Farmakologi Obat Diuretik

BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIV. MALIKUSSALEH

RSU CUT MEUTIA ACEH UTARA

Oleh : Joan Laylan Eka Putri,S.Ked100610045

Preseptor : dr. Suhaemi, Sp. PD

Referat

LATAR BELAKANGObat yang menyebabkan suatu keadaan meningkatnya aliran urine disebut diuretik. Diuretik berfungsi untuk meningkatkan volume urine dan sering mengubah pH urine serta komposisi ion di dalam urine dan darah.Pemakaian diuretik sebagai terapi edema telah dimulai sejak abad ke-16 HgCl2 diperkenalkan oleh Paracelcus sebagai diuretik. Tahun 1930 Swartz menemukan bahwa sulfanilamide sebagai antimikrobial dapat juga digunakan untuk mengobati edema pada pasien payah jantung, yaitu dengan meningkatkan ekskresi dari Na+. Diuretik modern semakin berkembang sejak ditemukannya efek samping dari obat-obat anti mikroba yang mengakibatkan perubahan komposisi dan output urine. Kecuali spironolakton, diuretik kebanyakan berkembang secara empiris tanpa mengetahui mekanisme sistem transport spesifik di nefron.

Tinjauan Pustaka

Diuretik adalah obat yang bekerja pada ginjal dengan menambah kecepatan pembentukan urine. Diuretik dapat meningkatkan ekskresi air dan natrium klorida. Istilah diuresis mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan) zat-zat terlarut dan air

Definisi

Fisiologi GinjalGinjal adalah sepasang organ berbentuk kacang yang terletak di belakang rongga abdomen, satu di setiap sisi kolumna vertebralis sedikit di atas garis pinggang. Setiap ginjal diperdarahi oleh arteri renalis dan vena renalis, yang masing- masing masuk dan keluar ginjal di lekukan medial yang menyebabkan organ ini berbentuk seperti buncis. Ginjal mengolah plasma yang mengalir masuk masuk ke dalamnya untuk menghasilkan urin, menahan bahan-bahan tertentu dan mengeliminasi bahan-bahan yang tidak diperlukan ke dalam urin.

Proses deuresis dimulai dengan mengalirnya darah ke dalam glumeruli (gumpalan kapiler), yang terletak di bagian luar ginjal (cortex). Dinding glumeruli inilah yang berkerja sebagai saringan halus yang secara pasif dapat dilintasi air, garam, dan glukosa. Ultrafiltrat yang diperoleh dari filtrasi dan mengandung banyak air serta elektrolit ditampung di wadah, yang mengelilingi setiap glomerulus seperti corong (kapsul bowman) dan disalurkan ke pipa kecil. Tubuli ini terdiri dari bagian proksimal dan distal, yang dihubungi oleh sebuah lengkungan (Henle’s loop). Air dan komponen yang sangat penting bagi tubuh, seperti glukosa dan garam-garam, antara lain ion Na+, ditarik kembali secara aktif di ginjal. Zat-zat tersebut dikembalikan pada darah melalui kapiler yang mengelilingi tubuli. Sisanya yang tidak berguna seperti perombakan metabolism protein untuk sebagian besar tidak diserap kembali.

Klasifikasi Diuretik

1. DIURETIK OSMOTIK MANITOL, UREA, GLISERIN, ISOSORBID

2. PHBT MEKANISME TRANSPORT ELEKTROLIT a. PHBT KARBONIK ANHIDRASE ASETAZOLAMID, DIKLOROFENAMID b. BENZOTIADIAZID KLOROTIAZID, HIDROKLOROTIAZID, HIDROFLUMETIAZID, BENDROFLUMETIAZID, POLITIAZID, BENZTIAZID, SIKLOTIAZID, METILKLOROTIAZID

c. DIURETIK HEMAT KALIUM ANTAGONIS ALDOSTERON : SPIRONOLAKTONTRIAMTEREN & AMILORID

d. DIURETIK KUAT ASAM ETAKRINAT, FUROSEMID, BUMETANID

Diuretik kuat (high-ceiling diuretics) mencakup sekelompok diuretik yang efeknya sangat kuat dibandingkan dengan diuretic lain. Tempat kerja utamanya dibagi epitel tebal ansa henle bagian asenden, karena itu kelompok ini disebut juga sebagai loop diuretics. Termasuk dalam kelompok ini adalah asam etakrinat, furosemid dan bumetanid.

