BAB I

PENDAHULUAN

Setiap orang menginginkan hidup sehat tanpa mengalami atau

menderita suatu penyakit yang cukup berbahaya, apalagi yang berhubungan

dengan kelainan genetik. Tetapi, pada kenyataannya, manusia yang awalnya

hidup normal dapat terserang penyakit genetik ketika menginjak usia

tertentu.

Pada kasus ini, kita dihadapkan pada kasus yang terjadi di Desa

Sidomulyo, Kecamatan Ampel, Kabupaten Boyolali. Puluhan warga Desa

Sidomulyo, Kecamatan Ampel, Kabupaten Boyolali, menderita lumpuh.

Kelumpuhan tersebut tiidak dating seketika, melainkan pelan-pelan yang

diawali dengan sakit persendian kaki. Sejak tahu kitn 1950 hingga sekarang,

penyakit lumpuh tersebut telah merenggut 19 nyawa dan kini masih ada 20

orang penderita yang masih hidup. Mayoritas korban terserang penyakit

tersebut ketika usianya mendekati 35 tahun. Bila dirunut, sebangian besar

penderita lumpuh tersebut masih memiliki hubungan darah (keluarga).

Mereka adalah keturunan dari kakek buyut Rejo Dinomo. Situasi ini membuat

warga yang tidak sakit dirundung ketakutan dan was-was terutama mereka

yang bertalian darah dengan korban, mereka berpikir bahwa suatu hari nanti

akan menderita penyakit yang sama (Suara Merdeka,2011).

Seorang dokter berpendapat bahwa penyakit lumpuh tersebut adalah

Ataxia Friedreich (AF). Penyakit AF tersebut adalah bukan penyakit yang

menular, namun diwariskan sebagai trait autosomal resesif, yang

menyebabkan kerusakan sistem saraf dan otot, yang selanjutnya

mengakibatkan gangguan koordinasi otot terus memburuk. Penyakit AF

disebabkan oleh mutasi gen FXN yang mengkode protein frataxin, yang

lokusnya terdapat pada kromosom 9q13-21.1. Protein frataxin tersebut

terlibat dalam metabolisme zat besi di sitoplasma yang ada di sekitar

mitokondria. Pada sebagian besar kasus, gen mutant mengandung

expanded GAA Triplet repeats pada intron pertama (intron dilepaskan pada

pemrosesan mRNA antara transkripsi dan translasi). Mutasi ini tidak

mengakibatkan produksi protein frataxin abnormal, tetapi menyebabkan

gene silencing melalui induksi struktur heterokromatin.

BAB II

PEMBAHASAN

Pada skenario kedua blok Biologi Molekuler ini, kami membahas

tentang kelumpuhan yang terjadi pada puluhan warga Desa Sidomulyo,

Boyolali. Seorang dokter berpendapat bahwa kelumpuhan tersebut

merupakan suatu penyakit yang dinamakan Ataxia Friedreich (AF).

Ataxia berasal dari bahasa Yunani yang artinya kegagalan

mengerjakan segala sesuatu sesuai urutan. (Yanna Saelan, 2008). Ataxia

juga merupakan suatu gejala neurologis yang berupa ketidakmampuan otot

untuk melakukan koordinasi gerak. Gejala ini menandakan adanya disfungsi

dari sel-sel saraf yang mengatur pergerakan di otak kecil (Tim Redaksi

Klikdokter, 2011).

Gejala awal yang paling bisa dilihat dari penderita Ataxia adalah

kehilangan keseimbangan dan koordinasi pada tangan, lengan dan kaki.

Penderita akan mengalami kesulitan dalam melakukan aktivitas yang

membutuhkan kontrol fisik yang lebih banyak, seperti menulis, menjahit, dan

lain sebagainya. Kondisi ini juga akan berpengaruh pada suara, mulut, dan

lidah yang mengakibatkan bicara menjadi lambat dan tidak jelas, serta

kesulitan dalam menelan. Lama-kelamaan penderita Ataxia akan semakin

kesulitan dalam berjalan sehingga memerlukan kursi roda (National Health

Service, 2011). Gejala lain dari Ataxia adalah gerakan mata yang tidak biasa,

gemetar yang biasanya terjadi di tangan ketika mencoba untuk

menggunakannya. Beberapa bentuk ataksia memiliki gejala lain, yang dapat

mencakup gangguan kandung kemih dan fungsi usus, kehilangan memori,

depresi dan kecemasan, hilangnya rasa di lengan dan kaki, dan hilangnya

kekuatan di lengan dan kaki (Redaksi Medicastore, 2010).

