BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom Cushing merujuk kepada manifestasi klinik yang diakibatkan oleh

adanya paparan yang berlangsung lama terhadap hormon glukokortikoid yang

berlebihan diakibatkan oleh berbagai penyebab. Patogenesisnya dapat dibagi

menjadi tergantung ACTH (ACTH dependent), berasal dari hipofisis atau sumber

ektopik lainnya dan tidak tergantung ACTH (ACTH independent). Sindrom Cushing

biasanya iatrogenik, akibat dari terapi glukokortikoid dalam jangka waktu lama.

Istilah Cushing disease (penyakit Cushing) adalah tipe dari sindrom Cushing yang

berkaitan dengan sekresi ACTH dari hipofisis secara berlebihan disebabkan oleh

adanya tumor pada hipofisis.1,2,10

Secara klinis dan biokimiawi sulit untuk membedakan sindrom Cushing yang

sesungguhnya dari gambaran klinis penyakit Cushing dan sindrom metabolik.

Ini disebabkan karena obesitas, hipertensi, diabetes dan dislipidemi telah menjadi

hal yang umum di masyarakat sekarang ini..2

Hormon glukokortikoid dianggap sebagai steroid yang akan memberikan efek

setelah berikatan dengan reseptor sitosolik yang spesifik. Reseptor tersebut

ditemukan pada setiap jaringan dan interaksi antara glukokortikoid dan reseptornya

inilah yang bertanggung jawab memberikan efek yang diketahui sebagai steroid.

Perubahan struktur dari glukokortikoid dapat menyebabkan timbulnya senyawa

sintetis dengan aktifitas glukokortikoid yang lebih besar. Peningkatan aktivitas dari

senyawa ini berkaitan dengan peningkatan ikatan pada reseptor glukokortikoid dan

memperlambat bersihan plasma, sehingga semakin meningkatkan paparan terhadap

jaringan.3

Sindrom Cushing sangat jarang terjadi, angka kejadian diperkirakan 2-3 orang

per 1 juta populasi pertahun. Angka kematian meningkat 2-4 kali lipat , terutama pada

penderita dengan hiperkortisolemia yang tidak terkontrol. Angka kematian

1

dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti penyakit yang menetap, usia tua pada saat

pertama kali didiagnosis, dan adanya faktor resiko hipertensi. Penyebab utama

kematian pada penderita sindrom Cushing ini adalah kejadian kardiovaskular

(stroke, infark miokard), diabetes melitus yang tidak terkontrol dan infeksi.6

Tidak semua penderita memiliki seluruh gejala, disamping itu sindrom

Cushing sendiri memiliki banyak sekali gambaran klinis, sehingga kesulitan dalam

membuat diagnosis berdasarkan pada klinisnya saja. Oleh karena itu sangat

diperlukan pemeriksaan laboratorium yang dapat membantu dan apabila diagnosis

sudah dapat ditegakkan, masih diperlukan untuk mencari apakah sindrom Cushing ini

disebabkan oleh penyakit Cushing atau bukan.8

Tinjauan pustaka ini akan membahas tentang diagnosis dan penatalaksanaan

sindrom Cushing. Melalui penyajian ini diharapkan dapat menambah wawasan kita

mengenai sindrom Cushing.

2

BAB II

FISIOLOGI HORMON KORTISOL

2.1 Anatomi kelenjar adrenal

Kelenjar adrenal terletak di kutub superior kedua ginjal. Setiap kelenjar terdiri

dari dua bagian yang berbeda, yaitu korteks dan medula, dengan korteks sebagai

bagian terbesar. Medula adrenal mensekresikan hormon epinefrin dan norepinefrin

yang berkaitan dengan sistem saraf simpatis, sedangkan korteks adrenal

mensekresikan hormon kortikosteroid. Korteks adrenal mempunyai 3 zona:

1. Zona glomerulosa: sekresi mineralokortikoid-aldosteron. Sekresi

aldostern diatur oleh konsentrasi angiotensin II dan kalium ekstrasel.

2. Zona fasikulata: lapisan tengah dan terlebar, sekresi glukokortikoid-

kortisol, kortikosteron, dan sejumlah kecil androgen dan esterogen adrenal.

Sekresi diatur oleh sumbu hipotalamus-hipofisis oleh hormon adrenokortikotropik

(ACTH).

3. Zona retikularis: sekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan

androstenedion, dan sejumlah kecil esterogen dan glukokortikoid. Sekresi diatur

oleh ACTH, dan faktor lain seperti hormon perangsang-androgen korteks yang

disekresi oleh hipofisis.4

2.1.1 Hormon Adrenokortikal

Dari korteks adrenal dikenali lebih dari 30 jenis hormon steroid, namun hanya

dua jenis yang jelas fungsional, yaitu aldosteron sebagai mineralokortikoid utama dan

kortisol sebagai glukokortikoid utama. Aktivitas mineralokortikoid mempengaruhi

elektrolit cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Sedangkan glukokortikoid

meningkatkan glukosa darah, serta efek tambahan pada metabolisme protein dan

lemak seperti pada metabolisme karbohidrat. 4

3

2.1.2  Hormon Glukokortikoid

Sedikitnya 95% aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal

merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortisol.

Namun, sejumlah kecil aktivitas glukokortikoid yang cukup penting diatur oleh

kortikosteron.4,5

Hormon glukokortikoid mempunyai mekanisme kerja seluler sebagai berikut:

hormon masuk ke dalam sel melalui membran sel

hormon berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma

kompleks hormon-reseptor kemudian berinteraksi dengan urutan DNA pengatur

spesifik, yang disebut elemen respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau

menekan transkripsi gen

glukokortikoid akan meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk

mempengaruhi sintesis mRNA utnuk protein yang memperantarai berbagai

pengaruh fisiologis.4,5

Adapun efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat adalah sebagai

berikut:

perangsangan glukoneogenesis dengan cara meningkatkan enzim terkait dan

pengangkutan asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari otot

penurunan pemakaian glukosa oleh sel dengan menekan proses oksidasi NADH

untuk membentuk NAD+

peningkatan kadar glukosa darah dengan menurunkan sensitivitas jaringan terhadap

insulin.4,5

Efek kortisol terhadap metabolisme protein adalah sebagai berikut:

pengurangan protein sel;

kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma

4

peningkatan kadar asam amino darah, berkurangnya pengangkutan asam amino ke

sel-sel ekstrahepatik, dan peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel hati.