Diuretik kuat

INDIKASI ATAU PENGGUNAAN KLINIK

• Gagal jantungFurosemid merupakan obat standar untuk gagal jantung yang disertai edema dan tanda-tanda bendungan sirkulasi seperti peninggian tekanan vena juguler, edema paru, edema tungkai dan ascites.

• Edema refrakterUntuk mengatasi edema refrakter, diuretik biasanya diberikan bersama diuretik lain, misalnya tiazid atau diuretik hemat K+.

• Gagal ginjal akutBiasanya diuretik kuat yang digunakan pada pasien gagal ginjal akut yang masih awal (baru terjadi), namun hasilnya tidak konsisten. Diuretik kuat dikontraindikasikan pada keadaan gagal ginjal yang disertai anuria. Diuretik kuat dapat menurunkan kadar kalsium plasma pada pasien hipelkasemia simtomatik dengan cara meningkatkan ekskresi kalsium melalui urin.

EFEK SAMPING

Gangguan cairan dan elektrolitSebagian efek samping berkaitan dengan gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit antara lain hipotensi, hiponatremia, hipokalemia, hipokloremia, hipokalsemia, dan hipomagnesemia. OtotoksisitasAsam etakrinat dapat menyebabkan ketulian sementara maupun menetap, dan hal ini merupakan efek samping yang serius. Ketulian sementara juga dapat terjadi pada furosemid dan lebih jarang pada bumetanid. Ketulian mungkin sekali disebabkan oleh perubahan komposisi elektrolit cairan endolimfe.

HipotensiBiasanya dapat terjadi akibat depelsi volume sirkulasi

Efek metabolikEfek samping metabolik dari diuretik kuat adalah hiperuresemia, hiperglikemia, peningkatan kolesterol LDL dan trigliserida, serta penurunan HDL.

Reaksi alergiAsam etakrinat merupakan satu-satunya diuretik kuat yang tidak termasuk golongan sulfonamid dan digunakan khususnya untuk pasien yang alergi terhadap sulfonamid. Nefritis interstisialis elergikFurosemid dan tiazid diduga dapat menyebabkan nefritis interstisialis alergik yang menyebabkan gagal ginjal reversibel juga terjadi penurunan konsentrasi karbohidrat, tetapi lebih ringan daripada tiazid.

Tiazid atau Benzotiadiazid

Efek farmakodinamik tiazid yang utama adalah meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan sejumlah air. Efek natriuresis dan kloruresis ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit pada hulu tubuli distal (early distal tubule).Zat yang aktif sebagai penghambat karbonik anhidrase, dalam dosis yang mencukupi, memperlihatkan efek sama seperti asetazolamid dalam ekskresi bikarbonat. Efek penghambatan enzim karbonik anhidrase di luar ginjal praktis tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di sel lain.

Pada penderita hipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah bukan saja efek diuretiknya, tetapi juga karena efek langsung terhadap arteriol sehingga terjadi vasodilatasi.

Pada penderita diabetes insipidus, tazid justru mengurangi diuresis. Mekanisme antidiuretiknya belum diketahui dengan jelas dan efek ini kita jumpai baik pada diabetes insipidus nefrogen, maupun yang disebabkan oleh kerusakan hipofisis posterior.

FARMAKOKINETIKAbsorpsi Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik. Umumnya efek obat tampak setelah 1 jam. Distribusi Klortiazid didistribusikan ke seluruh ruang intrasel dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat ini hanya ditimbun dalam jaringan ginjal saja. Metabolisme dan Ekskresi Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal ke dalam cairan tubuli. Jadi klirens ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari tubuh

Indikasi

1.Payah jantung kronik2.Penyakit hati dan ginjal yang disertai edema3.Pada hipertensi dengan kombinasi a.h. lain4.Pada toksemia gravidarum diuresis

meningkat menurunkan udem dan menurunkan tekanan darah

5.Pada edema kronik untuk mempertahankan BB.

