kation yang berfungsi untuk mengikat senyawa atau molekul yang bermuatan negatif, lalu diteruskan ke tabung resin anion untuk mengikat molekul-molekul atau senyawa-senyawa yang bermuatan positif. Setelah melewati tangki-tangki tersebut, aqua demineralisata yang dihasilkan dilewatkan pada cartridge 1 mikron dan UV sterilization yang berfungsi untuk membunuh mikroorganisme. Terakhir aqua demineralisata dilewatkan pada alat konduktivity meter untuk pemeriksaan konduktivitas untuk kemudian ditampung. Aqua deminerallisata dialirkan ke bagian produksi setelah melalui pengujian dari QC (PT. Berlico).

Proses pembuatan / pengolahan air untuk produksi

Produksi

Administrasi gudang

Area karantina

Memenuhi syarat Tidak memenuhi syarat

Area penyimpanan Area reject

Penyiapan & pembuatan DO

Gudang kantor pusat

Penjualan

Kartu stock (administrasi&

lapangan)

Laporan stock bulanan & stock opname

tahunan

Permintaan Marketing

Label

Label hijau Label merah

R E T U R

21

Daftar Pustaka : Anonim, 2001, Petunjuk Praktis Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta

22

Lanjutan.

Kalibrasi alat ukur,contohnya : BURET

1. Jepit buret tegak lurus lalu isi aquadest sampai diatas garis tanda (jangan sampai ada gelembung udara)

2. selisih antara baku dan kalibrasi masuk dalam range 0,1% maka hasil kalibrasi tersebut memenuhi syarat

PPIC (Product Planing and Inventory Control) atau lebih sering disebut dengan LOGISTIK. Tugas dari PPIC ini adalah :

1. Bertanggung jawab atas kegiatan perencanaan, pengendalian produksi, pengendalian persediaan bahan baku, kemasan, produk jadi dan distribusi.

2. Bertanggung jawab pada pengeluaran surat perintah kerja produksi dan surat permintaan pengadaan bahan sesuai dengan jadwal produksi yang telah ditentukan untuk menjamin kelancaran proses produksi.

3. Bertanggung jawab untuk mengkoordinasi kegiatan distribusi 4. Bertanggung jawab untuk mengatur dan menata SDM,serta

keberadaan alat-alat inventaris yang ada merupakan tanggung jawabnya.

Secara umum gudang merupakan suatu tempat untuk menyimpan barang. Adapun fungsi gudang adalah :

1. Sebagai tempat untuk penerimaan barang (misalnya dari supplier, bagian produksi dll)

2. Sebagai tempat untuk penyimpanan barang (sesuai dengan kategori barang)

3. Sebagai tempat untuk pengeluaran barang (misalnya: kepada distributor, produksi, QC, dll)

4. Sebagai tempat untuk pengumpulan barang.

Syarat-syarat suatu gudang adalah : 1. Suhu dan kelembaban di ruang penyimpanan ber AC < 25oC ; Rh 45-

75 %. Sedangkan untuk ruangan non-AC suhunya 15-30oC ; Rh 45-75%.

2. Penyimpanan bahan baku, pengemas dan obat jadi sebaiknya diatas rak (pallet) agar tidak bersinggungan langsung dengan lantai atau dinding tembok.

3. Harus dilakukan pemeriksaan kebersihan gudang secara rutin seperti : pemeriksaan ventilasi, atap gudang, lantai serta pemeriksaan dinding gudang.

GUDANG

PPIC

Kalibrasi

23

4. Ada makanan khusus untuk mengontrol hama atau binatang lain yang dapat merusak barang yang disimpan digudang (misalnya, tikus)

5. Terdapat ruang karantina, ruang sampling dan ruang (tempat) untuk barang kembalian.

Pembagian ruangan dalam gudang dapat dilakukan secara fisik, misalnya dengan cara menyekat atau membatasi antar ruangan dengan tembok atau hanya dengan garis saja. Selain itu, pembagian ruangan dalam gudang juga dapat dilakukan berdasarkan suhu penyimpanan barang (yaitu sesuai dengan kondisi barang).

Adapun ruangan-ruangan yang ada dalam gudang antara lain :

1. Kantor 2. Karantina 3. Rejected material 4. Sampling 5. Ruang dingin 6. Barang kembalian 7. Penerimaan barang 8. Penyimpanan 9. Pengeluaran barang 10. Penimbangan 11. Ruang sejuk, Barang kemasan, dll.

Berikut adalah alur barang datang dari supplier sampai masuk gudang : Supplier Barang datang

Gd.karantina

Tidak Cek bagian pembelian LPB Bagian QC Labeling Sampling Periksa Tolak Hasil (NHPB) Masuk gudang

Keterangan : o LPB : Laporan Penerimaan Barang o Saat labeling, QC menempelkan label berwarna kuning baru

kemudian dilakukan pengambilan sampling. o NHPB : Nota Hasil Pemeriksaan Barang.

Ada beberapa istilah dalam industri farmasi, antara lain :

Produk ruahan

Istilah Penting

24

Adalah tiap bahan yang telah selesai diolah dan hanya memerlukan pengemasan saja untuk menjadi produk jadi.

Produk antara Adalah tiap bahan atau campuran bahan yang masih memerlukan satu atau lebih tahap pengolahan lebih lanjut untuk menjadi produk ruahan.

Produk jadi Produk jadi adalah suatu produk yang telah melalui seluruh tahap proses pembuatan.

Pengemasan Adalah bagian dari siklus produksi mulai dari penimbangan bahan baku sampai menghasilkan produk jadi

Pengolahan limbah Limbah industri farmasi dapat dibedakan menjadi 3 jenis limbah, yaitu : a. Limbah Cair b. Limbah Padat c. Limbah Udara Pengolahan masing-masing jenis limbah berbeda satu dengan yang lain

Limbah

25

Pengolahan limbah padat di PT Novartis Indonesia, meliputi : a. Limbah yang bisa didaur ulang, misalnya botol, karton, drum, jerigen plastik,

pallet kayu dan plastik, aluminium foil dan aluminium tube. Penanganan limbah jenis ini yaitu limbah dicuci dan dihilangkan identitasnya kemudian dikelompokkan berdasarkan jenisnya masing-masing untuk dijual atau diberikan kepada pihak yang membutuhkan.

b. Limbah yang tidak bisa didaur ulang, misalnya bahan baku, sisa sampel, debu dari vacuum/ex-haust, retained sample, dan produk kembalian (baik karena rusak maupun kadaluarsa) dikirim ke PPLI (Prasada Pamunah Limbah Industri).

c. Karbon aktif dan resin adalah limbah yang dihasilkan dari pengolahan demineralized water dikirim ke PPLI.

d. Sludge, merupakan limbah hasil Waste Water Treatment dikirim ke PPLI. Menurut Teori : 1. Debu/ serbuk obat dari pengendalian debu (dust collector), ditanam 2. Ketas, karton, plastik, roll alufoil, roll cellophan/kemasan lain, dikumpulkan

kemudian dijual kepihak ketiga (pengumpul sampah), atau di bakar di incenerator, kemudian dibuang ketempat pembuangan umum.

3. botol,kaleng, drum, dijual kepihak ketiga (pengumpul sampah). 4. Decomposisi limbah padat sisa proses lumpur aktif, ditanam setelah

mengalami proses bebas fenol atau zat kimia lainnya yang berbahaya..