Sebagian besar efek kortisol terhadap metabolisme tubuh terutama berasal

dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer,

sementara pada waktu yang sama meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan

untuk menimbulkan efek hepatik.4,5

Efek kortisol terhadap metabolisme lemak adalah sebagai berikut:

mobilisasi asam lemak akibat berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel

lemak sehingga menyebabkan asam-asam lemak dilepaskan

obesitas akibat kortisol berlebihan karena penumpukan lemak yang berlebihan di

daerah dada dan kepala, sehingga badan bulat dan wajah moon face disebabkan

oleh perangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai pembentukan

lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi

dan oksidasinya.4,5

Selain efek dan fungsi yang terkait metabolisme, kortisol penting dalam

mengatasi stres dan peradangan karena dapat menekan proses inflamasi bila diberikan

dalam kadar tinggi, dengan mekanisme menstabilkan membran lisosom, menurunkan

permeabilitas kapiler, menurunkan migrasi leukosit ke daerah inflamasi dan

fagositosis sel yang rusak, menekan sistem imun sehingga menekan produksi

limfosit, serta menurunkan demam terutama karena kortisol mengurangi pelepasan

interleukin-1 dari sel darah putih. Kortisol juga dapat mengurangi dan mempercepat

proses inflamasi, menghambat respons inflamasi pada reaksi alergi, mengurangi

jumlah eosinofil dan limfosit darah, serta meningkatkan produksi eritrosit, walaupun

mekanismenya yang belum jelas.4,5

2.2 Regulasi Kortisol

Regulasi kortisol dipengaruhi oleh hormon adrenokortikotropin (ACTH) yang

disekresi oleh hipofisis. ACTH ini merangsang sekresi kortisol. Sedangkan sekresi

5

ACTH sendiri diatur oleh CRF/CRH (Corticotropin Releasing Factor/Hormon).

Kortisol bebas di dalam darah memiliki umpan balik negatif terhadap pelepasan CRH

dari hipotalamus dan terhadap kortikotropin hipofisis. CRH turun melalui vena-vena

sistem portal hipofisis ke hipofisis anterior dan memicu sekresi ACTH. Respon CRH

terhadap umpan balik negatif mengikuti irama diurnal, sehingga pada pagi hari

ACTH dan kortisol dalam jumlah yang lebih besar dan lebih kecil pada malam hari,

namun dalam keadan stress baik fisik maupun psikis seperti nyeri, ketakutan, operasi,

infeksi, latihan fisik, trauma, hipoglikemia atau tumor otak dan obat-obatan seperti

kortikosteroid dan hipnotik menyebabkan irama sirkadian ini dapat berubah. Seperti

pada gambar 1.5,20

Gambar 1. Mekanisme kontrol Hipotalamus-Pituitari-Adrenal (HPA)

Kortisol dalam jumlah yang cukup besar, lebih kurang 75% terikat pada α-

globulin yang disebut transkortin atau globulin pengikat kortikosteroid

(corticosteroid binding globulin). Sebanyak 15% lainnya terikat pada lemak dan

6

albumin, dan 10% sisanya yang aktif secara matabolik beredar dalam bentuk bebas.

Waktu paruh kortisol adalah 90 menit1,2,3,4.

Dikarenakan irama sirkadian yang ditampilkan oleh sekresi kortisol, maka nilai

normalnya beragam menurut waktu dalam sehari. Nilai normal pada pukul 09.00 pagi

untuk kortisol ( 11 hidroksi-kortikosteroid ) adalah 170-720 nmol/l (6-26 μg/100ml)

sedangkan kadar tengah malam pukul 24.00 kurang dari 220 nmol/l (<8μg/100ml)1,4.

Kortisol yang terikat tampaknya secara fisiologis tidak aktif, karena terikat dengan

protein maka dalam urin relatif sedikit terdapat kortisol bebas dan kortikosteron.

Seperti terlihat pada gambar 2.2,4

Gambar 2. Regulasi Kortisol

7

BAB III

SINDROM CUSHING

3.1 Definisi

Sindrom Cushing adalah kelainan yang disebabkan oleh adanya efek yang

membahayakan terhadap organ tubuh karena tingginya kadar hormon kortisol yang

beredar di dalam darah. Kortisol adalah hormon yang dihasilkan oleh kelenjar

adrenal, hormon ini sangat penting bagi tubuh, terutama pada kondisi stress, seperti

sakit dan memiliki efek pada hampir seluruh jaringan tubuh. 3,8

3.2 Epidemiologi

Cushing diperkenalkan pertama kali oleh Harvey Cushing pada awal abad ke 20 ,

yaitu tahun 1932. Harvey menggambarkan adanya sindrom klinis khas yang

disebabkan oleh kortisol yang sangat berlebih. Adanya hubungan antara obesitas,

diabetes, hipertensi dan disfungsi gonad pada awalnya dianggap sebagai dua sindrom

yang berbeda. Harvey melaporkan penemuan tersebut sebagai gejala lain dari

hiperkortisol endogen. Dekade terbaru ini, Archard dan Thiers menggambarkan

manifestasi klinis yang sama pada suatu sindrom yang pada akhirnya dikenal sebagai

sindrom resistensi insulin (sindrom metabolik) dan sindrom ovarium polikistik. 2,7

Sindrom Cushing adalah kondisi yang jarang terjadi, insidensi sekitar 2-3

kejadian dari 1 juta populasi per tahun. Prevalensi sindrom Cushing diperkirakan 1 :

10.000 di antara populasi perempuan dan 1 : 30.000 diantara populasi laki laki.

Angka kejadian dapat meningkat pada populasi tertentu seperti diabetes yang tidak

terkontrol, wanita dan pria muda dengan osteoporosis dan hipertensi di usia muda.

Sindrom Cushing juga dapat ditemukan pada pasien dengan adenoma adrenal. Lebih

sering ditemui pada wanita daripada pria, usia 20-40 tahun.2,8, 15

3.3 Klasifikasi

8

Sindrom Cushing dapat disebabkan oleh obat-obatan atau tumor. Kadang ada

tumor dari kelenjar adrenal yang membuat kortisol bertambah banyak. Dapat juga

disebabkan oleh tumor pada kelenjar hipofisis. Beberapa tumor hipofisis

menghasilkan ACTH, yang merangsang kelenjar adrenal sehingga menghasilkan

kortisol, ini disebut sebagai Cushing disease. Tumor penghasil ACTH dapat berasal

dari bagian manapun dari tubuh dan ini disebut sebagai tumor ektopik. Dapat dilihat

pada gambar 3.8

Gambar 3. Penyebab sindrom Cushing

Produksi hormon kortisol yang berlebih secara spontan dari adrenal dapat dibagi

menjadi dua penyebab, yang pertama disebabkan oleh adanya ACTH yang berlebihan

(ACTH dependent) dan kedua tanpa ada hubungannya dengan produksi ACTH

(ACTH independent). Tumor pada hipofisis menghasilkan ACTH yang berlebihan,

merangsang kelenjar adrenal untuk tumbuh (hiperplasi) dan menghasilkan kortisol

9

secara berlebihan, jenis ini merupakan yang terbanyak, dan ini disebut Cushing

disease. Ini juga merupakan penyebab tersering dari sindrom Cushing. 2,7

ACTH juga dapat dihasilkan dari luar hipofisis, dapat disebabkan oleh tumor,

baik jinak atau ganas yang berasal dari paru-paru, kelenjar timus, pankreas, dan organ

lainnya. Jenis ini disebut penghasil ACTH ektopik.3

Apabila kortisol yang berlebihan ini berasal dari tumor di kelenjar adrenal itu

sendiri, maka ini tidak tergantung pada ACTH. Tumor tersebut membuat kortisol

sendiri, dan kelenjar adrenal akan mengecil karena produksi dari ACTH akan ditekan.