6.Pada diabetes insipidus diurese menurun

Efek samping• Gangguan elektrolit. Hipokalemia, hipovolumia, hipokloremia,

hipomagnesia. Hipokalemi mempermudah terjadinya aritmia terutama pada pasien yang juga mendapat digitalis atau antiaritmia lain.

• Gejala insufisiensi ginjal dapat diperberat oleh tiazid langsung mengurangi aliran darah ginjal, suatu reaksi idiosinkrasi yang jarang sekali timbul sperti hepatitis kloestatik.

• Hiperkalsemia. Merupakan efek samping yang menguntungkan terutama untuk orang tua dengan resiko osteoporosis karena dapat mengurangi risiko fraktur.

• Hiperuresemia. • Penurunan toleransi glukosa dan efektivitas obat hipoglikemik oral. • Peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida plasma dengan mekanisme

yang tidak diketahui. • Gangguan fungsi seksual, mekanismenya tidak jelas.

Diuretik hemat kalium

- Antagonis aldosteron- Triamteren- Amilorid

Antagonis aldosteron

Aldosteron adalah mineralokortikoid endogen yang paling kuat. Peranan utama aldosteron ialah memperbesar reabsorbsi natrium dan klorida di tubuli distal serta memperbesar ekskresi kalium. Saat ini dikenal dua macam antagonis aldosteron, yaitu spironolakton dan eplerenon.

a. Spironolakton

Farmakodinamik Spironolakton menghambat pengaruh aldosteron secara kompetitif pada reseptor aldosteron intraseluler di duktus koligentes. Hal ini menyebabkan penurunan reabsorpsi natrium dan air, sehingga sekresi kalium juga berkurang.

Farmakokinetik Absorbsi : pada pemberian oral, 70% diserap di saluran cerna Distribusi : Ikatan dengan protein cukup tinggi Metabolisme : mengalami sirkulasi enterohepatik dan first pass metabolisme dihati. Metabolit utamanya, kanrenon, memperlihatkan aktivitas antagonis aldosteron dan turut berperan dalam aktivitas biologik spironolakton. Kanrenon mengalami interkonversi enzimatik menjadi kanrenoat yang tidak aktif. Spironolakton menginduksi CP450 hati. Ekskresi : melalui urin dan cairan empedu.

Indikasi Digunakan secara luas untuk pengbatan hipertensi dan edema yang refrakter. Biasanya obat ini dipakai bersama diuretik lain dengan maksud mengurangi sekresi kalium, di samping memperbesar diuresis. Pada gagal jantung kronik spironolakton digunakan untuk mencegah remodeling (pembentukan jaringan fibrosis di miokard). Spironolakton merupakan obat pilihan untuk hipertensi hiperaldosteronisme primer dan sangat bermanfaat pada kondisi-kondisi yang disertai hiperaldosteronisme sekunder seperti asites pada sirosis hepatik dan sindrom nefrotik.

Kontraindikasi Insufisiensi ginjal akut, anuria, hiperkalemia, kehamilan.

Efek samping Efek toksik yang utama dari spironolakton adalah hiperkalemia yang sering terjadi bila obat ini diberikan bersama-sama dengan asupan kalium yang berlebihan. Tetapi efek toksik ini dapat pula terjadi bila dosis yang biasa diberikan bersama dengan tiazid pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal yang berat. Efek samping lain yang ringan dan reversibel di antaranya ginekomastia, efek samping mirip androgen dan gejala saluran cerna., sakit kepala, diare, kram, mengantuk, ruam, impotensi, menstruasi tidak teratur, dan pertumbuhan rambut tidak teratur. Ketidakseimbangan cairan dan elektrolit (misalnya, natrium rendah, magnesium yang rendah, dan kalium tinggi) dapat terjadi, sehingga pasien harus dimonitor secara hati-hati.