Sumber air yang digunakan di PT Novartis Indonesia berasal dari : PT Branta Mulia (Air permukaan yang telah dijernihkan), air tanah (deep well water) atau artesis. Air tanah diperoleh dari 3 sumur

dengan kedalaman masing-masing 120 m yang dibangun di sekitar area pabrik.

air PAM. Air yang digunakan di PT Novatis Indonesia dibagi menjadi : 1) Service water, merupakan raw water yang digunakan untuk pencucian mobil,

hydrant, penyiraman tanaman dan lain-lain. 2) Chlorinated water, merupakan raw water yang telah diklorinasi sampai kadar

0,3-0,5 ppm dan digunakan untuk pencucian awal alat-alat produksi, toilet dan penggunaan sehari-hari.

3) Warm water, merupakan chlorinated water yang dipanaskan hingga suhu 80C dan biasanya digunakan untuk pencucian awal alat-alat yang terkena minyak atau lemak.

4). Demineralized water (DMW), merupakan chlorinated water yang telah mengalami proses penghilangan mineral dan digunakan untuk proses produksi, pembilasan akhir pada pencucian alat-alat produksi dan lain-lain.

MACAM AIR DI INDUSTRI

Pengolahan Limbah Padat di Industri

26

Pengolahan air demineralisata di PT Novartis Indonesia secara umum dapat digambarkan seperti tercantum di bawah ini :

Mekanisme (ion exchange resin) :

1. Klorinasi : bertujuan untuk membunuh mikroba yang ada dalam air 2. Karbon aktif : bertujuan untuk menghilangkan Cl 3. Karbon filter : berfungsi menyaring bau dan klorin (Cl) 4. Filtrasion : untuk memisahkan partikel dan micro organisme yang terbawa

dalam air. 5. UV : untuk mensterilkan air (desinfection) 6. Resin mix bed : berfungsi untuk menarik mineral-mineral yang terdapat

dalam air. 7. Ada 2 macam resin penukar ion yang ada di PT Novartis Indonesia yaitu :

- double bed menghasilkan DMW dengan jumlah lebih besar tetapi mempunyai kualitas rendah.

- sedangkan sistem mix bed menghasilkan DMW dengan kualitas lebih baik tetapi dengan jumlah yang sedikit. Sistem mix bed lebih baik jika dibandingkan dengan sistem double bed karena dengan sistem mix bed dapat menurunkan konduktivitas menjadi sangat rendah.

8. Resin yang digunakan dalam pengolahan air demineralisata adalah Amberlite 402 dan 412.

9. Setiap 8 m3 air yang dihasilkan, resin harus dilakukan regenerasi dengan menggunakan HCl 33% dan NaOH 35%. DMW yang digunakan mempunyai konduktivitas 4 S dan pH 57. Pemeriksaan konduktivitas dan pH DMW dilakukan tiap 2 jam. Apabila konduktivitas dari DMW lebih dari 4 S maka harus dilakukan regenerasi resin. Pada sistem mix bed, antara anion dan kation harus dipisah terlebih dahulu yang dilakukan secara filtrasi dengan air. Regenerasi untuk resin anion dilakukan dengan menggunakan Cl , sedangkan untuk kation menggunakan Na + . Setelah dilakukan regenerasi, baru kemudian dicampur dengan penambahan udara dan air.

Raw water Chlorinated

water (Klorinasi dengan NaOCl ad 0,2-0,5 ppm)

Deklorinasi dengan

karbon aktif

Disaring dengan filter 5

Penyinaran dengan sinar UV (254 nm)

Resin Mix bed

Distribusi

Disaring dengan filter

5 Penyinaran

dengan sinar UV (254 nm)

Ion exchange

Karbon filter

27

2 mekanisme lain untuk tehnik pemurnian air di industri farmasi :

1. RO (Reverse Osmosis)

Air dengan konsentrasi berbeda diberi semi permiable membran, jika diberi tekanan lebih besar dari tekanan osmosis pada air yang berkonsentrasi tinggi (perbedaan tinggi dari kolom air adalah akibat dari adanya tekanan osmosis) maka air akan mengalir melewati membran dari konsentrasi yang tinggi ke air yang berkonsentrasi rendah.

2. EDI (Electrochemical Deionization)

Prinsip sama seperti mix bed (pencucian secara kimia) berfungsi untuk menarik mineral-mineral yang terdapat dalam air, tetapi penggunaan sering dikombinasikan dengan RO (reserve osmosis), bagiannya terdapat :

Anion exchange membran Kation exchange membran

- Konduktivas (1,3 S/cm) - pH (suhu 25) 5 7 - CL, SO4, NH4, Ca/Mg, nitrat,nitrit, CO2 - Logam berat - Kesadahan - Microbiological testing

1. Aqua Demineralisata

Air demineral dibuat dari air minum yang dimurnikan menggunakan penukar ion yang cocok. Pemerian : reaksi : amonium, besi, kalsium, tembaga, timbal, klorida, nitrat, sulfat, zat teroksidasi, susut pengeringan memenuhi syarat yang tertera pada aqua destillata.

2. Aqua Destillata Air suling dibuat dengan menyuling air ayng dapat diminum. Peerian : cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak mempunyai rasa.

3. Aqua Pro Injectione Air untuk ijeksi adalah air suling segar yang disuling kembali, disterilkan dangan cara sterilisasi A atau C.

Parameter yang diukur untuk pemurnian air

Macam air menurut FI (Farmakope Indonesia III)

28

Produk direcall di PT Novartis Indonesia jika : Tidak memenuhi syarat ES yg tidak diperhitungkan sebelum2nya yg merugikan kesehatan

Klasifikasi kelas 1 : - efek serius - risiko kematian kelas 2 : - efek sementara - efek merugikan yg serius (kemungkinan kecil) kelas 3 : - tidak menyebabkan kerugian bagi kesehatan Tingkatan recall A konsumen B semua rantai distribusi yang terkait (apotek, RS, Toko obat)

C pada rantai distribusi tertentu (PBF, seluruh PBF, PBF tertentu, wilayah geografis tertentu)

Produk recall disimpan di gudang

- diberi identitas yg jelas - dipisahkan di dalam area terkunci

Menunggu keputusan disposisi selanjutnya dari SCM (Supply Chain Management (or PPIC)). Alur recall or expired

Approved note (distributor)

Forms goods order (marketing approved)

Order entry

Picking slip (u/ WareHouse)

Delivery note (u/ penerima brg)

Tahapan produksi:

1. Persiapan 2. Penimbangan 3. Pembuatan bentuk sediaan 4. pengemasan

Perencanaan Produksi Perencanaan produksi (Production Planning) berpedoman pada Delivery Planning yang mengacu pada :

1. Persiapan

PRODUKSI

DRUG RECALL

29

1. Rolling Forecast (memuat perkiraan kebutuhan produk dalam satu tahun) dari bagian Marketing

2. dan Stock Status produk (merupakan laporan pesediaan bahan awal dari bagian gudang).

Produksi dilakukan pada produk yang berstatus . Low Stock (persediaan digudang lebih kecil dari jumlah permintaan diluar) dan Back Order (Urgent Product atau Pending Product). Perencanaan produksi dibuat setiap bulan untuk jangka waktu 2 bulan yang akan dikirim kepada Head of DPMfg setiap awal bulan. Bagian produksi membuat jadwal produksi per bulan dan per minggu. Jadwal per 2 minggu yang telah ditetapkan tidak dapat diubah lagi. Memulai produksi produk Dari jadwal produksi yang telah dibuat, SCM mengeluarkan Shop Order (SO) yang dibuat berdasarkan Master Batch Record (MBR) dan akan dikirim kepada Head of DPMfg. SO terdiri dari 3 dokumen yaitu : 1. summarized pick list (daftar penyerahan bahan awal), 2. shop packet material order (komposisi bahan yang akan digunakan), dan 3. shop packet operational order (petunjuk proses pengolahan, pengerjaan dan

pengemasan). Shop packet material order dan summarized pick list diserahkan ke gudang agar gudang dapat menyiapkan bahan-bahan yang diperlukan untuk produksi. SO dikirim ke gudang selambat-lambatnya 1 hari sebelum produksi. Gudang mengeluarkan bahan awal yang dibutuhkan untuk produksi dengan sistem FEFO (First Expired First Out) untuk bahan baku dan sistem FIFO (First In First Out) untuk bahan pengemas.