Tumor di korteks adrenal dapat jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma) dan biasanya

ditemukan di satu sisi. Sangat jarang ditemukan adenoma di kedua ginjal.3

Sindrom Cushing menurut penyebabnya terbagi atas :1,3

1. ACTH-dependent (tergantung ACTH )

Ectopic ACTH syndrome

Ectopic CRH syndrome

Macronodular adrenal hyperplasia

Iatrogenik (pengobatan dengan ACTH)

2. ACTH-Independent (tidak tergantung ACTH )

Adrenal adenoma dan carcinoma

Primary pigmented nodular adrenal hyperplasia dan Carney’s

syndrome

Mc. Cune-Albright syndrome

Abderrant receptor expression ( gastric inhibitory polypeptide,

interleukin 1β

Iatrogenik ( efek obat seperti prednison, deksametason)

3. Pseudo Cushing ‘s Syndrome

Alkohol

10

Depresi

Obesitas

3.4 Patofisiologi

Patofisiologi pada sindrom Cushing dibedakan berdasarkan penyebab

hiperkortisol, antara lain :

3.4.1 ACTH-dependent Cushing syndrome

Penyakit Cushing (Cushing disease)

Penyakit Cushing adalah penyebab terbanyak dari sindrom Cushing yang

spontan. Apabila penyebab iatrogenik sudah dapat disingkirkan, maka penyebab

lain yang paling sering adalah penyakit Cushing, yang merupakan 70% penyebab

dari sindrom Cushing. Kasus ini lebih banyak terjadi pada perempuan

dibandingkan dengan laki laki, dengan perbandingan 7-8:1, sebagian besar terjadi

pada usia dekade 3 atau 4. Ini disebabkan oleh adanya hipersekresi ACTH oleh

adenoma hipofisis. Kelenjar adrenal pada penderita menunjukkan adanya

hiperplasia pada kedua adrenokortikal dengan pelebaran dari zona fasciculata dan

retikularis.3,12,15 Penyebab dari penyakit Cushing sendiri masih dipertanyakan

apakah merupakan primer dari hipofisis sendiri atau sekunder dari adanya kelainan

pada hipotalamus. Teori hipotalamus menyatakan bahwa ACTH-secreting

adenomas timbul karena adanya disfungsi regulasi dari kortikotropin yang

disebabkan stimulasi kronis dari CRF atau arginin vasopressin, sedangkan

penelitian lain mendukung adanya defek primer dari hipofisis sebagai penyebab.3

Tabel 1. Perbandingan antara teori hipotalamus dan teori hipofisis3

Teori Hipotalamus Teori Hipofisis

Gangguan neuroendokrin

Kehilangan siklus sirkadian,

Kehilangan penyembuhan setelah pembedahan pada hipofisisTerjadi penekanan pada sirkulasi CSF

11

gangguan tidur. Defek hipotalamus yang lain (TSH,LH-FSH secretion)

Efikasi dari obat yang bersifat/beraksi sentral, seperti: Bromocriptine, cyproheptadine, sodium valproat

Membaik setelah pembedahan

Tumor penghasil ektopik CRH merupakan penyebab penyakit Cushing, tetapi pada pemeriksaan patologi adanya hiperplasi basofil, bukan adenoma

CRF yang beredarAdanya efek pembalikan karena defek di hipotalamik

Angka kesembuhan setelah di operasi tingi (rekurensi timbul akibat pertumbuhan kembali dari pengangkatan tumor yang tidak adekuat)Hipoadrenal sekunder dapat terjadi setelah pembedahan pada hipofisis dan berhubungan dengan penurunan ekspresi ACTH pada lingkungan sekitarnya yang normal

Adenoma pituitary yang mensekrasi ACTH hampir 90% berasal dari sel monoklonal

Sekitar 85-90% penyakit ini berkaitan dengan adenoma hipofisis yang berasal dari

sel monoklonal. Sekitar 9-33% dapat disebabkan oleh hiperplasia basofil. Tumor-

tumor ini sebagian besar merupakan microadenoma yang berukuran kecil (<1 cm),

akan tetapi adenoma yang berukuran lebih besar juga dapat ditemukan sekitar 10%

dari kasus dan merupakan tumor yang invasif. Operasi pembedahan tumor dari

microadenoma menghasilkan penyembuhan dengan angka kekambuhan yang lebih

rendah.3,12

Ectopic ACTH Cushing’s syndrome

Dari 15% kasus, sindrom Cushing berhubungan dengan tumor non hipofisis

penghasil ACTH, ini disebut sebagai Ectopic ACTH syndrome. Terdapat pada

tumor dengan tingkat keganasan yang tinggi, seperti small cell ca bronchus dan

muncul secara perlahan pada pasien dengan tumor neuroendokrin seperti bronchial

carcinoid. Pada kasus tertentu, secara klinis lebih menyerupai penyakit Addison

12

daripada sindrom Cushing. Konsentrasi ACTH di sirkulasi dan sekresi kortisol

sangat tinggi, sehingga durasi munculnya gejala lebih singkat (3 bulan). Penurunan

berat badan, miopati dan glukosa intoleransi merupakan gejala utama dan khas.3

Tabel 2. Tumor yang dapat menyebabkan ectopic ACTH syndrome3:

Tipe tumor Angka kejadian

Small cell CarcinomaNon small cell carcinomaPancreatic tumours (including carcinoids)Thymic tumours (including carcinoids)Lung carcinoidsOther carcinoidsMedullarry ca of carcinoidsPheochromocytoma and related tumoursRare carcinomas of prostate, breast, ovary, gall blader dan colon

5051051025310

Ectopic Corticotropin Releasing factor (CRF) Cushing’s syndrome

Ini adalah penyebab yang jarang dari hipofisis dependent Cushing syndrome.

Macronodular Adrenal Hyperplasia

Sekitar 10-40% penderita penyakit Cushing berhubungan dengan bilateral

adrenocortical hyperplasia dengan satu atau lebih nodul, yang dapat berukuran

beberapa sentimeter, pasien biasanya berusia lebih tua, telah ada gejala yang lama

dan datang dengan gambaran klinis sesuai dengan sindrom Cushing. Secara

patologi nodul dapat berlobus dan membesar, tapi hiperplasia internodular jarang

dijumpai. Macronodular adrenal hyperplasia (MAH) diperkirakan disebabkan

adanya stimulasi ACTH yang berlangsung lama, karena adanya pembentukan

adrenal adenoma sehingga kelenjar adrenal menjadi hiperplasti dan menghasilkan

kortisol yang lebih banyak yang akan menyebabkan autosupressi.3,10

3.4.2 ACTH-Independent Cushing’s Syndrome

Adenoma dan karsinoma penghasil kortisol

13

Adenoma adrenal merupakan penyebab sindrom Cushing dengan angka kejadian

sekitar 10-15%, sedangkan disebabkan oleh karsinoma sekitar <5%. Pemeriksaan

dengan menggunakan kontras, didapatkan 65% kejadian sindrom Cushing

disebabkan oleh kelenjar adrenal, 15% adenoma dan 50% karsinoma. Gejala klinis

timbul secara bertahap pada pasien dengan adenoma sedangkan pada pasien dengan

karsinoma timbul lebih cepat. Sebagai gejala tambahan dari hiperkortisolisme ini,

pasien mengeluh nyeri di pinggang atau perut dan tumor dapat diraba. Tumor dapat

menghasilkan steroid lain seperti androgen atau mineralokortikoid. Pada wanita,

dapat menimbulkan gejala maskulinisasi, pertumbuhan rambut yang berlebihan,

pembesaran klitoris, atrofi payudara, suara yang mengeras, dan jerawat. 3

Primary pigmented nodular adrenal hyperplasia (PPNAD) dan Carney’

syndrome

Sekitar 100 kasus dari independent ACTH Cushing’s Syndrome, terdapat nodul

adrenal kecil dan berpigmen, bilateral. Secara patologi nodul nodul ini berdiameter