Sediaan Tersedia dalam bentuk tablet 25mg, 50mg, dan 100mg. Sediaan kombinasi tetap antara spironolakton 25mg dan hidrochlorothiazid 25mg, serta antara spironolakton 25mg dan tiabutazid 2,5mg (Aldazide tab 100mg)

Dosis Pada dewasa diberikan 25-200 mg/hari, tetapi dosis efektif sehari rata-rata 100mg dalam dosis tunggal atau terbagi.

b. Epleron

Farmakodinamik Epleron memiliki cara kerja yang sama dengan spironolakton. Namun dibandingkan dengan spironolakton, eplerenon memiliki afinitas yang lebih lemah terhadap reseptor meniralokortikoid, androgen, dan progesteron. Obat ini dipasarkan khusus untuk mengurangi resiko kardiovaskular pada pasien infark miokard.

Farmakokinetik Absorbsi : diabsorbsi di saluran cerna dan mencapai

konsentrasi puncak 1,5 jam setelam pemberian oral. Bioavailabilitas absolut sekitar 69%.

Distribusi : terikat dengan protein plasma sekitar 50%. Metabolisme : mengalami metabolisme dihati, yang dimediasi oleh

enzim CYP3A4 Ekskresi : di ekskresi melalui urin (67%) dan feses (32%).

Waktu paruh 4-6 jam.

Indikasi Eplerenon digunakan sebagai antihipertensi dan sebagai terapi tambahan pada gagal jantung. Eplerenone khusus diindikasikan untuk mengurangi risiko kematian kardiovaskular pada pasien dengan gagal jantung dan disfungsi ventrikel kiri dalam waktu 3-14 hari dari serangan infark miokard akut. Kontraindikasi Dikontraindikasikan pada pasien dengan hiperkalemia, gagal ginjal berat (creatinin klirens < 30 ml/menit), atau kerusakan hati yang berat

Efek samping Efek samping penggunaan eplerenone meliputi:. hiperkalemia, hipotensi, pusing, perubahan fungsi ginjal, dan peningkatan kadar kreatinin

Sediaan Tablet salut film 25 mg dan 50 mg, namun belum beredar di Indonesia Dosis Eplerenon diberikan dalam dosis 50-100mg/hari.

Triamteren

Indikasi Triamteren ditujukan sebagai pengobatan terhadap edema yang berkaitan dengan gagal jantung kongestif, sirosis hati dan sindrom nefrotik juga di steroid-induced edema, edema idiopatik dan edema akibat hyper-aldosteronism sekunder. Kontraindikasi Obat ini dikontraindikasikan pada pasien yang mengalami anuri, penyakit ginjal yang berat atau progresif, penyakit hati yang berat, hipersensitivitas terhadap obat tersebut. Triamterene tidak boleh digunakan pada pasien hiperkalemi, seperti yang kadang-kadang terlihat pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau azotemia. Tidak boleh diberikan kepada pasien yang menerima agen potassium-sparing lain seperti spironolakton, amilorid hidroklorida atau formula lain yang mengandung triamterene.

Efek samping Hiperkalemia, reaksi hipersensitifitas, azotemia, peningkatan BUN dan kreatinin, batu ginjal, gagal ginjal akut, gangguan saluran cerna, pusing, kelemahan, sakit kepala.

Dosis Dosis awal 100mg, 2 kali/hari setelah makan. Maksimal 300mg/hari.

Sediaan Dyrenium kapsul 50 mg dan 100 mg, Maxzide (Triamteren-hidroklorotiazid) 25 mg dan 50 mg, dan Dyazide (Triamteren-hidroklorotiazid) kapsul 25mg. Namun obat-obat ini belum beredar di Indonesia.

Amilorid

Indikasi Diindikasikan sebagai pengobatan tambahan bersama diuretik thiazide atau agen kaliuretic-diuretik lain pada gagal jantung kongestif atau hipertensi. Kontraindikasi Dikontraindikasikan pada keadaan hiperkalemia, pasien yang mendapat terapi antikaliuretik ataupun supllemen potasium, gangguan fungsi ginjal dan hipersensitifitas. Efek samping Amilorid biasanya ditoleransi dengan baik dan, kecuali untuk hiperkalemia (kadar kalium serum lebih besar dari 5,5 mEq per liter ), mual/anoreksia, nyeri perut, perut kembung, dan ruam kulit ringan telah dilaporkan dan mungkin berhubungan dengan amiloride.

Sediaan Midamor (Amiloride Hydrochloride) tablet 5mg dan Moduretic (Amiloride Hydrochloride-Hydrochlorothiazide) 5mg/50mg.

