Sindroma Cushing yang Disertai Keluhan LemasAndrey SetiawanFakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJl. Terusan Arjuna No. 6, Jakarta Barat 11510E-mail: andrey_2108@hotmail.comAbstrak: Sindroma Cushing adalah suatu kumpulan gejala akibat terjadinya hiperkortisol didalam tubuh. Penyakit ini lebih sering mengenai perempuan dibanding laki-laki. Penyebab terjadinya sindroma ini bisa dipisah berdasalkan asalnya, ada yang endogen dan eksogen hiperkortisolisme. Kasus endogen biasanya disebabkan gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal, sedangkan untuk eksogen yang paling sering adalah terapi jangka panjang glukokortikoid. Diagnosis dari sindroma Cushing, banyak dipengaruhi dari anamnesis dan juga pemeriksaan fisik yang bisa terlihat sebagai gejala dan komplikasi dari penderita sindroma ini. Pemeriksaan penunjang yang biasanya dilakukan adalah tes skrining dan tes supresi deksametason, yang bertujuan untuk mencari etiologi karena juga berpengaruh pada penatalaksanaannya. Gejala yang timbul adalah efek dari hiperkortisolnya. Komplikasi yang dapat terjadi adalah hipertensi, osteoporosis, diabetes tipe dua, dislipidemia, dan rentan infeksi. Biasanya sindrom Cushing disembuhkan dengan penghentian bertahap glukokortikoid atau operasi untuk faktor endogen. Prognosis baik untuk yang diobati, namun bisa fatal bila tidak ditangani.

Kata kunci: sindrom Cushing, hiperkortisol, eksogen, endogen, glukokortikoid.

Abstract:Cushing syndrome is a collection of symptoms due to hypercortisol in the body. This syndrome happen more often in women than in men. The etiology of this syndrome can be split by the source of hypercortisol itself, there are endogenous and exogenous hypercortisolism. In endogenous cases usually caused by disruption at the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, while the exogenous cases usually caused by long term glucocorticoid treatment. The diagnosis is made by an excellent history taking and comprehensive physical examination, that will show you not only the symptoms but also the complications in severe cases. Laboratory findings in Cushing Syndrome used tests that are called screening and dexamethasone suppression test, the goal of these tests are to find out the etiology of the syndrome, which may effect the treatment course we chose. The symptoms are related to the hypercortisolism in this syndrome. Complications that can occur are hypertension, osteoporosis, type two diabetes mellitus, dyslipidemia, and easily infected. Usually Cushing syndrome is treated by gradually stop taking glucocorticoid or operation at the endogenous case. The prognosis is usually good in patients with great treatment administration, while may be fatal on some that are not treated.

Key words: Cushing Syndrome, hypercortisolism, exogenous, endogenous, glucocorticoid.

PendahuluanSistem endokrin berinteraksi dengan sistem saraf untuk mengatur dan mengkoordinasi aktivitas tubuh. Pengendalian endokrin diperantaral oleh pembawa pesan kimia, atau hormon, yang dilepas oleh kelenjar endokrin ke dalam cairan tubuh, diabsorbsi ke dalam aliran darah, dan dibawa melalui sistem sirkulasi menuju jaringan (sel) target. Hormon mempengaruhi sel target melalui reseptor hormon, yaitu suatu molekul protein yang memiliki sisi pengikat untuk hormon tertentu. Respons hormonal tubuh biasanya lebih lambat, durasi lebih lama, dan distribusinya lebih luas daripada respons langsung otot dan kelenjar terhadap stimulus sistem saraf. Kelenjar endokrin tidak memiliki duktus. Kelenjar ini mensekresi hormon langsung ke dalam cairan jaringan di sekitar sel-selnya. Kelenjar endokrin biasanya mensekresi lebih dari satu jenis hormon, kecuali kelenjar paratiroid. Dalam tubuh manusla telah diidentifikasi sekitar 40 sampai 50 jenis hormon, hormon-hormon baru ditemukan di berbagai bagian tubuh termasuk di saluran gastrointestinal, sistem saraf pusat, dan