2-4 mm (dapat lebih besar), berwarna coklat atau hitam. Pengobatan dengan

bilateral adrenalektomi. Carney’Complex adalah suatu varian familial autosom

dominan, terdiri dari tumor mesenkim, bercak kulit berpigmen, tumor saraf

perifer.3

Mc Cune Albright syndrome

Pada kondisi ini, dysplasia fibrosis dan pigmentasi kutaneus dapat berhubungan

dengan hipofisis, adrenal, tiroid, hiperfungsi gonad. Manifestasi yang paling umum

adalah perkembangan seksual terlalu cepat dan kelebihan hormon pertumbuhan,

tapi sindrom Cushing juga pernah dilaporkan.3

Macronodular Hyperplasia dan Aberrant Receptor expression

Meskipun penyakit ini timbul pada sindrom Cushing yang dependent ACTH. Nodul

tidak berpigmen, diameter lebih dari 5 mm, kelenjar adrenal membesar secara

perlahan.3

Sindrom Cushing Iatrogenik

14

Dasar dari sindrom Cushing ini disebabkan oleh terapi dengan pemberian

kortikosteroid. Perkembangan menjadi sindrom Cushing tergantung pada dosis,

durasi dan potensi dari kortikosteroid yang digunakan. ACTH jarang diresepkan

tapi penggunaan jangka panjang dapat menimbulkan gejala mirip Cushing. Gejala

tersebut antara lain peningkatan tekanan intraokuler, katarak, hipertensi intrakranial

benigna, aseptic nekrosis dari femoral, osteoporosis dan pancreatitis.3,14

Meskipun kejadian hipertensi meningkat pada penggunaan steroid yang lama, pada

penderita ini kejadian hipertensi dan hipokalemia lebih sering ditemui pada

Cushing iatrogenik daripada Cushing yang disebabkan oleh hiperkortisolisme

endogen. Penghentian terapi glukokortikoid secara mendadak akan memicu reaktif

dari penyakit yang mendasari dan timbulnya adrenal insufisiensi sekunder.3,14,15

Beberapa peneliti masih bertentangan mengenai pemberian glukokortikoid, ada

yang menyebutkan pemakaian kurang dari tiga minggu tidak menyebabkan

penekanan pada aksis HPA. Data lain menyebutkan penekanan aksis HPA dapat

timbul dengan pemberian dosis tinggi glukokortikoid dalam waktu 5-30 hari, tapi

dengan dosis mendekati kadar fisiologis dan pengobatan yang kurang dari satu

bulan penekanan aksis HPA jarang terjadi.3,14

Perkembangan menjadi sindrom Cushing berhubungan dengan berapa lama

pemakaian steroid, meskipun efek ini tidak diharapkan, sebaiknya pemberian

glukokortikoid diturunkan secara bertahap. Semakin lama dan semakin besar dosis

steroid yang digunakan, semakin lama waktu yang dibutuhkan untuk penurunan

dosis.14 Pada beberapa kasus, regenerasi dari aksis HPA memerlukan waktu lebih

dari satu tahun. Di satu sisi, reaktivitas aksis HPA dapat dipertahankan oleh dosis

rendah steroid, yang diberikan di pagi hari. Penting untuk memberikan steroid di

pagi hari, karena penekanan sekresi ACTH di pagi hari lebih sedikit, sehingga

jarang terjadi penekanan pada aksis HPA. Jenis dari glukokortikoid yang dipakai

juga mempengaruhi penekanan dari aksis HPA, preparat dengan durasi yang lama,

seperti deksametason, lebih lama menekan aktivitas HPA. Dengan mengingat efek

15

samping dari pemberian steroid, kita sebaiknya memberikan steroid dengan masa

kerja yang sesingkat mungkin,dan penurunan dosis dimulai secepatnya. Bila

pemberian steroid diperlukan dalam waktu yang lama, maka dapat dilakukan

pemberian obat dengan selang sehari setelah pemberian awal dengan dosis tinggi

dalam beberapa minggu, dengan cara ini penekanan aksis HPA lebih sedikit dan

penurunan dosis lebih mudah untuk dilakukan.3,14,15

3.4.3 Pseudo Sindrom Cushing

Beberapa atau semua gambaran klinis dari sindrom Cushing, bersamaan

dengan adanya hiperkortisolisme. Menghilangnya penyebab dasar akan menyebabkan

menghilang juga gejala Cushing. Beberapa penyebab antara lain:

1. Alkohol

Kadar kortisol di plasma dan urine akan meningkat dan tidak menurun dengan

pemberian deksametason. ACTH plasma dapat normal atau turun. Kondisi ini

jarang, tapi dapat diperkirakan pada pasien pasien dengan riwayat pemakaian

alkohol dan penyakit hati yang kronis. Pada penyakit hati yang kronis berkaitan

dengan gangguan pada metabolisme kortisol, tapi pada pasien dengan alkohol

disebabkan oleh peningkatan sekresi kortisol. Pada beberapa studi, alkohol

secara langsung meningkatkan sekresi kortisol. Kadar vasopressin akan

meningkat pada pasien dengan penyakit hati dekompensata dan dapat

menstimulasi aksis HPA.3, 10

2. Depresi

Meskipun penyebabnya belum diketahui. Pada pasien dengan depresi akan

terjadi gangguan pada hormonal. Gangguan hormonal ini akan menghilang

apabila kondisi psikiatriknya diperbaiki.3,10

3. Obesitas

Pasien dengan obesitas, dapat terjadi peningkatan kadar kortisol yang ringan,

data menyebutkan ini berkaitan dengan adanya aktivasi dari aksis HPA. Kortisol

yang beredar di sirkulasi biasanya normal, kortisol bebas di urin dapat normal

16

atau meningkat sedikit. Rangsangan yang meningkatkan sekresi kortisol

disebabkan adanya peningkatan metabolisme di perifer. 3, 10

3.5 Manifestasi klinis

Tidak semua penderita sindrom Cushing memiliki keseluruhan tanda dan gejala

dari penyakit ini. Beberapa orang hanya memiliki gejala yang sedikit atau ringan,

berupa peningkatan berat badan dan siklus menstruasi yang tidak teratur. Beberapa

lagi mungkin dengan gejala yang lebih berat, dengan semua manifestasi klinis

penyakit. Gejala yang paling banyak pada orang dewasa adalah penambahan berat

badan (terutama di daaerah trunkus, perut, muka, leher , lengan dan kaki),

peningkatan tekanan darah, perubahan daya ingat, perubahan suasana hati dan

konsentrasi.8

Apabila tidak cepat ditatalaksana, sindrom Cushing dapat mengakibatkan

kelemahan otot, fatique, penyembuhan luka yang lambat, kelemahan tulang belakang

(osteoporosis) dan mudah terinfeksi terutama pneumonia dan tuberkulosis.8

Glukokotikoid bekerja sebagai hormon katabolik, menyebabkan pemecahan

protein dan lemak serta menghambat sintesis protein di otot, jaringan penyangga,

jaringan lemak dan sel limfoid. Hormon ini juga mempunyai efek anabolik pada

metabolisme di hepar. Pemecahan protein mengakibatkan otot menjadi lemah,

struktur tulang menipis dan membuat kulit tidak mampu melawan tahanan yang

terjadi pada aktivitas normal sehingga menyebabkan terjadinya striae dan

penyembuhan luka yang lama.1, 15

Pembuluh darah menjadi rapuh sehingga mudah timbul ekimosis. Regangan kulit

di atas tempat penimbunan lemak baru ditambah hilangnya elastisitas karena

katabolisme protein mengakibatkan ruptur permukaan pembuluh darah. Darah

merembes melalui celah yang terjadi akibat katabolisme kolagen sehingga dapat

dilihat adanya striae keunguan.1, 15

Tabel 3: Tanda dan gejala sindrom Cushing8

17

Sering Jarang

Peningkatan berat badan HipertensiIngatan jangka pendek yang jelekIritabilitasKelebihan pertumbuhan rambutMuka kemerahanPenumpukan lemak di sekitar leherMuka bulatFatiqKurang konsentrasiSiklus haid tidak teratur

