SINDROM CUSHING

Sindrom Cushing adalah sekumpulan gejala dan tanda klinis akibat meningkatnya

kadar glukokortikoid (kortisol) dalam darah. Pada tahun 1932 Harvey Cushign pertama kali

melaporkan sindrom ini dan menyimpulkan bahwa penyebab primer sindrom ini adalah

adenoma hiofisis, sehingga penyakit ini disebut penyakit cushing (Cushing disease).

Beberapa tahun kemudia dilaporkan bahwa sindrom seperti ini ternyata juga bisa disebabkan

oleh penyebab lain selain adenoma hipofisis, dan sindrom ini disebut sindrom cushing

Meskipun sindrom cushing jarang dijumpai pada masa anak-anak, namun sindrom ini

dapat terjadi pada semua usia bahkan pada bayi baru lahir. Peningkatan pemakaian preparat

glukokortikoid dalam pengobatan, diduga menyebabkan meningkatnya angka kejadian

sindrom Cushing pada.

Klasifikasi dan etiologi

Berdasarkan pengaruh hormon adrenokortikotropik terhadap terjadinya hipersekresi

glukokortikoid, maka sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu tergantung

ACTH (ACTH-dependent) dan tidak tergantung ACTH (ACTH-independent).

Sindrom Cushing tergantung ACTH

Pada tipe ini hipersekresi glukokortikoid disebabkan oleh hipersekresi ACTH.

Hipersekresi kronik ACTH menyebabkan hiperplasia zona fasikulata dan zona retikularis

korteks adrenal. Hiperplasia ini mengakibatkan hipersekresi hormon adrenokortikal yaitu

glukokortikoid dan androgen, sehingga pada tipe ini ditemukan penignkatan kadar hormon

adrenokortikotropik dan kadar glukokortikoid dalam darah. Yang termasuk dalam sindrom

ini adalah adenoma hipofisis dan sindrom ACTH ektopik.

Adenoma hipofisis (penyakit Cushing)

Pada adenoma hipofisis, sel-sel kortikotropik secara spontan mensekresi hormon

adrenokortikotropik (ACTH) secara berlebihan. Keadaan ini mengakibatkan

hiperplasia adrenal bilateral dan selanjutnya menyebabkan hipersekresi ACTH dan

hipersekresi glukokortikoid .

Sindrom ACTH Ektopik

Sindrom ACTH ektopik merupakan sindrom Cushing yang penyebab primernya

berupa tumor jaringan nonendokrin yang mensekresi ACTH atau zat yang

mempunyai aktivitas seperti ACTH secara berlebihan. Hipersekresi ACTH ini

mengakibatkan hiperplasia adrenal dan selanjutnya menyebabkan hipersekresi

glukokortikoid. Kadang-kadang tumor jaringan nonendokrin ini ada yang

mensekresi CRH (Corticotropin Releasing Hormone) secara berlebihan,

mengakibatkan hipersekresi ACTH, sehingga menyebabkan hipersekresi

glukokortikoid. Ini disebut sebagai sindrom CRH ektopik. Tumor-tumor jaringan

nonendokrin yang mensekresi ACTH ataupun CRH antara lain tumor paru, timus,

pankreas, tiroid, dan ovarium

Sindrom Cushing tidak tergantung ACTH

Pada tipe ini tidak ditemukan adanya pengaruh sekresi ACTH terhadap sekresi

glukokortikoid, atau hipersekresi glukokortikoid tidak dibawah pengaruh jaras hipotalamus-

hipofisis.

Pada tipe ini ditemukan peningkatan kadar glukokortikoid di dalam darah, sedangkan

kadar ACTH menurun karena mengalami penekanan. Yang termasuk dalam sindrom ini

adalah tumor adrenokortikal, hiperplasia adrenal nodular, dan iatrogenik .

Tumor adrenokortikal

Tumor adrenokortikal primer seperti adenoma ataupun karsinoma yang mensekresi

glukokortikoid secara berlebihan, menyebabkan kadar glukokortikoid plasma

meningkat.

Hiperlasi adrenal nodular

Yang dapat menyebabkan keadaan ini antara lain , primary pigmented nodular

adrenocortical disease dan sindrom McCune Albright.

Iatrogenik

Pemberian obat-obatan glukokortikoid dalam jangka waktu lama dapat

menyebabkan meningkatnya kadar glukokortikoid dalam darah.