Barang dikirim melalui material look room kebagian produksi, materal look room dilengkapi conveyor dan gravity roller

1. Bahan baku yang masuk ke ruang penimbangan adalah bahan yang digunakan untuk 1 produk. Hal itu untuk mencegah terjadinya mix up.

2. Penimbangan dilakukan di ruang LAF dalam keadaan bersih dan dilakukan oleh 2 orang. Ruang LAF harus dinyalakan terlebih dahulu selama 30 menit sebelum dilakukan penimbangan, hal ini bertujuan untuk conditioning, sehingga kondisi dalam LAF sesuai dengan persyaratan.

3. Sebelum dilakukan penimbangan, petugas harus memeriksa status kalibrasi dari timbangan yang akan digunakan.

4. Bahan baku yang berupa serbuk, wadah yang disediakan berupa kantong plastik, sedangkan untuk zat cair diperlukan wadah gelas atau stainless steel.

5. Tiap bahan yang telah ditimbang diberi weighing label yang memuat informasi mengenai nama bahan, kode bahan, QA lot number, nama produk, no. batch produk yang akan dibuat, berat kotor, tara, berat bersih, tanda tangan petugas penimbangan, nomor timbangan dan juga disertai dengan print out bukti penimbangan yang dilakukan.

6. Supervisor produksi memeriksa kembali kesesuaian penimbangan dengan batch record.

2. Penimbangan

30

7. Bahan-bahan yang akan digunakan untuk membuat produk yang sama dikumpulkan di suatu drum stainless steel/plastik yang diberi label transit yang berisi nama produk, no. batch, nama material yang ada di dalam drum, serta tujuan tahap produksi, lalu diletakkan pada staging area.

8. Sisa bahan disegel kembali dan kemudian diserahkan ke gudang. 9. SO summarized pick list dan shop packet material order juga diserahkan

sehingga supervisor gudang dapat memotong kuantitas bahan di BPCS. 10. Alat timbangan yang telah digunakan harus dibersihkan oleh operator

penimbangan di bawah pengawasan supervisor. 11. Debu dan kotoran dibersihkan dengan alat vacuum cleaner. 12. Kemudian permukaan alat timbang dibersihkan dengan lap bersih yang

dibasahi dengan alkohol 70%. 13. Setelah alat timbang bersih dan kering, diberi label cleaned.

a. Pengolahan bahan baku menjadi produk ruahan Sebelum dilakukannya proses pengolahan bahan baku menjadi produk ruahan perlu dilakukan pemeriksaan terhadap :

1. status ruangan (room status) dan status peralatan (equipment status) yang akan digunakan. keadaan bersih ada label room status yang dipasang.

2. Alat-alat dalam keadaan bersih dan siap untuk digunakan (status terkualifikasi dan terkalibrasi)

3. Setiap ruangan memiliki dokumen Standard Operating Procedures (SOP) pembersihan.

4. Bahan-bahan pembersih yang digunakan antara lain : larutan Risapol, Na2CO3 1% (Somat), alkohol 70%, sedangkan larutan disinfektan antara lain : larutan Benzalkonium klorida 0,4% atau Tego-51,1% yang pemakaiannya diganti tiap 6 bulan sekali untuk mencegah resistensi bakteri terhadap desinfektan.

1) Proses pembuatan tablet 3 metode pembuatan tablet : granulasi basah, granulasi kering ataupun

cetak langsung. Contoh tahap metode granulasi basah

Rawmaterials weighing Mixing awal granulating sieving basah drying sieving kering Mixing akhir dan Lubricating tabletting primer packaging sekunder packaging finished product

1. Macam alat mixing, seperti drum mixer (final mix, kapasitas besar), planetary mixer (untuk 2 warna), Molteni mixer (kapasitas kecil), sew mixer, collete grall mixer atau scholl mixer

2. Contoh larutan pengikat : larutan Povidon 3. Alat sieving (pengayak) : vibrating sieve dengan lubang ayakan ukuran

tertentu untuk menghasilkan granul atau frewitt type MGI 628 4. Drying di oven ( 11 jam, bentuk bongkahan) atau fluid bed dryer (batch

size besar, 2 jam/lbh cepat, tidak terjadi migrasi) 5. Alat Tabletting : Killian Presscoter, killian Eiffel, Korsch RK 14, Korsch

PH 250

3. Pembuatan Bentuk Sediaan

31

6. IPC yang dilakukan : a. IPC granul kering berupa penghitungan loss on drying (LOD), bulk

density atau tapped density. b. Proses pencetakan tablet dimulai dengan melakukan start control

terlebih dahulu, Jenis IPC yang dilakukan adalah : bentuk, warna, diameter dari 3 tablet, rata-rata berat dari 3 kelompok tablet yang berjumlah 20, berat individu dari 20 tablet, ketebalan dari 10 tablet, waktu hancur dari 6 tablet pada air 370C, uji kekerasan dari 10 tablet dan friability test dari 20 tablet. Pemeriksaan diatas juga dilakukan setelah setelah mesin dimatikan dan akan memulai pencetakan tablet lagi.

c. Selama proses pencetakan berlangsung, dilakukan IPC tablet meliputi : rata-rata berat 20 tablet setiap 15 menit, berat individu dari 20 tablet, ketebalan dari 10 tablet yang dilakukan setiap jam, waktu hancur dari 6 tablet pada air 37oC, friability dari 20 tablet dan LOD yang dilakukan pada start control pagi hari.

7. Selain pembuatan tablet biasa, juga dilakukan pembuatan tablet salut untuk beberapa produk. Proses penyalutan dilakukan di coating room.

8. Alat coating : Glatt Coater GC-1000, Accelacota 10, Walter Pilot 9. Tablet salut gula dilakukan dalam 4 tahap. Pertama tablet dilapisi dengan

lapisan dasar, dilanjutkan dengan penyalutan menggunakan suspensi talk, kemudian dengan larutan gula dan zat warna dan terakhir dengan lapisan polishing untuk membuat tablet mengkilap.

10. Tablet salut selaput hanya dilakukan dalam 1 tahap, langsung dengan suspensi penyalutnya dengan cara disemprot. Bahan polimer yang digunakan untuk salut film antara lain hydroxy propil metil cellulose (HPMC).

11. Tablet salut enterik dilakukan dalam 3 tahap, meliputi penyalutan primer (inner coated), penyalutan dengan larutan eudragit dan penyalutan sekunder (outer coated). Penyalutan dengan larutan eudragit dimaksudkan untuk mencegah tablet hancur di lambung, sedangkan penyalutan primer dan sekunder merupakan penyalutan biasa.

2) Proses pembuatan kapsul

1) Mixing bahan menggunakan mixing equipment yang digunakan untuk membuat tablet.

2) Pencetakan kapsul dilakukan dengan mesin Bosch. 3) Capsulating mixture IPC meliputi warna campuran, LOD, tapped density

atau bulk density. 4) Sebelumnya dilakukan start control yang meliputi bentuk kapsul, warna

cangkang dan warna isi kapsul, berat 20 kapsul (cangkang dan isi), berat individual 20 kapsul (cangkang dan isi), berat isi 20 kapsul, berat individual isi 20 kapsul serta waktu hancur.