InsomniaInfeksi berulangPenipisan kulit dan bekas garukanMudah memarDepresiTulang yang rapuhJerawatBotak (wanita)Kelemahan bahu dan pinggangPembengkakan kedua kaki / betisDiabetes

Menurut Lucky AW (1994), paparan glukokortikoid yang lama menyebabkan

atrofi seluruh kulit. Striae menunjukkan atrofi dermis dan epidermis yang terjadi pada

kulit yang teregang. Pembuluh darah subkutan dan dermis terlihat melalui kulit yang

atrofi dan translusen sehingga kulit tampak merah hingga kebiruan. Pada penderita

didapatkan keluhan lemah dan mudah lelah, mudah timbul memar bila terkena

benturan, dan pada pemeriksaan ditemukan striae keunguan di payudara, perut bagian

bawah serta hematom luas di bekas tempat suntikan.1, 15

Kortisol mempunyai efek antagonis terhadap insulin sehingga meningkatkan

konsentrasi glukosa melalui glukoneogenesis di hepar, selain itu kortisol juga

mempunyai efek antagonis terhadap kerja insulin dalam uptake glukosa di perifer.

Asam amino dan gliserol yang dihasilkan dari pemecahan protein dan lemak akibat

efek katabolisme kortisol digunakan sebagai bahan glukoneogenesis.1, 15

Kortisol meningkatkan sintesis dan aktivitas sejumlah enzim di hepar yang terlibat

dalam proses metabolisme glukosa dan asam amino. Resistensi terhadap insulin serta

peningkatan glukoneogenesis hepar dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa.

Diabetes melitus timbul pada kurang dari 20% penderita dan kemungkinan penderita

tersebut telah mempunyai faktor predisposisi .1, 15

18

Kortisol mempunyai efek potensiasi terhadap hormon lain seperti somatotropin

dan katekolamin dalam proses lipolisis di jaringan lemak. Pada penderita ini

didapatkan hiperlipidemia yang ditandai dengan peningkatan trigliserida dan

kolesterol. Hiperkortisolisme menyebabkan penumpukan jaringan lemak pada tempat

yang khas seperti pada wajah (moon face), area interskapular (buffalo hump) dan

dasar mesenterik (obesitas tubuh). Penyebab distribusi jaringan lemak yang khas ini

belum diketahui, tetapi diperkirakan berhubungan dengan resistensi insulin dan atau

peningkatan kadar insulin .1, 15

Hipertensi pada penderita sindrom Cushing disebabkan oleh peningkatan produksi

angiotensin II sebagai akibat dari peningkatan produksi angiotensinogen oleh hepar,

peningkatan aktivitas pembuluh darah terhadap hormon vasokonstriksi, penurunan

reuptake hasil degradasi katekolamin, atau hambatan pada vasodilator seperti kinin

dan prostaglandin. Konsentrasi kortisol yang tinggi mempunyai efek seperti

mineralokortikoid antara lain retensi air dan natrium dan menyebabkan hipokalemia.1,

15

Kortisol berinteraksi secara cepat dengan reseptor mineralokortikoid. Kadar

kortisol bebas serum 150 × lebih tinggi daripada kadar aldosteron serum, akibatnya

reseptor mineralokortikoid jenuh oleh kortisol pada sebagian besar jaringan kecuali

ginjal. Sel-sel ginjal mengubah kortisol menjadi kortison (bentuk inaktif kortisol)

dengan cepat, menjadikan aldosteron sebagai regulator utama pada reabsorbsi

natrium dan ekskresi kalium.1, 15

Glukokortikoid meningkatkan ekskresi fosfat di ginjal dan menurunkan

reabsorbsi fosfat di tubulus proksimal, tetapi mekanismenya belum diketahui.

Akibatnya terjadi hipofosfatemia. 15

Osteoporosis pada sindrom Cushing terjadi karena kombinasi yang tidak

seimbang antara peningkatan resorpsi tulang, gangguan mineralisasi, dan tidak

terbentuknya lapisan osteoid karena fungsi osteoblas terhambat. Osteoporosis dapat

19

menyebabkan kolaps tulang vertebra dan fraktur patologis dari tulang-tulang

lainnya).15

Hormon androgen yang diproduksi oleh korteks adrenal terutama bentuk

dehydroepiandrosterone (DHEA). Hormon ini disekresi dalam jumlah besar hanya

bila korteks adrenal hiperaktif. Peningkatan androgen adrenal pada wanita dapat

menyebabkan hirsutism, jerawat, dan rambut kepala rontok. Jerawat terjadi karena

stimulasi androgen pada sekresi sebum oleh kelenjar sebaseus. 5 .

Kepekaan terhadap infeksi seiring dengan tingginya kadar kortisol. Efek kortisol

terhadap respons imunologis dan inflamasi antara lain menurunkan pembentukan

antibodi, menurunkan jumlah limfosit, eosinofil dan monosit sirkulasi, menurunkan

produksi dan menghambat kerja interleukin dan interferon, menstabilkan lisosom,

menghambat migrasi leukosit dan menghambat fagositosis. Semua efek ini membuat

tubuh tidak mampu melokalisir infeksi dan mengakibatkan tingginya angka

kematian.15

Perubahan emosi dapat ditemukan mulai iritabilitas dan emosi yang labil hingga

depresi berat, bingung atau bahkan psikosis yang nyata, manik hingga usaha untuk

bunuh diri.15

20

BAB IV

DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAAN

4.1 Diagnosis

Diagnosis sindrom Cushing dibuat berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan

pemeriksaan penunjang. Ada dua tahap untuk menegakkan diagnosis sindrom

Cushing. Pertama kita harus memastikan apakah benar pasien tersebut menderita

sindrom Cushing. Kedua apabila memang penderita tersebut menderita sindrom

Cushing, apakah yang menjadi penyebabnya. Pemeriksaan radiologi sebaiknya tidak

dilakukan sebelum dilakukan pemeriksaan biokimia.3

4.2 Diagnosis Banding

Banyak orang dengan gejala seperti gambaran khas sindrom Cushing, tetapi

malah tidak menderita penyakit tersebut. Setelah sindrom Cushing iatrogenik dapat

disingkirkan, penyebab lain dapat dipikirkan apakah suatu sindrom ovarium polikistik