saraf perifer. Konsentrasi hormon dalam sirkulasi adalah rendah. Hormon yang bersirkulasi dalam aliran darah hanya sedikit, jika dibandingkan dengan zat aktif biologis lainnya. seperti glukosa dan kolesterol. Walaupun hormon dapat mencapai sebagian besar sel tubuh, hanya sel target tertentu yang memiliki reseptor spesifik yang dapat dipengaruhi. Kelenjar endokrin memiliki persediaan pembuluh darah yang baik. Secara mikroskopis, kelenjar tersebut terdiri dari korda atau sejumlah sel sekretori yang dikelilingi banyak kapilar dan ditopang jaringan ikat. Beberapa kelenjar pada sistem endokrin meliputi, kelenjar hipofisis anterior dan posterior, kelenjar tiroid dan empat kelenjar paratiroid, dua kelenjar adrenal, pulau Langerhans pankreas, dua ovarium dan testis, kelenjar pineal, dan kelenjar timus.1Bila terjadi masalah pada salah satu sistem ini atau pada sistem saraf yang merangsang pengeluaran hormon maka dapat terjadi ketidak seimbangan hormonal didalam tubuh yang biasanya berdampak secara klinis, salah satunya adalah bila terjadi gangguan sekresi ACTH dari hipofisis anterior atau efeknya adalah peningkatan sekresi kortisol pada kelenjar adrenal yang biasa dikenal dengan sindroma Cushing. Selain dari faktor hormonal, ternyata ada beberapa penyebab lain yang bisa menyebabkan seseorang ini terkena sindroma Cushing yang akan dibahas lebih lanjut pada tinjauan ini. Pada tinjauan ini, akan dibahas hal-hal yang berkaitan dengan sindroma Cushing dan hal-hal yang perlu diketahui sebagai dokter dalam mendiagnosis dan mengobati pasien dengan sindroma Cushing.

AnamnesisAnamnesis dilakukan seperti biasa dengan penekanan pada kasus berupa hal-hal yang unik atau yang dapat membantu kita menegakkan diagnosis. Pasien dengan sindrom Cushing biasanya datang dengan keluhan peningkatan berat badan dan pembesaran, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung bagian atas, dan batang tubuh. Cukup sering ditemukan pasien menyadari adanya perubahan pada kulit, yaitu striae berwarna ungu yang mudah sekali memar, dan tanda-tanda lain yang berhubungan dengan penipisan kulit. Dikarenakan kelemahan yang cepat pada otot-otot daerah proksimal, pasien bisa saja mengalami kesulitan karena terlalu lemah ototnya untuk naik tangga, berdiri dari kursi yang cukup rendah, dan mengangkat tangannya.2Infertilitas, impotensi, dan penurunan libido seksual bisa saja terjadi karena hambatan pengeluaran sekresi LH dan FSH, yang kemungkinan berhubungan dengan terganggunya pusat sekresi LHRH. Pada perempuan dapat juga terjadi siklus menstruasi yang tidak reguler, atau malah tidak menstruasi sama sekali. Gangguan psikologi, seperti depresi, disfungsi kognitif, dan ketidakstabilan emosi mungkin bisa terjadi galaktore. Baik hipertensi dan diabetes melitus yang baru terjadi atau yang semakin parah, kesulitan dalam penyembuhan luka, peningkatan infeksi, osteopenia, dan fraktur yang berhubungan dengan osteoporosis mungkin muncul.2Pasien dengan tumor penghasil ACTH (AdrenoCorticoTropic Hormone) atau yang dikenal dengan Cushing disease, mungkin bisa terjadi sakit kepala, poliuria, nocturia, atau gangguan pengelihatan. Bila efek yang cukup banyak dari tumor terdapat pada hipofisis anterior, maka hiposomatotropisme, hipotiroidisme, hipoprolaktinemia, atau hiperprolaktinemia, dan hipogonadisme bisa terjadi. Onset gejala yang cepat dari kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan perubahan karakteristik laki-laki pada wanita atau feminisasi pada pria dapat menunjukkan adanya keganasan pada kelenjar adrenal sebagai penyebab penting dari sindroma Cushing.2Pemeriksaan FisikSeperti pemeriksaan pada semua kasus yang perlu diperhatikan awalnya adalah keadaan umum, dilanjutkan dengan pemeriksaan tanda-tanda vital, dan antropometri yang berhubungan dengan kasus lalu dilanjutkan dengan pemeriksaan yang membantu penegakkan diagnosis. Pasien mungkin mengalami peningkatan jaringan lemak