Dosis Dosis 5-10mg/hari setelah makan.dosis maksimal 10mg/hari

Diuretik Osmotik

Diuretik osmotik bekerja dengan memanfaatkan prinsip perbedaan tekanan osmotik antara cairan lumen dan plasma darah.

a. ManitolIndikasi Sering digunakan untuk mengurangi tekanan intrakranial dan

intraokuler dan gagal ginjal akut. Mengatasi sindrom dialisis disequilibrium. Mengurangi edema serebral sebelum dan setelah operasi otak. Memicu diuresis pada pencegahan dan terapi fase oliguri gagal ginjal akut.

Kontraindikasi Tidak boleh diberikan pada pasien perdarahan intrakranial aktif.

Hipersensitivitas, gangguan elektrolit, dehidrasi berat, dan anuria.

Efek samping Hipovolemia, hipernatremia (nyeri kepala, mual, muntah), dan dapat

menyebabkan edema pulmoner karena cepat memasuki kompartemen ekstraselular dan menarik air keluar sel. Penglihatan kabur, diare.

Dosis dan sediaan Untuk meningkatkan volum urin 50-200 g/24 jam IV atau 12,5-25 gram tiap 1-2 jam. Untuk penurunan tekanan intraokuler dan intrakranial 1,5-2 g/kgBB IV.

b. Urea• Indikasi

Mengatasi sindrom dialisis disequilibrium. Mengurangi edema serebral sebelum dan setelah operasi otak. Menurunkan tekanan intraokuler pada glaukoma.

• Kontraindikasi Penderita gangguan hati karena akan meningkatkan kadar amonia darah. Tidak boleh diberikan pada pasien perdarahan intrakranial aktif.

• Efek samping Trombosis dan nyeri jika terjadi ekstravasasi. Hipovolemia, hipernatremia (nyeri kepala, mual, muntah),

• Dosis dan sediaan Sampai dengan 120 g/hari IV. Sediaan injeksi (Ureaphil)

c. Gliserin• Indikasi

Menurunkan tekanan intraokuler pada glaukoma dan sebelum atau setelah operasi mata.

• Efek samping Hiperglikemia. Hipovolemia, hipernatremia (nyeri kepala, mual, muntah),

• Dosis dan sediaan 1-2 g/kgBB peroral. Sediaan oral (Osmoglyn)

d. Isosorbid• Indikasi

Menurunkan tekanan intraokuler pada glaukoma dan sebelum atau setelah operasi mata.

• Peringatan

Kehamilan kategori B. Gangguan ginjal dan gangguan elektrolit diberikan dengan hati-hati.

• Efek samping Hipovolemia, hipernatremia (nyeri kepala, mual, muntah),.

• Interaksi obat Peningkatan efek hipotensi jika diberikan bersama obat antihipertensi atau nitrat.

• Dosis dan sediaan 1-3 mg/kgBB peroral. Sediaan oral (Ismotic)

Penghambat karbonik anhidrase

Karbonik anhidrase adalah enzim yang terdapat antara lain dalam sel korteks renalis, pankreas, mukosa lambung, mata, eritrosit dan SSP, tetapi tidak terdapat dalam plasma. Karbonik anhidrase merupakan protein dengan berat molekul kira-kira 30.000 dan mengandung satu atom Zn dalam setiap molekul. Enzim ini dapat dihambat aktivitasnya oleh sianida, azida dan sulfida. Derivat sulfonamid yang juga dapat menghambat kerza enzim ini adalah asetazolamid dan diklorofenamid.

1. Asetazolamid • Indikasi

Penggunaan asetazolamid yang utama ialah untuk menurunkan tekanan intraokular pada penyakit glaukoma, mengatasi paralisis periodik bahkan yang disertai hipokalemia. mengurangi gejala acute mountain sickness, sebagai diuretik, penghambat karbonik anhidrase bermanfaat untuk mengatasi alkalosis metabolik terutama yang disebabkan oleh ekskresi H+ berlebihan karena pemberian diuretik.

• Kontraindikasi Dikontraindikasikan pada pasein dengan sickle cell anemia, alergi terhadap obat sulfa, penyakit hati dan ginjal, Addison‟s disease serta ibu hamil dan menyusui.