21

(androgen diproduksi oleh ovarium), tumor ovarium, congenital adrenal hyperplasia,

kegemukan, konsumsi alkohol berlebih, atau faktor keturunan untuk memiliki muka

yang bulat dengan tekanan darah tinggi dan gula darah yang juga tinggi.15

4.3 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan laboratorium rutin yang biasa dikerjakan dapat memberikan

petunjuk untuk diagnosis sindrom Cushing. Akan tetapi tidak ada yang spesifik dan

digunakan terutama untuk mengukur derajat keparahan dari penyakit. Pada hitung

leukosit dapat terjadi peningkatan neutrofil dan penurunan limfosit dan eosinofil.21

Elektrolit serum biasanya normal. Pada kasus yang berat, terjadi peningkatan

gangguan elektrolit yakni hipokalemia, alkalosis dan hipernatremia sebagai reaksi

terhadap tingginya kadar kortisol dan deoksikortikosteron. 21

Pada pemeriksaan rontgen thorak dan elektrokardiogram biasanya normal,

kecuali bila didapatkan adanya fraktur tulang iga dan pembesaran jantung yang

disebabkan karena tekanan darah yang tinggi. Terdapat penurunan massa tulang dan

markernya yaitu osteokalsin.21

Untuk menegakkan diagnosis sindrom Cushing, dapat dilakukan pemeriksaan

penunjang seperti :

1. Pemeriksaan kortisol plasma

2. Ekskresi kortisol bebas pada urine

3. Low dose deksametason suppression test

Untuk menyingkirkan diagnosis banding, dapat dilakukan pemeriksaan :

1. Pemeriksaan ACTH plasma

2. Pemeriksaan plasma potassium

3. High dose dexametason suppression test

4. Metyrapone test

5. Corticotrophin releasing hormone

6. Inferior petrossal sinus sampling

7. CT, MRI scanning hipofisis, adrenal

22

8. Tumor markers

Menegakkan diagnosis sindrom Cushing, dapat dilakukan pemeriksaan antara

lain:

1. Circadian rhythm of plasma cortisol

Dalam keadaan normal, kadar kortisol plasma mulai meningkat di pagi hari pukul

03.00-04.00 dan mencapai puncak pada pukul 07.00-09.00, mencapai nilai terendah

pada malam hari sekitar < 50 nmol/L . Siklus sirkadian ini hilang pada penderita

sindrom Cushing, dimana pada penderita ini kortisol plasma normal pada jam 09.00

sedangkan pada malam hari meningkat. Kortisol plasma di pagi hari tidak terlalu

berarti untuk menegakkan sindrom Cushing, sedangkan kortisol plasma di malam

hari bila lebih dari 200 nmol/L (7,5 mg/dl) menunjukkan adanya sindrom

Cushing.3,16,21

2. Kortisol saliva

Cortisol Binding Globulin (CBG) tidak terdapat pada saliva dan pengukuran

dengan menggunakan kortisol dari saliva telah dipakai dalam beberapa penelitian.

Kadar kortisol lebih dari 2.0 ng/ml (5,5 nmol/L) menunjukkan sensitivitas 100% dan

spsifisitas 95% untuk mendiagnosis sindrom Cushing.2,3

3. Ekskresi kortisol bebas di urin (Urinary Free Coertisol/ UFC )

Pemeriksaan metabolit kortisol di urine (24 jam) sudah digunakan sejak bertahun

tahun, akan tetapi sensitifitas dan spesifisitas dari metode pemeriksaan ini masih

rendah dan kebanyakan pusat penelitian sudah mengunakan pemeriksaan yang lebih

sensitif yaitu ekskresi kortisol bebas di urin. Pada kondisi normal, kurang lebih 10%

kortisol serum tidak terikat dan secara fisiologi akan aktif, meskipun kemudian dalam

jumlah sedikit akan direabsorbsi oleh tubulus ginjal.2,21

Sekresi kortisol yang berlebihan menyebabkan penumpukan CBG di sirkulasi dan

menyebabkan peningkatan UFC. Pengumpulan urin 24 jam bertujuan mengukur

kadar UFC. Kortisol bebas di urin merupakan pemeriksaan kortisol plasma yang

23

terintegrasi, sebagaimana peningkatan sekresi kortisol, kapasitas pengikatan dari

CBG juga menurun sehingga menghasilkan peningkatan yang disproporsional dari

kortisol bebas di urin. 2,21

Nilai normal sekitar 220-330 nmol/24 jam (80-120μ/24 jam) tergantung pada

pemeriksaan yang digunakan. Pasien sebaiknya mengumpulkan 2 atau 3 sampel

untuk menghindari adanya kesalahan dalam mengumpulkan sampel atau pada episode

sekresi kortisol, terutama pada adenoma adrenal. Eksresi creatinin secara simultan

(dapat berbeda tidak lebih dari 10% setiap hari) dapat digunakan untuk memastikan

pengumpulan sampel yang adekuat. Kortisol bebas urin dapat digunakan sebagai

pemeriksaan penyaring, akan tetapi pada penderita sindrom Cushing peningkatan 8-

15% dari hormon kortisol bebas di urin masih dianggap normal. Pemeriksaan ini

memiliki sensitifitas yang tinggi tetapi spesifisitasnya rendah.2,3,21

4. Dose/ overnight deksametason suppression test (DST)

Pada subjek yang normal, pemasukan dosis suprafisiologik dari glukokortikoid

menyebabkan penekanan ACTH dan sekresi kortisol. Pada sindrom Cushing, apapun

penyebabnya, ada kegagalan dalam penekanan ACTH dan sekresi kortisol pada

pemberian dosis rendah glukokortikoid.2,3

Pemeriksaan tengah malam, berguna pada penyaringan pasien yang dirawat jalan.

Berbagai dosis deksametason dapat digunakan, tapi 1 mg deksametason yang

biasanya digunakan terutama di malam hari. Respon yang normal berkisar 140

nmol/L (< 5 mg/dl) antara pukul 08.00-09.00 esok paginya. Dosis sekitar 1,5 atau 2

mg memberikan hasil 30% pasitif palsu, dimana 1 mg mengurangi 12,5% negatif

palsu daripada kadar 2 mg. Sebagai tambahan, sensitivitas dapat ditingkatkan dengan

mengurangi nilai ambang batas kortisol plasma setelah pemberian deksametason

kurang dari 50 nmol/L (<2 mg/dl) menyingkirkan diagnosis sindrom Cushing. Oleh

sebab itu pada pasien rawat jalan test ini memiliki 95% sensitivitas dan spesifisitas

yang rendah, dan memerlukan pemeriksaan yang lebih lanjut.2,3,21

24

Pada pemeriksaan dengan dosis rendah deksametason selama 48 jam, kortisol

plsama diukur pada jam 09.00 pada hari 0 dan 48 jam sesudahnya, deksamethason

diberikan 0,5 mg per 6 jam selama 48 jam. Dengan menggunakan konsentrasi plasma

kortisol sesudah pemberian deksamethason kurang dari 50 nmol/L (<2 mg/dl), uji ini

menghasilkan 97% hingga 100% positif dan positif palsu kurang dari 1%. Sensitifitas

lebih tinggi jika kadar kortisol plasma lebih tinggi dari pada urin.2,3,,21

Setelah diagnosis sindrom Cushing dapat ditegakkan, langkah selanjutnya adalah

menentukan apa yang menjadi penyebab timbulnya kondisi hiperkortisol.

pemeriksaan dilakukan untuk membedakan antara sindrom Cushing disebabkan oleh

ACTH dependent dan ACTH independent dengan menggunakan pengukuran ACTH

baseline.