Patofisiologi

Keadaan hiperglukokortikoid pada sindrom Cushing menyebabkan katabolisme

protein yang berlebihan sehingga tubuh kekurangan protein. Kulit dan jaringan subkutan

menjadi tipis, pembuluh darah menjadi rapuh sehingga tampak sebagai striae berwarna ungu

di daerah abdomen, paha, bokong, dan lengan atas. Otot-otot menjadi lemah dan sukar

berkembang, mudah memar, luka sukar sembuh, serta rambut tipis dan kering.

Keadaan hiperglukokortikoid di dalam hati akan meningkatkan enzim

glukoneogenesis dan aminotransferase. Asam amino yang dihasilkan dari katabolisme protein

diubah menjadi glukosa dan menyebabkan hiperglikemia serta penurunan pemakaian glukosa

perifer, sehingga bisa menyebabkan diabetes yang resisten terhadap insulin.

Pengaruh hiperglukokortikoid terhadap sel-sel lemak adalah meningkatkan enzim

lipolisis sehingga terjadi hiperlipidemia dan hiperkolesterolemia. Pada sindrom Cushing ini

terjadi redistribusi lemak yang khas. Gejala yang bisa dijumpai adalah obesitas dengan

redistribusi lemak sentripetal. Lemak terkumpul di dalam dinding abdomen, punggung bagian

atas yang membentuk buffalo hump, dan wajah tampak bulat seperti bulan dengan dagu

ganda.

Pengaruh hiperglukokortikoid terhadap tulang menyebabkan peningkatan resorpsi

matriks protein, penurunan absorpsi kalsium dari usus, dan peningkatan ekskresi kalsium dari

ginjal. Akibatnya terjadi hipokalsemia, osteomalasia, dan retardasi pertumbuhan. Peningkatan

ekskresi kalsium dari ginjal bisa menyebabkan urolitiasis.

Pada keadaan hiperglukokortikoid dapat terjadi hipertensi, namun penyebabnya

belum diketahui dengan jelas. Hipertensi dapat disebabkan oleh peningkatan sekresi

angiotensinogen akibat kerja langsung glukokortikoid pada arteriol atau akibat kerja

glukokortikoid yang mirip mineralokortikoid sehingga menyebabkan peningkatan retensi air

dan natrium, serta ekskresi kalium. Retensi air ini juga akan menyebabkan wajah yang bulat

menjadi tampak pletorik.

Keadaan hiperglukokortikoid juga dapat menimbulkan gangguan emosi, insomnia,

dan euforia. Pada sindrom Cushing, hipersekresi glukokortikoid sering disertai peningkatan

sekresi androgen adrenal sehingga dapat ditemukan gejala dan tanda klinis hipersekresi

androgen seperti hirsutisme, pubertas prekoks, dan timbulnya jerawat.

Gambaran Kinis

Perjalanan sindrom Cushing bervariasi. Awitan sindrom ini ada yang timbul secara

tiba-tiba dan ada yang secara perlahan-lahan. Gejala dan tanda klinis yang segera tampak

jelas dan ada yang samar. Gejala dan tanda klinis pada bayi tampak lebih berat dan lebih jelas

dibandingkan pada anak.

Gejala umum yang ditemukan pada semua usia adalah obesitas dengan distribusi

lemak sentripetal. Gejala ini ditandai bentuk wajah yang bulat dan dagu ganda, serta sifat

pletorik yang khas, dan dapat ditemui adanya buffalo hump.

Tinggi badan anak memberi kesan perawakan pendek yang menunjukan adanya

retardasi pertumbuhan. Tanda ini terjadi lebih dahulu daripada gejala obesitas. Pada sindrom

Cushing yang disebabkan oleh tumor adrenokortikal, pertumbuhan tinggi badan anak bisa

normal atau lebih cepat akibat pelepasan androgen yang meningkat.

Kulit tipis disertai striae berwarna ungu pada abdomen, paha, bokong dan lengan atas.

Kulit mudah memar dan terinfeksi jamur. Hipertensi merupakan gejala umum pada sindrom

Cushing yang dapat menyebabkan gagal jantung. Pada masa bayi dan anak dapat ditemukan

urolitiasis. Dapat ditemui gangguan psikologis, antara lain gangguan emosi, insomnia dan

euforia.

Gejala dan tanda klinis akibat sekresi androgen adrenal yang berlebih antara lain

hirsutisme, tumbuh jerawatan, virilisasi pada anak perempuan, dan pseudopubertas pada anak

anak laki-laki.