• Efek samping Efek samping yang umum dari penggunaan obat ini termasuk mati rasa dan kesemutan pada jari tangan dan kaki, dan perubahan rasa (parageusia), terutama untuk minuman berkarbonasi. Beberapa juga mungkin mengalami penglihatan kabur tetapi ini biasanya hilang segera setelah menghentikan obat. Asetazolamide juga meningkatkan risiko pembentukan batu ginjal kalsium oksalat dan kalsium fosfat.

• Dosis Dosis umum antara 250-500 mg/kali, Chronic simple glaucoma : 250-1.000 mg/ hari, Acute mountain sickness : 2 kali sehari 250 mg, dimulai 3-4

hari sebelum mencapai ketinggian 3.000m atau lebih, dan dilanjutkan untuk beberapa waktu sampai sesudah dicapai ketinggian tersebut,

Paralisis periodik familial : 250-750 mg sehari dibagi dalam 2-3 dosis; sedangkan untuk anak-anak 2 atau 3 kali sehari 125 mg.

• Sediaan Glauseta tab 250mg, Diamox capsul 500mg (tidak beredar di Indonesia)

Antagonis ADH

ADH meningkatkan reabsorpsi air di tubulus ginjal dengan akibat berkurangnya produksi urin. Penghambatan pada ADH akan menignkatkan volume urin. Obat antagonis ADH tersedia hanya untuk keperluan penelitian dan tidak digunakan secara umum dalam praktek klinik sebagai diuretik. Dua macam obat antagonis ADH adalah lithium dan demeclocycline (turunan tetracycline).

a. lithium• Indikasi

Syndrome of Inappropiate ADH Secretion (SIADH) dan penyakit lain yang menngkatkan ADH seperti gagal jantung atau penyakit hati. Obat antagonis ADH diberikan pada penyakit-penyakit tersebut jika terapi restriksi cairan gagal. Gangguan maniak depresi.

• Kontraindikasi

Pemberian pada kehamilan trimester pertama dapat menyebabkan Ebstein`s cardiac anomaly.

• Efek samping Hipernatremia dan diabetes insipidus nefrogenik. Penggunaan lithium sebagai gangguan afektif, diabetes insipidus nefrogenik dapat diatasi dengan diuretik tiazid dan amiloride. Penggunaan jangka lama menyebabkan nefritis interstitial kronis.

• Dosis dan sediaan 0,5 mEq/kgBB/hari dalam dosis terbagi. Kadar serum plasma darah target 1 mmol/L atau 0,6-1,4 mEq/L dengan kadar toksik >2 mEq/L. Sediaan oral dalam bentuk lithium karbonat yaitu Eskalith kapsul 150, 300, 600 mg, Lithobid SR 300 mg, dan Eskalith CR 450 mg.

b. Demeclocycline Demeclocycline merupakan antibiotik golongan tetracycline yang juga memiliki efek sebagai penghambat ADH.

Indikasi Syndrome of Inappropiate ADH Secretion (SIADH) dan penyakit lain yang menngkatkan ADH seperti gagal jantung atau penyakit hati. Obat antagonis ADH diberikan pada penyakit-penyakit tersebut jika terapi restriksi cairan gagal. Antibiotik golongan intermediate acting tetracycline untuk infeksi mikoplasma, klamidia, riketsia, dan spirochaeta. Kontraindikasi Pasien dengan penyakit hati dan anak kurang dari 12 tahun (ditimbun di dalam gigi menyebabkan perubahan warna dan displasia enamel). Kehamilan karena melewati sawar darah plasenta.

• Efek samping Gagal ginjal akut. Mual, anoreksia, diare

• Interaksi obat Demeclocycline berikatan dengan kation seperti kalsium, besi, dan magnesium sehingga dihindari pemberian secara oral dengan sumber kation tersebut (susu dan antasida).

• Dosis dan sediaan 600-1200 mg/hari dengan kadar plasma darah pada 2 μg/mL. Sediaan oral (Declomycin, Declostatin, Ledermycin) tablet 150 mg dan 300 mg, kapsul 150 mg.

TERIMA KASIH