Terdapat bererapa jenis ataxia, antara lain Ataxia Friedreich, Ataxia-

telangiectasia, Ataxia karena kekurangan vitamin E, Ataxia Spinocerebellar,

Ataxia Episodic, Acquired ataxia, dan Idiopathic late onset cerebellar ataxia

(ILOA) (National Health Service, 2011).

Pada skenario ini yang lebih banyak dibahas adalah mengenai Ataxia

Friedreich. Ataxia Friedreich disebabkan oleh perubahan atau mutasi gen

Frataxin (FXN) yang terletak pada kromosom nomor 9. Gen FXN adalah gen

yang mengkode protein frataxin. Protein ini ditemukan pada sel di seluruh

tubuh, dengan tingkat tertinggi di jantung, sumsum tulang belakang, hati,

pankreas, dan otot-otot yang digunakan untuk gerakan (otot rangka). Satu

region gen FXN berisi segmen DNA yang dikenal dengan trinucleotide GAA

repeat. Pada kebanyakan orang, jumlah pengcopyan GAA pada gen FXN

yang kurang dari 12 tetapi terkadang segmen GAA dicopy sebanyak 12-33

kali. Pengcopyan tersebut masih normal terjadi. Tetapi pada orang yang

terkena Ataxia Friedreich, GAA mengalami pengcopyan sebanyak lebih dari

1000 kali (U. S. National Library of Medicine, 2010).

Pada sebagian besar kasus, gen mutan mengandung expanded GAA

triplet repeats pada intron pertama dan intron dilepaskan pada pemrosesan

mRNA antara transkripsi dan tranlasi. Mutasi ini tidak mengakibatkan

produksi portein frataxin abnormal, tetapi menyebabkan gene silencing

melalui induksi struktur heterokromatin.

Gene silencing sendiri adalah pembungkaman gen. Dalam prosesnya,

suatu gen dihalangi oleh mekanisme tertentu sehingga tidak dapat

ditranskripsi atau mungkin dapat ditranskripsi tetapi kemudian tidak dapat

diproses menuju tahap translasi (Vasudevan dkk., 2002) Dalam diskusi, kami

mendapatkan informasi bahwa gene silencing ini terjadi karena perubahan

bentuk kromatin sehingga tidak dapat dijangkau oleh enzim. Terjadinya hal

ini menyebabkan tidak dapat dibentuknya suatu produk.

Pembentukkan protein ditentukan oleh gen atau DNA. Dalam sintesis

ini dikenal dengan ekspresi gen, yaitu proses di mana informasi yang dikode

di dalam gen diterjemahkan menjadi urutan asam amino.

Proses sintesis protein:

1. Transkrpisi: yaitu proses pembentukan RNAd oleh ADN sense dalam

inti sel (nukleus), diawali dengan pemisahan rantai sense dengan anti

sense dengan bantuan enzim RNA polimerase. Setelah terbentuk ARNd

dengan kodonnya, ARNd tersebut keluar dari nukleus menuju ke

ribosom melalui sitoplasma.

2. Translasi: yaitu proses penerjemahan kode-kode asam amino yang

ada di ARNd oleh ARNt. Di dalam ribosom, ARNd menempel pada ARNt,

dan hal ini menyebabkan ARNt aktif mengikat dan menterjemahkan

kode-kode asam amino yang ada dibawa oleh ARNd (kodon). Setiap 3

basa N pada ARNd akan diikat oleh 1 ARNt untuk diterjemahkan

menjadi 1 asam amino. ARNt terdiri dari 2 bagian, yaitu anti kodon

yang berhubungan dengan kodon dan bagian lain sebagai pengikat

asam amino (Rohana Kusumawati, 2010).