diwajah atau moon face, dasar leher punggung belakang atau buffalo hump, dan diatas clavicula. Obesitas sentral dengan peningkatan lemak di mediastinum dan peritoneum, peningkatan rasio lingkar perut dan lingkar panggul lebih besar dari 1 pada pria dan 0.8 pada wanita.2Perubahan warna merah pada kulit wajah bisa saja muncul, terutama pada bagian pipi. Striae warna merah keunguan yang biasanya lebih lebar dari 0.5 cm, biasanya terlihat pada daerah abdomen, gluteal, punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan dada. Ekimosis bisa saja terjadi. Pasien mungkin memiliki telangiektasi, dan purpura. Atrofi kulit sampai terlihatnya jaringan subkutan dan tanda-tanda dehidrasi pada pemeriksaan turgor kulit bisa tampak. Kelebihan glukokortikoid bisa meningkatkan lanugo (rambut halus biasanya pada neonatus) pada wajah. Bila kelebihan glukokortikoid dibarengi dengan kelebihan juga hormon androgen, seperti yang terjadi pada kanker adrenokortikal, hirsutisme, dan tipe kebotakan pria dapat terjadi pada wanita. Jerawat steroid, yang terdiri dari lesi papula atau pustula di wajah, dada, punggung mungkin terlihat. Akantosis nigrikans yang berhubungan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinemia bisa terjadi. Daerah yang sering bergejala adalah ketiak dan daerah yang mudah bergesek seperti, siku, leher, dan dibawah payudara.2 Hipertensi dan kemungkinan edema bisa terjadi karena aktivasi kortisol pada mineralokortikoid reseptor yang berujung pada retensi air dan garam. Ulcus pepticum bisa terjadi baik dengan ataupun tanpa gejala, yang biasanya merupakan kejadian sering pada pasien dengan terapi steroid dosis tinggi, tetapi jarang pada hiperkortisolisme endogen. Galaktore bisa terjadi karena tumor hipofisis anterior yang menekan penghubung hipofisis yang berlanjut pada peningkatan kadar prolaktin. Gejala hipotiroidisme seperti relaksasi refleks yang lebih lambat, bisa terjadi pada tumor yang karena ukurannya mengganggu fungsi normal dari TRH dan TSH, yang berarti juga bisa terjadi gangguan fungsi hipofisis yang lain. Rendahnya kadar testosteron pada pria bisa berujung pada penurunan ukuran testis karena hambatan hormon LHRH dan fungsi LH/FSH.2Melemahnya otot-otot proksimal bisa dirasakan. Osteoporosis bisa mengakibatkan mudahnya terjadi fraktur dan kifosis, penurunan tinggi badan, dan sakit tulang di aksila. Nekrosis avaskular panggul bisa juga terjadi karena kelebihan hormon glukokortikoid. Pasien bisa juga merasa emosinya menjadi labil, mudah lelah, dan depresi. Gangguan pengelihatan, terutama bitemporal, pengelihatan yang kabur bisa terjadi pada tumor hipofisis anterior sebagai penghasil ACTH yang besar yang mengenai kiasma optikum. Pasien dengan sindroma Cushing bisa didapati di unit gawat darurat dengan gejala krisis adrenal. Hal ini bisa terjadi pada pasien yang sedang diterapi dengan steroid lalu secara tiba-tiba menyetop obat tersebut atau menolak untuk meningkatkan intake steroidnya pada keadaan akut. Hal ini bisa juga terjadi pada pasien dengan riwayat baru saja menjalani reseksi tumor pada penghasil ACTH atau penghasil kortisol atau yang meminum penghambat streoid adrenal, yang biasa ditemukan pada pasien krisis adrenal adalah hipotensi, sakit abdomen, muntah, dan kebingungan karena rendah garam dan hipotensi. Penemuan lainnya termasuk hipoglikemia, hiperkalemia, hiponatremia, dan asidosis metabolik.2Pemeriksaan PenunjangPemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CT scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia bilateral. Semua pasien yang mengalami hipersekresi ACTH hipofisis harus menjalani pemeriksaan pencitraan MRI scan hipofisis dengan bahan kontras gadolinium. Dengan tehnik ini, mikroadenoma kecil bisa ditemukan. Pada pasien dengan produksi ACTH ektopik, tomografi menjadi pilihan pertama. Keberadaan masa di adrenal dengan ukuran lebih besar dari 4-6 cm menyudut pada perkiraan keganasan