Apabila sudah dapat ditentukan penyebabnya adalah ACTH dependent, maka

perlu dibedakan apakah suatu Cushing disease atau ektopik ACTH dengan

menggunakan pengukuran ACTH dynamic dan pencitraan.21 Pemeriksaan tersebut,

antara lain adalah:

1. Pengukuran kadar ACTH plasma pkl 09.00

Pemeriksaan ini digunakan untuk mengetahui penyebab sindrom Cushing.

Apabila kadar ACTH plasma kurang dari 10 pg/ml pada pukul 09.00 dapat

disimpulkan ini merupakan ACTH-independent Cushing’s Syndrome, sedangkan nila

ACTH plasma lebih dari 10 pg/ml dapat dianggap sebagai ACTH-dependent

Cushing’s Syndrome. Meski begitu sering terjadi overlap pada penyakit Cushing

sekitar 30% kasus. Sehingga tidak dapat digunakan untuk membedakan antara kedua

kondisi tersebut.

Waktu yang paling baik untuk mengukur kadar ACTH adalah antara jam 23.00

hingga 01.00, ketika kadar sekresi ACTH/ kortisol pada titik paling rendah, pada

praktek kita, ACTH biasanya diukur sepanjang siklus sirkadian. Kortisol pada tengah

malam lebih besar dari 5 pmol/L (>22 pg/ml) pada pasien dengan hiperkortisolisme

25

yang disebabkan oleh ACTH dependent. Pada pasien dengan tumor di adrenal, ACTH

plasma sukar dideteksi (< 1 pmol/L).2,3,21

2. Plasma potassium

Pada penderita dengan sindrom Cushing ektopik sering ditemui kondisi

hipokalemi alkalosis, dan lebih sedikit pada penderita penyakit Cushing. Penderita

dengan sindrom Cushing ektopik biasanya memiliki sekresi kortisol yang tinggi,

sehingga terjadi penumpukan dari enzyme renal protector 11β-HSD2, yang

menyebabkan hipertensi yang disebabkan oleh hormon kortisol-mineralokortikoid .

Pasien ini juga memiliki kadar ACTH mineralokortikoid yang tinggi, yaitu

deoxykortikosteron.2,3

3. High- dose deksametason suppression test

Pada penyakit Cushing terdapat pola umpan balik negatif terhadap kontrol ACTH

hingga kadar yang lebih dari normal. Kadar kortisol tidak tertekan oleh dosis yang

rendah, akan tetapi dengan dosis yang tinggi. Tes ini diperkenalkan oleh Liddle,

dengan memberikan deksametason 2 mg setiap 6 jam selama 48 jam, atau dosis

tunggal 8 mg pada malam hari akan terjadi penurunan lebih dari 50% dari 17-

hidroxicorticosteroid di urin.pada ektopik ACTH hasilnya dapat negatif.2,3

4. Metyrapone test

Metyrapone menghambat sintesis kortisol dengan mencegah hidroksilasi 11β-

deoksikortisol, dan menyebabkan peningkatan ACTH dan juga peningkatan

17=OHCS di urin dan atau serum 11-deoksikortisol pada pasien Cushing Disease tapi

tidak pada pasien sindrom Cushing yang ektopik. Tes ini memiliki sensitifitas 71%

dan spesifisitas 100%. Pada penderita Cushing’s Syndrome ACTH-independent,

pemeriksaan ini dapat menimbulkan suatu respon, sehingga ini tidak lagi digunakan.

5. Corticotrophin release hormon (CRH) test

CRH sintetik disuntikan secara intravena sebanyak 100 mikrogram atau 1

mikrogram/kg BB, ACTH plasma dan kortisol diukur selama 60 menit kemudian.

26

Pasien dengan Cushing disease akan memberikan respon dengan naiknya ACTH dan

kortisol plasma lebih dari 50%. Sensitifitas pemeriksaan ini 85% untuk Cushing

disease. sedangkan pasien dengan sindrom Cushing ektopik tidak akan memberikan

respon.

6. Bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS)

Pemeriksaan Bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS) menyebabkan

terkumpulnya darah pada hipofisis. Dengan prosedur invasif dibedakan apakah

ACTH dihasilkan oleh hipofisis atau bukan berasal dari hipofisis.

7. Pencitraan

Menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) pada hipofisis dapat

mendeteksi mikroadenoma pada cushing disease. MRI juga dapat mendeteksi

kemungkinan penyebaran pada sinus cavernosus. Pada CT. Scan adrenal, adanya

stimulasi kronik menyebabkan kedua kelenjar adrenal hiperlasi. Pada CT scan tampak

pembesaran pada kedua kelenjar. Sebenarnya tidak ada pengukuran nyata yang dapat

digunakan, tapi tidak adanya bentuk normal (konkaf) pada batas kelenjar

menunjukkan keadaan yang patologis. Dapat ditemui nodul dan hiperplasi

makronodular hingga 15% pada pasien Cushing disease.

27

28

4.5 Penatalaksanaan

Penatalaksanaan penderita sindrom Cushing tergantung pada penyebab sindrom

Cushing itu sendiri, dapat dibagi menjadi:

4.5.1 Penyebab dari adrenal

Adrenal adenoma sebaiknya dilakukan adrenalektomi, angka kesembuhan

mencapai 100%. Dengan adanya perkembangan laparoskopik adrenalektomi, ini

menjadi pilihan pengobatan untuk tumor unilateral, dapat mengurangi angka

kesakitan dan perawatan sesudah operasi bila dibandingkan dengan pendekatan

tradisional. Setelah dioperasi, membutuhkan waktu berbulan hingga tahun untuk

adrenal yang sebelahnya untuk sembuh. Sebaiknya diberikan terapi pengganti dengan

deksametason suboptimal 0,5 mg di pagi hari, dengan pengukuran kortisol plasma

pagi hari intermitten sebelum pemberian deksametason. Bila kortisol plasma pagi hari

>180 nmol/L (6,5 mg/dl), deksametason dapat dihentikan.2

Adrenal adenoma memiliki prognosis yang jelek dan kebanyakan pasien

meninggal dalam 2 tahun setelah terdiagnosis. 2

4.5.2 Hipofisis- dependent Cushing’s syndrome

29

Pengobatan penyakit Cushing telah banyak mengalami perkembangan

meskipun pembedahan transphenoidal dilakukan oleh ahli bedah saraf yang

berpengalaman. Resiko yang paling besar adalah timbulnya Nelson,s syndrome

(postadrenalectomi hyperpigmentation dengan penyebaran agresif secara lokal dari

tumor hipofisis), juga dilengkapi dengan kehilangan efek umpan balik akibat

adrenalektomi. Untuk mencegahnya, dapat dilakukan radiasi setelah adrenalektomi

bilateral. Pasien juga mendapatkan terapi pengganti sepanjang hidup dengan

hidrokortison dan fludrocortisones. 2

4.5.3 Ectopic ACTH syndrome

Pengobatan untuk ectopic ACTH syndrome tergantung pada penyebabnya. Bila

tumor tidak menyebar seperti bronchial carcinoid atau thymoma, maka dengan

pembedahan dapat menyembuhkan. Prognosis pada small cell lung cancer berkaitan

dengan sindrom ACTH ektopik memiliki prognosis yang jelek. Pengeluaran kortisol

dan alkalosis hipokalemik dan diabetes melitus dapat dengan terapi obat-obatan.