5) Sementara ketika proses pengisian berjalan, dilakukan IPC berat total 20 kapsul yang telah terisi tiap 15 menit.

3) Proses pembuatan sediaan semisolid

Krim dibuat pada alat vacuum homogenizer cream mixer (VHCM) dengan mencampurkan fase minyak yang telah dipanaskan dengan steam dalam melting vessel pada suhu 700C dengan fase air (air demineralisata dengan pH antara 5,0-7,0) yang telah dipanaskan di VHCM yang dilengkapi dengan steam (double jacket) pada suhu 70C. Kedua fase dicampur dengan mixer dan system homogenizer yang mengalirkan krim dari bawah ke atas. Setelah krim

32

jadi, krim didorong keluar dengan bantuan compressed air yang disaring dengan filter 0,2 untuk dipindahkan ke vessel. Krim didinginkan hingga 25C selama beberapa jam dan mencapai konsistensi yang sesuai. Sediaan setengah padat lain seperti salep dan gel dibuat dengan mesin shang yuh. IPC yang dilakukan antara lain uji terhadap pH dan spreadibility dengan alat spreadibility test, sedangkan untuk suppositoria yang diperiksa hanya berat dan bentuknya saja.

4) Proses pembuatan sediaan cair

1. Mesin sediaan cair : shang yuh atau dengan menggunakan vessel yang dilengkapi standard mixer. 2. Contoh pembuatan salah satu jenis sirup adalah dengan :

a) mendidihkan air bebas mineral yang telah ditimbang sebagai pembawa sirup sampai 90C, batas pH air 5-7.

b) Sugar crystaline dilarutkan sambil dilakukan pengaturan kecepatan mixer, agitator serta waktu, tergantung volume, jenis dan rasa cairan. Larutan tersebut didinginkan sampai mencapai suhu 40C.

c) Zat warna dilarutkan dalam air bebas mineral, kemudian ditambahkan ke dalam campuran. Pengawet dan buffer dilarutkan dalam larutan gula, lalu diaduk selama 15 menit pada suhu 40C. Larutan didinginkan sampai 30C. Jika pengawet yang digunakan adalah asam benzoat maka ditambahkan ke dalam larutan gula paling lambat 24 jam setelah larutan gula disiapkan. Jika perlu asam benzoat diayak terlebih dahulu, kemudian ditambahkan sorbitol 70% dan diaduk.

d) Filtrasi dilakukan sebanyak 3 kali dengan menggunakan filter catridge 30, 10, dan 1 kedalam storage tank, kemudian ditambahkan air bebas mineral sampai diperoleh volume yang diinginkan, lalu diaduk selama 15 menit dengan standard mixer.

3. IPC sediaan sirup : penentuan pH dengan pH meter, bobot jenis dengan menggunakan piknometer dan pemeriksaan organoleptis seperti warna dan bau.

Proses pengolahan produk ruahan menjadi produk jadi Proses pengemasan ada 2, yaitu

- Pengemasan primer yaitu bahan pengemas kontak langsung dengan produk, meliputi stripping, blistering, filling ke tube atau botol,

- Pengemasan sekunder yaitu bahan pengemas tidak kontak langsung dengan produk, meliputi pillow pack, pemberian leaflet, pengemasan ke dalam individual carton dan master box.

Pemindahan bahan pengemas ke dalam ruang produksi melewati conveyor dan material lock room.

Contoh penanganan botol : - Botol sebelum digunakan harus dicuci terlebih dahulu. Pencucian

dilakukan dengan alat pencuci menggunakan warm water dan pembilasan akhir menggunakan demineralized water.

- Botol dikeringkan dalam oven pada 100C selama 2 jam, untuk botol plastik dilakukan pencucian dan pengeringannya dengan cara di-blow dengan compressed air.

33

- Untuk cap botol dicuci dengan air demineralisata lalu dengan alkohol 70% dan dikeringkan dengan oven pada suhu 50OC 60OC selama 4 jam.

Pengemas primer lain seperti : tube salep, tube untuk efferfescent, alumunium foil dan rotoplast tidak dicuci lagi tetapi langsung digunakan karena dibuat oleh supplier di ruang khusus/ semi steril. Dilakukan vendor audit ke supplier-supplier tersebut. 1) Proses Pengemasan Primer Bahan pengemas dibawa ke ruang pengemasan berdasarkan untuk 1 batch

produk tertentu. Operator harus memastikan alat dan ruang dalam keadaan bersih

berdasarkan label status pembersihan ruangan. Operator mencatat pada log book yang tersedia di setiap ruangan mengenai jumlah waktu penggunaan mesin (efective working hours), istirahat, service dan jumlah produk yang dihasilkan. Berdasarkan keterangan di log book ini, kinerja mesin yang digunakan dapat dianalisis.

Pemberian no. batch, expired date dan manufacturing date dapat dilakukan langsung pada mesin pengemas atau dengan ink jet printer.

no. batch, expired date, manufacturing date harus diperiksa kebenarannya oleh minimal 2 orang, yaitu supervisor bagian pengemasan dan seorang forewoman sebelum dilakukan pengemasan.

Cara Pemberian expired date berdasarkan pada tanggal pengolahan atau tanggal mixing yang dicatat dari bagian produksi. Supervisor pengemas melaporkan tanggal pengolahan kepada Manager produksi kemudian akan ditetapkan expired date berdasarkan list of shelf life. Expired date diinformasikan kepada supervisor bagian pengemasan dan selanjutnya diinformasikan kepada operator pengemas.

Ex : sistem rounding down ( mundur ke satu bulan dari tanggal mixing or pengolahan)

- mfg. Data : 07.2007 - nomor bacth............. - daluarsa : 06.2011

IPC yang dilakukan pada pengemasan primer adalah sebagai berikut : a) Pengisian krim : setiap 15 menit ditimbang bobot tube. b) Pengisian suppositoria : setiap 15 menit ditimbang bobot suppositoria. c) Blistering dan stripping : pada awal dan setiap 1 jam dilakukan uji

kebocoran dan uji perforasi serta penghitungan jumlah isi dalam blister dan strip.

d) Filling sirup: dilakukan dengan mengukur isi sirup (volume atau berat), melakukan clarity check, secara visual juga dilihat apakah cap botol sudah tertutup dengan baik, permukaan luar botol yang telah terisi dalam keadaan bersih serta dilakukan Torque Test untuk menentukan ketepatan pemasangan tutup botol pada setiap botol.

Proses Pengemasan Sekunder Pada kemasan sekunder (individual carton dan master box) terlebih dahulu

diberi no. batch dan expired date serta diperiksa kebenarannya oleh

4. Pengemasan

34

minimal 2 orang yaitu supervisor bagian pengemasan dan seorang forewoman.

Proses pengemasan sekunder dilakukan berdasarkan packaging display. Packaging display yang dibuat oleh bagian pengemasan digantung di line pengemasan pada saat pengemasan berlangsung dan akan dilampirkan pada batch record.