Fungsi spesifik frataxin masih belum diketahui, tetapi beberapa

penelitian menunjukkan bahwa protein ini memainkan peran dalam

metabolisme zat besi. Studi yang ada juga telah menunjukkan bahwa

penghapusan gen frataxin dalam ragi memberi dampak pada akumulasi zat

besi di dalam mitokondria dan hilangnya respirasi. Rekombinan frataxin

manusia telah ditunjukkan untuk mengikat zat besi in vitro, dan peningkatan

kadar zat besi mitokondria telah diamati pada pasien penderita Friedreich

Ataksia (FRDA) (Mitosciences, 2010).

Mitokondria adalah organel energi yang mengekstraksi energi dari

nutrien dalam makanan dan mengubahnya menjadi bentuk yang dapat

digunakan oleh sel untuk beraktivitas. Mitokondria berbentuk batang atau

oval seukuran bakteri. Setiap mitokondria dibungkus oleh suatu membran

rangkap, membran luar halus mengelilingi mitokondria dan membrane

dalam membentuk serangkaian lekukan dalam atau rak yang disebut krista

yang menonjol ke dalam rongga dalam yang terisi oleh larutan mirip gel

yang disebut matriks. Krista mengandung protein-protein penting yang

berperan dalam konversi sebagian besar dalam makanan menjadi bentuk

yang dapat digunakan. Protein-protein penting ini ditempatkan pada lipatan-

lipatan membran dalam. Sedangkan matriks mitokondria terdiri dari

campuran pekat ratusan enzim berbeda yang mempersiapkan molekul

nutrien untuk untuk ekstraksi akhir energi oleh protein-protein krista

(Sherwood, 2011).

Penyakit genetik seperti Ataxia Friedrich ini biasanya disebabkan

karena adanya perubahan struktur genetik atau kelainan struktur genetik

yang sering disebabkan karena suatu mutasi. Macam-macam mutasi:

1. Berdasarkan proses terjadinya:

a. Mutasi Alami/Spontan: proses perubahan genetis yang terjadi

secara alamiah/terjadi dengan sendirinya.

b. Mutasi buatan: proses perubahan genetis yang terjadi karena

usaha/perlakuan manusia.

2. Berdasarkan bagian tubuh yang mengalaminya:

a. Mutasi Vegetatif: terjadi pada sel tubuh (somatis)

b. Mutasi Generatif: terjadi pada sel gamet (gonosom)

3. Berdasarkan bagian yang mengalaminya:

a. Mutasi kecil/mutasi gen: terjadi pada gen/DNA yang

menyebabkan perubahan genotip. Sedangkan fenotipnya bisa

berubah dan bisa tidak.

b. Mutasi Kromosom/Mutasi Besar/Abrasi: terjadi pada kromosom.

1. Aneuploid: perubahan set kromosom.

Autopoliploid: terjadi gangguan anafase ketika meiosis

sehingga gen mengganda dengan sendirinya.

Allopoliploid: terjadi karena penyilangan antara 2

spesies yang berbeda jumlah set kromosomnya.

2. Aneusomik: perubahan jumlah kromosom pada saat anafase

meosis 1 atau saat terjadi gagal berpisah, kromatid tidak

melekat pada gelendong, sehingga jumlah kromosomnya ada

yang kurang atau lebih dari jumlah yang normal. Contohnya

adalah Nullisomik, Monosomik, Trisomik, ataupun Tetrasomik.

3. Kerusakan kromosom:

Inversi: terjadi ketika kroosom patah di dua tempat

yang diikuti dengan penyisipan kembali gen-gen pada

kromosom yang sama dengan urutan terbalik.

Delesi: terjadi ketika ada pematahan kromosom yang

mengakibatkan hilangnya satu bagian kromosom.

Duplikasi: terjadi jika ada penambahan kromosom

sehingga suatu bagian kromosom terdapat lebih dua

kali dalam satu sel diploid yang normal.

Translokasi: terjadi jika suatu bagian dari satu

kromosom pindah ke kromosom lain yang bukan

homolognya.

Katenasi: terjadi karena ujung kromosom homolog

saliang berdekatan sehingga membentuk lingkaran.

Transisi: terjadi jika ada penggantian suatu purin

(adenin dan guanin) oleh purin yang lain atau suatu

pirimidin (timin dan sitosin) oleh pirimidin yang lain.