Apabila sumber ektopik ACTH tidak dapat ditemukan, penting untuk dilakukan

bilateral adrenalectomi dan lakukan follow up terhadap pasien dengan seksama

sebelum tumor primer muncul.2

4.5.4 Sindrom Cushing iatrogenik

Karena penyebabnya adalah efek samping dari penggunaan hormon steroid,

maka penghentian dari obat obatan tersebut dapat membuat penderita menjadi normal

kembali. Penghentian dari obat steroid tersebut tergantung pada jenis penyakit dasar

dan responnya terhadap steroid. Kadang steroid tidak dapat dihentikan secara total,

dan dapat dikurangi dosisnya karena dapat menyebabkan penyakit dasarnya menjadi

lebih parah. Sehingga gejala gejala sindrom Cushing masih dapat ditemui sebagai

efek samping dari obat. 2,14

30

Pengobatan terhadap efek samping ini dapat dilakukan dengan menjaga gula

darah dengan diet dan obat obatan, penggantian kalium, mengobati tekanan darah

yang tinggi, pengobatan terhadap infeksi, asupan kalsium yang cukup dan pemberian

steroid yang sesuai pada penyakit akut, pembedahan atau cedera.2, 14

Akibat yang dapat terjadi dari penghentian glukokortikoid :14

Reaktivasi dari penyakit dasar

Penyakit dasar dapat kembali aktif selama penghentian glukokortikoid

sehingga dapat menyebab pemakaian kembali glukokortikoid. Penderita

sebaiknya diawasi selama penghentian dan bahkan setelah selesai.

Adrenal insufisiensi sekunder

Penyulit ini merupakan komplikasi yang paling ditakuti, disebabkan karena

kondisi akut yang mengancam jiwa. Insufisiensi adrenal, jarang diamati, dan

kadang ini berhubungan dengan kondisi stress yang berat. Kebalikan dari

gejala klasik dari krisis Addison, jarang ditemui gangguan elektrolit, karena

system mineralokortikoid tetap terjaga. Dosis tinggi glukokortikoid parenteral

diperlukan untuk mengobatinya

Sindrom penghentian steroid

Kondisi ini digambarkan sebagai fenomena spesifik yang juga dapat timbul

pada insufisiensi adrenal, termasuk mual, lemas, kelamahan, fatiq, kehilangan

berat badan, nyeri sendi, demam subfebril, dan lain lain. Penggantian

glukokortioid digunakan pada kondisi ini.14

Dibawah ini ditampilkan tabel mengenai konversi nilai dari kortikosteroid

yang sering digunakan.

Tabel 4. Konversi kortikosteroid

kortikosteroid Dosis ekuivalen (mg) Waktu paruh (jam)

31

Kerja singkat

KortisonHidrokortison

2520

8-128-12

Kerja menengah

MetilprednisolonPrednisolonPrednisone

Triamsinolon

4554

18-3618-3618-3618-36

Kerja panjang

BetametasonDeksametason

0,6-0,750,75

36-5436-54

32

Disamping pengobatan seperti disebutkan di atas, dapat juga diberikan obat-

obatan seperti:

Metyrapone

Beberapa obat telah digunakan dalam pengobatan sindrom Cushing.

Metyrapone menghambat 11β-hydroxylase dan telah sering diberikan, bahkan untuk

menurunkan konsentrasi dari kortisol sebelum pemberian terapi definitif, atau selama

menunggu keuntungan dari irradiasi hipofisis. Dosis harian dengan mengukur

kortisol plasma dan urin. Tujuan terapi untuk mendapatkan kadar plasma kortisol 300

nmol/L (11 mg/dl). Obat diberikan dalam dosis 250 mg – 1,5 g dua kali sehari setiap

6 jam. Efek samping obat dapat menimbulkan mual, dapat dikurangi dengan

meminum obat dengan susu3.

Aminogluthethimide

Merupakan obat yang lebih toksik, dimana dalam dosis besar memblok enzyme

dalam steroidogenic pathway dan menyebabkan sekresi steroid daripada sekresi

kortisol. Dosis 1,5-3 g setia p hari (dimulai 250mg tiap 8 jam) dapat menyebabkan

mual, badan lemas dan skin rash. Biasanya obat diresepkan bersama kombinasi

dengan metyrapone.3

Trilostane

33

Adalah 3β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor, tidak efektif terhadap

penyakit Cushing, penghambatan steroidogenesis akibat peningkatan ACTH. Akan

tetapi obat ini efektif pada adrenal adenoma.3

Ketokonazole

Adalah golongan imidazole yang telah digunakan secara luas sebagai antijamur

tapi dapat menyebabkan peningkatan fungsi hepar sekitar 15%. Ketokonazole

menghambat pembentukan steroid baik pada adrenal dan gonadal dengan cara

menghambat enzim sitokrom p450 dan menurunkan kadar kortisol plasma. Untuk

mengontrol sindrom Cushing dapat digunakan dosis 400-800 mg per hari. 17

Ketokonazole dapat digunakan pada:17

Pemakaian singkat sebelum dilakukan tindakan pembedahan

Berhubungan dengan keadaan hiperkortisol yang menetap setelah

pembedahan atau sambil menunggu selama radiotarapi

Dapat digunakan pada penderita sindrom Cushing dengan penyebab yang

belum jelas

Mototane

Adalah suatu obat adrenolytic yang dapat digunakan pada jaringan adrenal yang

normal maupun yang ganas, menyebabkan atropi dan nekrosis dari adrenal. Karena

toksisitasnya, obat ini lebih digunakan untuk karsinoma adrenal. Dosis diatas 5g/hari

diperlukan untuk mengontrol pengeluran glukokortikoid. Obat ini juga menyebabkan

defisiensi mineralokortikoid dan terapi pengganti mineralokortikoid mungkin

diperlukan. Efek samping sering ditemui, berupa fatique, skin rashes, neurotoxicity

dan gangguan gastrointestinal.2

34

BAB V

RINGKASAN

Sindrom Cushing merupakan kumpulan tanda dan gejala akibat dari kadar

kortisol yang berlebihan. Merupakan kasus yang jarang terjadi. Patogenesisnya

terbagi tiga yaitu ACTH dependent, ACTH independent dan sindrom Cushing

Iatrogenik. Bentuk hiperkortisolisme iatrogenic lebih sering daripada bentuk

endogen.

Diagnosis dan penatalaksanaan dari hiperkortisol ini merupakan masalah yang

sulit. Gejala yang timbul akibat kondisi ini dapat berbeda beda Menegakkan

diagnosis sindrom Cushing memerlukan pemeriksaan yang lama dan bahkan perlu

pengulangan pemeriksaan kembali.

Tanpa pengobatan, sindrom Cushing akan menyebabkan kecacatan dan

kematian. Penatalaksanaan tergantung pada menentukan sumber primer dari ACTH

atau penyebab timbulnya produksi kortisol yang berlebihan.. Merujuk ke pembedahan

ataupun radiasi sebaiknya berkoordinasi dengan ahli endokrin karena akan terlibat

secara langsung untuk penatalaksanaan penderita selanjutnya.

35