Terdapat beberapa hal yang harus diperiksa sebelum memulai pengemasan, yaitu :

a) Pemeriksaan kebersihan jalur pengemasan dan sekitarnya, dimana tidak ada sisa-sisa produk, dokumen dan bahan pengemas produk sebelumnya.

b) Pemeriksaan kebersihan, kelengkapan dan kesiapan peralatan yang akan digunakan.

c) Pemeriksaan kelengkapan dan kebenaran bahan pengemas yang dipakai serta wadah yang digunakan dengan cara : 1. Membandingkan nomor edisi yang dicetak dengan packaging

display. 2. Memeriksa label Approved serta QA lot number untuk setiap

pengemas. 3. Mengecek kebenaran no. batch, expired date serta manufacturing

date. d) Pemeriksaan identitas produk ruahan yang akan dikemas apakah telah

sesuai dengan packaging order. Pada awal pengemasan, dilakukan packaging start control untuk

memastikan kebenaran jumlah yang dikemas, meliputi penimbangan individual carton, leaflet, pillow pack, strip/ blister, berat 5 strip/ blister + 1 pillow pack, berat master box dan berat pack product. Berdasarkan hasil perhitungan didapat hasil berat minimum dan berat maksimum 1 kemasan obat, sehingga dengan dilakukannya penimbangan satu persatu kemasan obat dapat dipastikan isi kemasan tepat, tidak ada kesalahan jumlah tablet atau kesalahan lain.

Pada akhir pengemasan, dilakukan penimbangan masing masing master box dan dicatat jumlah produk yang dihasilkan.

Master box yang selesai dikemas diberi label yang berisikan nama produk, no. batch, expired date, dan jumlah individual carton. Pada setiap master box juga dicantumkan :

a) Storage condition, misalnya tidak boleh lebih dari 30C, < 25C atau 2-8C

b) Pada setiap master box harus ditempelkan stiker/individual carton produk sebagai identitas. Produk dengan individual carton terlalu besar cukup diberi keterangan no. batch, expired date, berat dan isi.

c) Pada produk ekspor, label yang ditempel disesuaikan dengan permintaan dan peraturan dari negara tujuan.

Untuk produk-produk impor dilakukan kegiatan pengemasan kembali (repackaging). disesuaikan dengan peraturan yang berlaku di Indonesia, yaitu

a) Pencetakan tanda Harus Dengan Resep Dokter dan nomor registrasi lokal pada kemasan primer, yaitu pada strip dan blister.

b) Pemberian label Harus Dengan Resep Dokter, nomor registrasi lokal serta lingkaran K pada botol untuk obat keras, tube serta individual carton.

c) Penggantian leaflet asli dengan leaflet lokal d) Pengisian produk yang telah diberi label pada master box lokal yang

tercetak nama produk, no. batch dan kondisi penyimpanan.

35

Setelah proses pengemasan selesai, produk jadi (master box) tersebut kemudian disimpan di ruang karantina sambil menunggu keputusan status produk jadi dari QA Department. Batch record akan diperiksa oleh Head of DPMfg lalu dikirim ke QA Department. Jika keputusan Approved, maka ditempelkan label Approved dan dilakukan penimbangan pada masing-masing master box dan dicatat pada weighing record. Penimbangan master box ini dilakukan oleh bagian pengemasan sebelum barang dikirim ke gudang.

4. Karantina Obat Jadi dan Penyerahan ke Gudang Obat Jadi Semua finished product disimpan didalam gudang karantina untuk

menunggu keputusan Approved dari QA. Tidak boleh ada obat yang diambil dari suatu bets selama obat jadi itu

masih berada didaerah karantina, kecuali sebagai contoh untuk QA. Semua data dan berkas pada batch record termasuk pack record disatukan

dan diserahkan kepada manajer produksi. Batch record kemudian diserahkan kepada QA untuk dianalisa dalam pengambilan keputusan approved/rejected.

Jika diputuskan Approved, maka QA sampler akan menempel label Approved pada pojok kanan master box, hanya satu untuk setiap palet.

Setelah diputuskan approved, maka batch record kemudian dikembalikan kepada bagian produksi (manajer produksi) untuk disimpan.

Produk yang sudah approved dikirim ke warehouse dengan sebelumnya ditimbang terlebih dahulu dan dicatat pada weighing record. Setelah selesai maka data dimasukkan ke dalam BPCS.

36

6 Pak Mufrod 1) Penanganan recall Produk recall (penarikan kembali obat) merupakan kegagalan yang terjadi karena suatu produk tersebut memang tidak layak untuk dipasarkan. Pelaksanaan penarikan kembali dilakukan apabila obat jadi yang tidak memenuhi syarat mutu atau atas pertimbangan adanya efek samping yang tidak diperhitungkan sebelumnya. Kegagalan yang dapat terjadi disuatu industri berupa : Keluhan Penarikan obat kembali Obat kembalian Batas penarikan a. Apotek/PBF : jika kesalahan berdampak relatif tidak berbahaya b. User/pasien : jika dampak obat berbahaya, misal teratogenik dan

karsinogenik. Nasib obat yang ditarik : 1. Stok obat : jika yang rusak hanya pengemasnya. 2. Diolah ulang : jika yang tidak memenuhi kriteria dapat ditolerir 3. Tidak dua-duanya : dilakukan pemusnahan Prinsip pemusnahan : 1. Tidak boleh mencemari lingkungan 2. Dihindari agar tidak jatuh ke tangan yang tidak bertanggungjawab Cara pemusnahan : 1. Dibakar dengan suhu tinggi 2. Diproses seperti limbah cair (untuk sediaan padat, dibuat jadi suspensi

terlebih dulu) Pada waktu pemusnahan harus ada berita acara, yang berisi cara pemusnahan dan ditanda tangani oleh penanggungjawab proses pemusnahan, serta dilaporkan. Berdasarkan CPOB, semua keluhan dan laporan keluhan hendaklah diteliti dan dievaluasi dengan cermat, kemudian diambil tindak lanjut yang sesuai dan dibuat laporan. Secara umum, keluhan terhadap produk yang terjadi antara lain mengenai kualitas yang menyangkut keadaan fisik, kimia, dan biologi; adanya efek samping yang merugikan; dan efek terapeutik yang kurang menguntungkan bagi pemakai obat. Keluhan terhadap produk obat, antara lain dapat berasal dari badan pemerintah (BPOM), tenaga ahli (distributor, apoteker, dokter, staf rumah sakit, dan tenaga kesehatan yang lain), pasien/pemakai, dan internal perusahaan (tenaga lapangan/pemasaran). 2) Pengolahan air 3) Jaminan kualitas obat, siapa yang berperan?

Quality Assurance. Jaminan kualitas adalah semua aktivitas yang disusun untuk menjamin bahwa produk mempunyai kualitas yang dibutuhkan oleh pengguna produk. Untuk memperoleh QA diperlukan Good Manufacturing Practice, ditambah faktor