Transversi: terjadi jika ada pebnggantian suatu purin

oleh pirimidin atau penggantian suatu pirimidin oleh

purin (Rohana Kusumawati, 2010).

Penularan ataksia terjadi secara genetik dan terjadi karena adanya

kelainan gen yang sudah ada sejak seseorang dilahirkan. Dalam hal

hereditas, kami mengenal beberapa istilah seperti gen, alel, dan pewarisan

Mendel.

Gen adalah unit pewarisan sifat bagi suatu organisme. Gen diwariskan

oleh suatu individu kepada keturunannya ketika melakukan proses

reproduksi. Bentuk fisiknya adalah untaian DNA yang menyandi suatu

protein dan akan mewujudkannya dalam suatu karakter (sifat) yang dapat

diamati (fenotip). Sedangkan alel adalah anggota dari sepasang gen (Suryo,

2005).

Gen-gen tersebut diwariskan melalui suatu pola penurunan sifat yang

pertama kali diteliti oleh seorang berkebangsaan Austria bernama Gregor

Mendel, hingga sekarang namanya menjadi sebutan bagi ilmu yang

mempelajari tentang genetika. Dalam penelitiannya dengan menggunakan

kacang ercis, Mendel mendapatkan kesimpulan penting, yaitu:

1. Hibrid memiliki sifat yang mirip dengan induknya dan setiap hibrid

mempunyai sifat yang sama dengan hibrid yang lain dalam 1

spesies.

2. Karakter dari keturunan suatu hibrid selalu timbul kembali secara

teratur (Suryo,2005).

Dari kesimpulan-kesimpulan tersebut, dicetuskanlah 2 hukum Mendel:

1. Hukum Mendel 1

Pada waktu pembentukan gamet-gamet, gen-gen yang

menentukan suatu sifat mengadakan segregasi (pemisahan),

sehingga tiap gamet hanya menerima sebuah gen saja. Persilangan

ini sering disebut Persilangan Monohibrid. Yang akan diturunkan

hanyalah satu sifat (karakteristik) dari suatu individu (Suryo, 2005).

2. Hukum Mendel 2

Dapat diamati pada Persilangan Dihibrid, dimana pada saat

pembentukan gamet gen-gen se-alel akan memisah secara bebas

dan mengelompok dengan gen lain yang bukan alelnya secara

bebas pula. Persilangan ini akan menghasilkan karakteristik yang

lebih banyak dariada Persilangan Monohibrid (Rohana Kusumawati,

2010).

Dalam hal ini, dikenal pula istilah gen dominan dan resesif. Gen

dominan adalah gen yang akan mengontrol penampakan individu. Apabila

terdapat sepasang gen yang terdiri dari gen dominan dan resesif, maka

fenotip yang akan muncul adalah sifat yang dibawa oleh gen dominan. Sifat

yang dibawa oleh gen resesif hanya akan muncul apabila tidak berpasangan

dengan gen dominan (homozigot resesif) (Suryo, 2005).

Ada dua cara mutasi genetik dapat diturunkan melalui hubungan keluarga.

1. Autosomal resesif: pada Ataxia Friedrich dan Ataxia telangiectasia.

Apabila gen bermutasi resesif autosomal, berarti seseorang hanya akan

mendapatkan penyakit ataksia jika menerima sepasang gen yang bermutasi (satu dari ibu

dan satu dari ayah). Jika hanya menerima satu dari salah satu gen yang bermutasi, maka

gen normal lainnya akan membatalkan efek dari mutasi, tetapi hanya akan menjadi

pembawa (carrier). Diperkirakan bahwa sekitar 1 dari setiap 75 orang adalah pembawa

gen bermutasi yang menyebabkan ataksia Friedreich. Kemungkinan pertemuan dua

pembawa sifat ini untuk kemudian menikah dan memiliki anak sangat kecil. Hal inilah

yang membuat kejadian Ataxia masih sangat langka terjadi.

2. Autosomal Dominan: pada Ataxia spinocerebellar.

Seseorang sudah dapat menderita penyakit Ataxia jenis ini walaupun hanya jika

menerima sebuah gen yang bermutasi dari salah satu orang tua saja. Hal ini karena gen

dominan sudah cukup kuat untuk mengesampingkan gen lainnya (National Health Service,

2011).