adrenal.2,3Pemeriksaan yang bisa dilakukan adalah pemeriksaan darah, dimana sering didapatkan peningkatan leukosit lebih besar dari 11.000/mm3, hiperglikemia, dan hipokalemi alkalosis metabolik karena aktivasi kortisol melalui reseptor mineralokortikoid di ginjal.2 Problem diagnostik utama adalah membedakan pasien dengan sindrom Cushing ringan dari hiperkortisolisme fisiologik ringan yang disebut sebagai sindrom pseudo-Cushing. Termasuk didalamnya fase depresi gangguan afektif, alkoholisme, penghentian dari intoksikasi alkohol, atau gangguan makan seperti anoreksia dan bulimia nervosa. Keadaan ini bisa mempunyai gambaran sindrom Cushing, termasuk peninggian kortisol bebas urin, termasuk gangguan gambaran sekresi kortisol diurnal, dan gangguan supresi kortisol setelah tes supresi deksametason tengah malam. Meskipun pemeriksaan fisik bisa memberikan tanda spesifik untuk diagnosa yang tepat, konfirmasi biokimia bisa jadi mengalami kesulitan dan bisa membutuhkan pemeriksaan ulang. Studi paling definitif yang ada untuk membedakan sindrom Cushing ringan dari sindrom pseudo-Cushing adalah penggunaan tes supresi deksametason diikuti oleh stimulasi corticotropin-releasing hormone/CRH.3Diagnosis sindrom Cushing bergantung pada kadar produksi kortisol dan kegagalan menekan sekresi kortisol secara normal bila diberikan deksametason. Sekali diagnosis ditegakkan, selanjutnya pemeriksaan dirancang untuk menentukan etiologi. Untuk skrining awal dilakukan tes supresi deksametason tengah malam. Pada kasus sulit (mis. pada pasien obesitas), pengukuran kortisol bebas urin 24 jam juga bisa digunakan sebagai tes skrining. Bila kadar kortisol bebas urin lebih tinggi dari 275 nmol/dl (100 g/dl) adalah sugestif sindrom Cushing. Diagnosis definitif ditetapkan bila gagal menurunkan kortisol urin menuju ke < 80 nmol/dl (30 g/dl) atau kortisol plasma turun ke 10 mm). Untuk sebagian besar kasus sisanya, hipofisis anterior mengandung daerah-daerah hiperplasia sel kortikotrof tanpa adenoma yang jelas. Hiperplasia sel kortikotrof dapat bersifat primer atau timbul akibat rangsangan berlebihan ACTH yang dikeluarkan oleh tumor hipotalamus penghasil corticotropin releasing hormone (CRH). Kelenjar adrenal pada pasien penyakit Cushing ditandai oleh hiperplasia korteks nodular dengan derajat bervariasi, akibat peningkatan kadar ACTH. Hiperplasia korteks, sebaliknya, menyebabkan hiperkortisolisme.6Neoplasma adrenal primer, misalnya adenoma dan karsinoma adrenal, dan hiperplasia korteks primer menjadi penyebab sekitar 10% sampai 20% kasus sindrom Cushing endogen. Bentuk sindrom Cushing ini juga disebut sindrom Cushing independen-ACTH atau sindrom Cushing adrenal karena adrenal berfungsi secara otonom. Keadaan biokimiawi pada sindrom Cushing adrenal adalah meningkatnya kadar kortisol serum dengan kadar ACTH rendah. Adenoma dan karsinoma sama seringnya pada orang dewasa, pada anak, karsinoma lebih sering. Karsinoma korteks cenderung menyebabkan hiperkortisolisme yang lebih nyata dibandingkan adenoma atau proses hiperplastik. Pada kasus neoplasma unilateral, korteks adrenal yang tidak terkena dan yang terletak di kelenjar satunya mengalami atrofi karena supresi oleh sekresi ACTH. Sebagian besar hiperplasia adrenal disebabkan oleh pengaruh sekunder, dan hiperplasia korteks primer jarang dijumpai. Dua jenis hiperplasia adrenokorteks bilateral primer pernah ditemukan pada kasus sindrom Cushing. Pada penyakit adrenokorteks makronodular masif (massive macronodular adrenocortical disease, MMAD), nodul biasanya bergaris tengah lebih dari 3 mm. MMAD mengenai orang usia lanjut, dan tidak diketahui adanya komponen genetik. Varian kedua hiperplasia nodular primer, yang lebih sering ditemukan pada anak dibandingkan orang dewasa adalah suatu penyakit familial yang dikenal sebagai primary pigmented adrenal disease (PPNAD). Kelenjar adrenal pada PPNAD memperlihatkan mikronodul bilateral difus (garis tengah