37

kualitas desain dan pengembangan produk. Oleh karena itu obat harus didesain dengan bagus dan dirancang sesuai CPOB. Quality is built into the product Kualitas tidak ditentukan dari serangkaian pengujian yang dilakukan oleh QC, tapi kualitas ditentukan dari produk itu sendiri oleh QA melalui jaminan kualitas, diantaranya dengan protocol validasi, SOP (Standard Operating Procedure), dll. Fungsi QC adalah untuk memastikan saja bahwa produk berkualitas, tapi tidak menjamin produk berkualitas. Why laboratory testing yang dilakukan QC tidak bisa menjamin kualitas? Karena ada keterbatasan yang tidak bisa dikontrol dalam laboratory testing, yaitu adanya cross contamination dan mix-up. Jika mutu hanya ditentukan dari serangkaian pengujian saja, maka kesalahan yang terjadi selama proses produksi belum tentu terdeteksi. Misal : setelah diuji, obat tidak bermutu karena dosisnya kurang. Kesalahan tersebut tidak bisa ditentukan pada proses yang mana sehingga dosisnya tersebut bisa kurang, apakah pada saat penimbangan, pencampuran ataukah pada proses yang lain. Kualitas produk : Tidak dapat terjadi begitu saja Tidak dapat dianalisis dari suatu obat Harus bisa menampilkan kinerjanya sampai diperoleh efek terapi Harus didesign dan dibangun dalam suatu produk (dirancang) dan diterapkan

selama proses pembuatan tersebut berlangsung Dijaga mulai dari tahap awal sampai selesai, proses pembuatannya pun harus

divalidasi 4) Prinsip LAF (ada Hepafilter/penyaring udara) dikondisikan alirannya

searah LAF Merupakan sistem pengaturan udara yang diatur sedemikian rupa sehingga udara mengalir satu arah (laminar) dan didalamnya terdapat sirkulasi dimana udara kotor disaring, sedangkan udara yang bersih dikeluarkan. Aliran udara dalam LAF diatur agar tetap laminar (lurus searah). Terdapat 3 jenis filter dalam LAF, yaitu pre-filter dengan efisiensi 30%, medium filter dengan efisiensi 90% dan HEPA filter dengan efisiensi 99,99%. Pada LAF juga terdapat differential pressure untuk mengetahui bahwa tekanan udara dalam LAF harus memiliki tekanan yang lebih besar dibandingkan dengan luar ruangan. Udara dijaga oleh laminar, karena kalo terjadi turbulensi partikel bisa masuk lagi, biasanya dipasang ditempat sampling, penimbangan, dll. Yang harus diperhatikan dalam mengoperasikan LAF (agar laminarisasi tidak terganggu) : 1. External :

o Hembusan AC o Ruangan sering dibuka-tutup o Orang mondar-mandir o Tidak boleh terlalu dekat/mepet pada LAF (min.10 cm) o Waktu mengoperasikan tidak boleh bicara

2. Internal : o Botol jangan terlau berjubel ( 10 cm dari dinding LAF dan antara

botol), supaya ada space untuk aliran laminar o Lampu bunsen diletakkan disudut agak ketepi o Jangan menghalangi sumber arus laminar mengenai produk, karena kalo

menghalangi akan terjadi turbulensi 5) Kebutuhan karyawan

38

7 Bu Nining 1) Obat tradisional

Merupakan bahan/ramuan bahan yang berupa bahan tumbuhan, hewan, mineral, sediaan galenik atau campuran dari bahan-bahan tersebut yang secara tradisional telah digunakan untuk pengobatan berdasarkan pengalaman.

Perbedaan jamu, obat herbal terstandar dan fitofarmaka ? Jamu adalah sediaan obat dan obat tradisional (OT) yang belum melewati uji klinik dan pra klinik (biasanya berdasarkan turun-temurun), khasiat dan keamanannya belum teruji secara klinik dan pra klinik. Obat herbal terstandar adalah sediaan obat dan obat tradisional (OT) yang khasiat dan keamanannya sudah teruji secara pra klinik, namun belum diuji secara klinik. Fitofarmaka adalah sediaan obat dan obat tradisional (OT) yang telah dibuktikan khasiat dan keamanannya secara klinik dan pra klinik. 2) Proses pembuatan obat tradisional

Daun/batang/akar(Dicuci)

Dikeringkan(Dijemur/oven) Dirajang (dipotong kecil2)

Dihaluskan (serbuk)

Dilarutkan dalam MeOH

Di-sari

Di-Ekstrak

3) Proses pengujian obat tradisional

a. Rajangan, pengujian dilakukan dengan : Analisis makroskopik, yaitu secara organoleptis Penimbangan (kuantitatif) Analisis mikroskopis, meliputi kadar sari, kadar abu, bahan organik,

persyaratan lain sesuai dalan FI dan MMI. b. Serbuk

Pengujian dilakukan dengan uji mikroskopi dan uji kimiawi c. Ekstrak

39

Dilakukan dengan uji kimiawi untuk mengidentifikasi senyawa dalam ekstrak

Soal tambahan lain 1) Pengembangan produk agar pemakaian lebih praktis 2) Contoh bahan-bahan penyalut 3) Cara kerja tablet sustained released 4) Penandaan pada obat bebas dan ethical, apa saja yang harus ada 5) GMP itu apa? 10 GMP?

GMP : Good Manufactured Practise, berhubungan dengan kualitas produk farmasi, yaitu identitas, kemurnian, keamanan dan kemanjuran. Sedangkan kualitas merupakan sistem yang secara menyeluruh menyangkut design, dokumentasi, penerapan dan pengontrolan/pengawasan yang dilengkapi dengan personal, peralatan dan sumber-sumber lain yang menjamin produk dapat konsisten dan tepat tujuan penggunaan. 10 GMP (10 komponen CPOB) :

1. ketentuan umum 2. Personalia 3. Bangunan 4. Peralatan 5. Sanitasi dan Higiene 6. Produksi 7. Pengawasan mutu 8. Inspeksi diri 9. Penanganan hasil 10. Dokumentasi

6) Kalibrasi pH meter, alat timbang, alat ukur 7) Tugas PPIC

Fungsi PPIC : Mensinergikan antara manufacturing dan marketing Jembatan komunikasi produksi, pemasaran, pengadaan,

akuntansi/keuangan, penyimpan R&D yang berfungsi sebagai penyediaan obat.

Tugas/Kerja PPIC 8) Fungsi gudang, syarat, pembagian gudang 9) Pengemasan, produk ruahan, produk antara, produk jadi 10) BOD dan COD

BOD adalah Jumlah oksigen terlarut yang dibutuhkan oleh mikroorganisme hidup

untuk memecah atau mengoksidasi bahan-bahan buangan dalam air. BOD digunakan untuk mengukur konsentrasi zat organik/polutan bahan

yang dapat didegradasi secara biologis (biodegradable) yang ada dalam air.

COD adalah Jumlah oksigen yang digunakan untuk mengoksidasi secara kimia (dengan

sempurna) bahan-bahan organik dalam air menjadi produk akhir anorganik

COD secara cepat menghitung variabel untuk menentukan bahan organik dari sampel air. Beberapa sampel air mengandung substansi organik yang sulit dioksidasi. Dalam hal ini karena oksidasi yang tidak sempurna yang dihasilkan dari test methode, nilai COD yang mungkin lemah dalam menghitung theoritical oxygen demand. Disamping itu juga harus diperhatikan bahwa nilai COD secara signifikan tergantung pada komposisi dari air yang dites.

Nilai COD lebih tinggi jika dibandingkan dengan BOD, karena bahan-bahan yang stabil terhadap reaksi biologi dapat teroksidasi dalam reaksi kimia uji COD.

40

11) Syarat suspensi? kental? cair? Suspensi merupakan suatu sistem dispersi yang terdiri dari partikel-partikel padat dalam bentuk halus yang tersuspensi di dalam cairan pembawa. Suatu suspensi yang dapat diterima harus mempunyai suatu kualitas tertentu dari sifat-sifat yang diinginkan, diantaranya : 1. Suatu suspensi farmasi yang dibuat sebagaimana mestinya harus dapat

mengendap secara lambat dan cepat terdispersi kembali dari wadahnya dengan penggojogan yang ringan.

2. Karakteristik suspensi harus sedemikian rupa sehingga ukuran partikel dari suspensoid tetap stabil untuk penyimpanan pada waktu yang lama.