Diagnosis

Diagnosis sindrom Cushing memerlukan tiga tahapan: kecurigaan berdasarkan pada

tanda dan gejala pasien, ditemukan adanya hiperkortisolemia, dan menentukan penyebabnya.

Untuk menegakkan diagnosis dan menentukan penyebab sindrom Cushing,

diperlukan pemeriksaan klinis serta serangkaian pemeriksaan laboratorium. Langkah pertama

pemeriksaan laboratorium ditujukan untuk menguji apakah diagnosis sindrom Cushing sudah

benar.

Ada 3 macam pemeriksaan yang dapat digunakan , yaitu:

1. Pemeriksaan kadar kortisol plasma

2. Pemeriksaan kadar kortisol bebas atau 17-hidroksikortikosteroid urin 24 jam

3. Tes supresi adrenal (tes supresi deksametason dosis tunggal).

Langkah kedua adalah menelusuri kemungkinan penyebabnya. Banyak macam

pemeriksaan yang dapat digunakan, dan di bawah ini merupakan salah satu rangkaian

pemeriksaan yang bisa dipakai.

Pemeriksaan supresi deksametason dosis tinggi

Pemeriksaan kadar ACTH plasma

Pemeriksaan langkah ketiga adalah untuk menentukan lokasi penyebab primer. Pada

kelainan hipofisis, diperlukan pemeriksaan lanjutan menggunakan Magnetic Resonance

Imaging (MRI) dan CT scan kepala. Bila masih dicurigai adenoma hipofisis tetapi belum

ditemukan pada pemeriksaan, maka perlu dilakukan evaluasi secara periodik. Pada sindrom

ACTH ektopik dilakukan pemeriksaan lanjutan berupa CT scan toraks dan abdomen untuk

menemukan lokasi tumor nonendokrin yang menyebabkan peningkatan kadar ACTH plasma.

Sedangkan pada kelainan adrenokortikal dilakukan pemeriksaan CT scan adrenal.

Tata laksana

Tata laksana sindrom Cushing disesuaikan dengan penyebab, sarana dan sumber daya yang

tersedia.

Penyakit Cushing

Tujuan tata laksana penyakit Cushing adalah mengendalikan hipersekresi hormon

adrenokortikotropik (ACTH) yang bisa ditempuh dengan tindakan bedah, radiasi, dan obat-

obatan.

- Bedah

Tidakan bedah yang dinilai cukup berhasil sekarang ini adalah bedah mikro

transfenoid (transphenoidal microsurgery).

- Radiasi

Ada beberapa cara radiasi yang dapat digunakan seperti radiasi konvensional,

gamma knife radiosurgery, dan implantasi radioaktif dalam sela tursika. Kerugian

pemakaian radiasi ini adalah kerusakan sel-sel yang mensekresi hormon

pertumbuhan.

- Obat-obatan

Obat yang digunakan untuk mengendalikan sekresi ACTH misalnya

siproheptadin. Obat ini bisa dipakai sebelum tindakan bedah atau bersama-sama

dengan radiasi. Obat yang digunakan untuk menghambat sekresi glukokortikoid

adrenal adalah ketokonazol, metirapon dan aminoglutetimid.

Sindrom ACTH ektopik

Tindakan pada sindrom ACTH ektopik hanya dapat dilakukan pada kasus-kasus

tumor jinak seperti tumor timus atau tumor bronkial. Kesulitan dalam tata laksana sindrom

ACTH ektopik disebabkan karena tumor-tumor ganas telah bermetastasis, bersamaan dengan

keadaan hiperglukokortikoid yang berat.

Tumor adrenokortikal

Pada kasus adenoma adrenal bisa dilakukan tindakan bedah (unilateral

adrenalectomy), selanjutnya diberikan glukokortikoid sampai fungsi adrenal kontralateral

normal. Pada kasus karsinoma adrenal yang telah mengalami metastasis atau telah dieksisi

sebagian, dapat diberikan preparat adrenolitik seperti mitotane.

Prognosis

Sindrom Cushing yang tidak diobati biasanya fatal. Hal ini bisa disebabkan oleh

tumor penyebabnya sendiri seperti pada sindrom ACTH ektopik dan karsinoma adrenal, atau

oleh hiperglukokortikoid beserta penyulitnya seperti hipertensi, tromboemboli, dan keadaan

mudah terinfeksi.