3. Suspensi harus bisa dituang dari wadah dengan cepat dan homogen. Penambahan suspending agent ke dalam formula sediaan suspensi dapat meningkatkan viskositas sehingga dapat memperlambat kecepatan pengendapan Dengan bertambahnya viskositas medium dispersi menyebabkan gerakan partikel menjadi lebih lambat dan akibatnya kecepatan pengendapan menjadi berkurang. Macam-macam suspending agent diantaranya adalah (Nash, 2002) : a. Hidrokoloid alam, seperti gom akasia, agar, tragakan, alginat, xanthan gum b. Derivat selulosa : CMC Na, hidroksietil selulosa, hidroksipropil selulosa c. Clays : bentonit, kaolin, magnesium aluminium silikat d. Polimer : karbomer, polivinil alkohol, polietilen oxid e. Gula : dekstrin, manitol, sukrosa f. Lainnya, seperti aluminium monostearat, gelatin

Metode pembuatan suspensi dibagi menjadi dua, yaitu :

a. Metode dispersi Apabila metode dispersi ini digunakan maka pembawa harus

diformulasikan sedemikian rupa sehingga menjamin fase dispers dengan mudah terbasahi dan didispersikan. Hal ini dilakukan agar tidak terjadi pengendapan dengan cepat, akan tetapi partikel tetap terdispersi dalam medium cair. Surfaktan dapat digunakan untuk menjamin pembasahan zat padat hidrofobik dengan seragam. Disamping surfaktan, bahan pensuspensi juga dapat digunakan untuk pendispersian. Namun penggunaan metode dispersi ini tidak menjamin terjadinya pengecilan ukuran partikel.

b. Metode presipitasi/pengendapan Metode presipitasi digunakan dengan maksud supaya diperoleh

partikel-partikel yang lebih kecil sehingga kecepatan memisah antar partikel berkurang.

Ada tiga cara metode presipitasi, yaitu : 1. Pengendapan dengan pelarut organik

Obat-obat yang tidak larut dalam air dapat diendapkan dengan melarutkan obat-obat tersebut ke dalam pelarut organik yang dapat bercampur dengan air. Contoh pelarut organik yang digunakan meliputi etanol, metanol, propilenglikol dan polietilenglikol. Selanjutnya ditambahkan air murni dalam kondisi tertentu sedikit demi sedikit hingga jumlah padatan yang larut menjadi berkurang, dan kemudian mengendap kembali. Misal : padatan/endapan larut dalam alkohol, kemudian ditambahkan pelarut air sehingga jumlah padatan yang larut berkurang dan kemudian mengendap kembali dengan ukuran partikel yang lebih kecil.

2. Pengendapan yang dipengaruhi perubahan pH media Teknik ini hanya dapat diterapkan pada obat-obat yang kelarutannya tergantung pada harga pH. Misal : sulfa untuk suspensi diformulasikan dalam suasana asam (sulfa tidak larut dalam asam). Pertama ditambahkan NaOH dulu untuk melarutkan sulfa. Kemudian ditambahkan asam (penurunan pH), supaya sulfa tidak larut dan mengendap kembali dengan ukuran partikel yang lebih kecil.

41

3. Double decomposition Metode ini melibatkan proses kimia yang sederhana, menyebabkan terjadinya reaksi penggaraman. Adanya penambahan elektrolit dalam jumlah tertentu tidak menyebabkan penggumpalan, kemudian penambahan elektrolit selanjutnya dalam jumlah yang cukup dapat menyebabkan terjadinya gumpalan akibat derajat kejenuhan pada proses kelarutan tersebut. Setelah kejenuhan menjadi berkurang terjadi pengendapan partikel-partikel dengan distribusi ukuran partikel yang bervariasi.

Evaluasi sifat fisik suspensi dapat dilakukan antara lain : 1. Ukuran partikel Ukuran partikel merupakan salah satu pertimbangan penting dalam evaluasi stabilitas fisik suspensi. Berdasarkan hukum Stokes, partikel dengan diameter yang kecil mempunyai kecenderungan untuk mengendap lebih lambat jika dibandingkan dengan partikel yang mempunyai diameter besar. 2. Volume sedimentasi Volume sedimentasi didefinisikan sebagai perbandingan antara volume akhir sedimen dengan volume awal suspensi sebelum sedimentasi :

F=HoHu

Dimana : F = Volume sedimentasi Ho = Tinggi volume mula-mula

Hu = Tinggi sedimentasi akhir Perbandingan Hu/Ho sebagai sumbu tegak diplotkan dengan waktu sebagai sumbu datar. Dengan mengamati kurvanya dapat dipilih formulasi yang lebih baik, yang menghasilkan garis yang lebih horizontal atau kurang curam. Cara ini hanya menghasilkan peringkat yang relatif, jadi hanya menunjukkan sediaan yang lebih baik. Secara umum dapat dikatakan bahwa harga F yang lebih besar menunjukkan produk yang lebih stabil. 3. Viskositas Salah satu usaha dalam meningkatkan stabilitas suatu suspensi dapat dilakukan dengan meningkatkan viskositas medium dispersi. Dengan bertambahnya viskositas medium dispersi dapat mengurangi kecepatan pengendapan suspensi Selama penyimpanan, sediaan yang mengandung hidrokoloid organik maupun anorganik sebagai bahan pembantu peningkat viskositas umumnya akan mengalami perubahan viskositas. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi viskositas diantaranya adalah harga pH, etanol, penambahan berbagai elektrolit, bahan pengawet serta hidrokoloid yang lain. Disamping itu temperatur juga dapat mempengaruhi viskositas, dimana viskositas suatu cairan akan menurun jika temperatur dinaikkan. Fluiditas dari suatu cairan yang merupakan kebalikan dari viskositas akan meningkat dengan makin tingginya temperatur. 4. Redispersibilitas Salah satu cara penilaian kestabilan suspensi adalah kemudahan untuk mendispersikan kembali partikel yang telah mengendap. Pengukuran secara kuantitatif dapat menggunakan suatu alat pengocok mekanik..Jika suatu suspensi membentuk endapan selama penyimpanan maka suspensi tersebut harus segera dapat dikocok hingga homogen kembali agar dapat menjamin keseragaman dosis obat. Jumlah penggojogan yang diperlukan sebaiknya sekecil mungkin. 5. Mudah tidaknya dituang Uji kestabilan suspensi ini dapat dilakukan dengan mengukur volume sistem dispersi yang mengalir dari suatu botol yang diletakkan pada kemiringan 45 dalam waktu tertentu.

42

12) Pengolahan limbah 13) Produk Toll in 14) Alur perencanaan produksi dan pengendalian persediaan Versi PT Novartis Indonesia Alur proses produksi dimulai dari penerimaan bahan awal sampai penyerahan produk jadi sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Kegiatan proses produksi dimulai dari pembuatan rencana produksi berupa Rolling Forecast oleh Marketing Departement yang berisi daftar produk-produk yang harus disediakan berdasarkan kebutuhan pasar, beserta jumlahnya yang disusun dalam jangka waktu satu tahun. Rolling Forecast dikirimkan ke bagian SCM (Supply Chain Management) Departement. Rolling Forecast ini menjadi dasar acuan dalam menyusun Delivery Planning (Production Planning), yaitu jadwal produksi tiap bulan dalam satuan batch. Penyusunannya berdasarkan jumlah stock (stock status) di gudang dan permintaan pasar yang mendesak. Jika stok di gudang menipis, maka produk tersebut menjadi produk prioritas yang akan diproduksi dengan mempertimbangkan ketersediaan bahan baku tersebut. Delivery Planning dikirimkan ke DPMfg Departement. Pada pemesanan bahan bagian SCM akan melihat persediaan bahan awal di warehouse melalui BPCS dan menghitungnya dengan jumlah bahan yang diperlukan untuk produksi berdasarkan marketing forecast. Dalam BPCS akan terdapat balance dan terdapat bahan yang harus dibeli. Jika persediaan bahan baku telah menipis, maka SCM Departement akan membuat Purchase Request yang akan dikirimkan ke Purchasing Departement. Berdasarkan Purchase Request (PR) tersebut, maka Purchasing Departement akan membeli bahan yang dibutuhkan tersebut dengan membuat dan mengeluarkan Purchase Order (PO) yang selanjutnya akan dikirimkan ke supplier (pemasok) sebagai acuan mengenai jenis dan jumlah bahan baku yang akan dibeli. PO juga diserahkan ke bagian gudang sebagai acuan mengenai bahan baku yang akan diterima dari supplier. Berdasarkan Production Planning, SCM mengeluarkan Shop Order (SO) yang akan dikirim kepada Head of DPMfg setiap awal bulan. SO dibuat berdasarkan Master Batch Record (Catatan Pengolahan Induk) sebagai pedoman pelaksanaan produksi setiap jenis obat jadi. SO digunakan sebagai dasar pelaksanaan produksi, mulai dari komposisi bahan baku dan bahan pengemas serta tahap-tahap produksi secara rinci. SO terdiri dari tiga dokumen, yaitu : daftar penyerahan bahan awal, komposisi bahan yang akan digunakan dan petunjuk proses pengolahan, pengerjaan dan pengemasan. Bagian gudang menyiapkan bahan-bahan yang diperlukan untuk produksi obat berdasarkan daftar penyerahan bahan awal dan komposisi yang dikirimkan ke bagian produksi sekurang-kurangnya satu hari sebelum proses produksi. SO dikeluarkan jika bahan awal sudah lengkap dan berstatus Approved. DPMfg Departement dapat memulai kegiatannya setelah mendapatkan perintah dari bagian SCM melalui SO tersebut dengan membuat jadwal produksi bulanan dalam bentuk production planning yang selanjutnya dijabarkan dalam rencana produksi mingguan yang akan disosialisasikan kepada QA Departement, SCM Departement dan Purchasing Departement. Tahap awal proses produksi adalah penerimaan bahan awal. Semua pemasukan, pengeluaran dan sisa bahan dicatat dalam BPCS. Pada waktu penerimaan barang dari supplier oleh gudang, petugas gudang memiliki salinan PO dari bagian Purchasing sebagai panduan penerimaan barang serta dilengkapi dengan dokumen lain, seperti surat jalan dari supplier, picking list dari bagian Purchasing. Untuk mengetahui kuantitas barang maka dilakukan penimbangan berat kotor (gross weight) dengan alat timbang yang telah terkalibrasi. Petugas

43

gudang akan memasukkan data penerimaan barang kedalam BPCS, meliputi code number, PO number, Quantity, Supplier lot number. Pada saat penerimaan terhadap setiap kiriman dilakukan pemeriksaan secara visual oleh petugas gudang tentang kondisi umum, keutuhan kemasan, kebocoran dan kerusakan. Setiap kiriman harus dalam kondisi tertutup dan tidak ada bau, kemudian dilakukan pemeriksaan nama supplier, nomor PO, kode barang dan tanggal terima. Jika terdapat penyimpangan, maka harus dicatat dalam Laporan Penyimpangan Bets dan Insiden (LPBI). Bahan-bahan yang diterima juga telah melalui pemeriksaaan untuk memastikan apakah bahan sudah sesuai dengan spesifikasi atau belum. Pemeriksaan awal dilakukan oleh petugas gudang mengenai kelengkapan dokumen, no. PO, nama supplier, nama bahan, jumlah dan kondisi fisik bahan. Pemeriksaan kedua dilakukan oleh bagian QA dengan cara mengambil sampel di gudang untuk diperiksa. Pihak QA inilah yang berhak untuk meluluskan bahan. Di PT Novartis Indonesia, penerimaan bahan awal, penyimpanan bahan dan pendistribusian barang dilakukan oleh gudang dan telah terdokumentasi dengan baik..Setiap bahan awal yang datang dilakukan pengujian oleh bagian QA. Sebelum dinyatakan disetujui (Approved) atau tidak (Reject), maka bahan berada dalam status karantina (Quarantined) dan ditempel dengan label Quarantined yang diprint dari BPCS oleh petugas gudang. Label karantina berisi PO number, item, description, receive date, supplier lot number, Novartis Storage Category (NSC) dan comment. Bahan awal ini disimpan pada daerah karantina dan letak penyimpanan dicatat dalam BPCS. Bahan dalam status karantina ttidak boleh digunakan sampai disetujui dan diluluskan (Approved) untuk dipakai oleh manajer QC. Bila status bahan mengalami perubahan, dari Quarantined menjadi Approved maka label penunjuk status harus diubah dengan menempelkan label Approved menimpa/menutupi label Quarantined, kemudian bahan dipindahkan ke bagian approved dan petugas gudang memasukkan data letak barang ke dalam BPCS. Sedangkan untuk barang yang tidak lolos uji (Rejected) maka dilakukan penempelan label Rejected. Bahan rejected dipindahkan ke dalam area rejected di gudang yang selanjutnya dapat dikembalikan ke supplier atau dimusnahkan oleh bagian HSE, tergantung dari kesepakatan yang telah dibuat sebelumnya. Penempelan label Approved atau Rejected hanya boleh dilakukan oleh QA sampler. Setiap bahan yang diterima dan disimpan telah dilabel dengan baik dan jelas yang meliputi identitas bahan, jumlah, no. batch, no. QA lot, tanggal datang, tanggal kadaluarsa dan status bahan. Persediaan bahan awal pada selang waktu tertentu diperiksa untuk meyakinkan dalam kondisi yang baik, dengan dilakukan pengambilan contoh dan uji ulang setiap selang tertentu tergantung karakteristik bahan dan hasilnya disesuaikan dengan spesifikasi bahan awal. Kondisi penyimpanan barang di gudang PT Novartis Indonesia telah memenuhi ketentuan. Meskipun penyimpanan bahan awal, produk impor dan produk jadi dijadikan satu, namun lokasi penyimpanannya telah dipisah-pisahkan. Penyimpanan bahan/barang dipisahkan berdasarkan suhu penyimpanan dan status bahan. Bahan awal disimpan berdasarkan Novartis Storage Category yang dikelompokkan menjadi penyimpanan pada suhu ruangan, pada suhu dibawah 25C (ruang AC), suhu dibawah 15C dan pada suhu 2-8C. Hal ini dilakukan untuk mencegah kerusakan bahan oleh pengaruh suhu. Semua bahan baku diberi waktu kadaluarsa atau shelf life untuk menjamin kualitas bahan baku tetap memenuhi syarat selama waktu tersebut. Waktu

44

simpan ini dapat diperpanjang dengan melakukan pengujian untuk memperpanjang waktu simpan oleh bagian QA. Pengeluaran bahan awal untuk kepentingan produksi dilakukan oleh petugas gudang berdasarkan SO yang dikeluarkan oleh SCM dan dilakukan dengan tata cara yang telah ditetapkan. Bagian gudang akan mempersiapkan segala bahan-bahan yang akan digunakan untuk produksi produk tersebut. Pengiriman bahan awal disertai dengan SO, sehingga dapat dilakukan pengecekan terhadap identitas bahan, jumlah, QA lot number, tanggal daluarsa dan status bahan.

.

45

8 BAGIAN TEKNIK

Fungsi teknik secara garis besar dibagi menjadi beberapa bagian yaitu :

1. Preventive maintenance yaitu suatu perawatan yang dilakukan untuk