2.1 Pengertian Anemia Hemolisis

Anemia secara umum didefinisikan sebagai berkurangnya volume eritrosit atau

konsentrasi hemoglobin (Kliegman,2007). Anemia pada anak umumnya disebabkan

oleh penurunan produksi sel darah merah atau peningkatan hemolisis. Anemia hemolitik

merupakan salah satu jenis anemia dengan etiologi dan tingkat keparahan anemia yang

bervariasi dari anemia yang asimptomatik samai mengancam jiwa. Anemia hemolisis

terjadi oleh karena meningkatnya destruksi sel darah merah atau anemia hemolitik (HA)

dapat diwariskan atau diperoleh (Fauci et al., 2008). Pada Anemia hemolitik, kadar

hemoglobin kurang dari nilai normal akibat kerusakan sel eritrosit yang lebih cepat dari

kemampuan sumsum tulang untuk menggantikannya ( Rinaldi and Sudoyo,2009). Dari

sudut pandang klinis, anemia hemolitik dapat bersifat akut atau kronis dan dapat

bervariasi dari ringan sampai sangat parah (Fauci et al., 2008).

Anemia merupakan kelainan nilai laboratorium yang paling umum ditemukan

dalam praktik dokter anak. Penyebab utama anemia pada anak diseluruh negara adalah

anemia defisiensi besi, namun anemia hemolitik merupakan anemia yang berhubungan

dengan mortalitas yang tinggi. Anemia hemolitik oleh karena defisiensi glukosa 6 fosfat

dehidrogenase memiliki prevalensi yang tinggi dengan estimasi lebih dari 500 juta orang

di dunia dan merupakan penyebab paling umum dari anemia hemolitik akut. Sferositosis

herediter merupakan anemia hemolitik defek membran yang ditemukan diseluruh

kelompok ras dan etnis, namun paling umum ditemukan di eropa utara dengan estimasi

sekitar 1 dari 5000 orang. Kelainan Hb seperti sickle cell disease merupakan penyakit

genetik yang paling umum terdeteksi dalam program skrining neonatus di Amerika

serikat yaitu 1 dari 2647 kelahiran. Ada sekitar 3% dari populasi dunia membawa gen b-

thalasemia dan 5-10% dari seluruh populasi di Asia tenggara membawa gen a-

thalasemia.

Berdasarkan ketahanan hidupnya dalam sirkulasi darah resipien, anemia

hemolisis dapat dikelompokan menjadi Anemia hemolisis intracorpuscular atau

extracorpuscular (Aman,2003;Sudoyo,2009)

1. Intra Korpuskuler

Biasanya merupakan kelainan bawaan, diantaranya yaitu : a) Kelainan

membrane, b) Kelainan molekul hemoglobin, c) Kelainan salah satu enzym yang

berperan dalam metabolisme sel eritrosit. Sebagai contoh: bila darah yang

sesuai ditransfusikan pada pasien dengan kelainan intra korpuskuler maka sel

eritrosi tersebut akan hidup secara normal, sebaliknya bila sel eritrosit dengan

kelainan dengan kelainan intra korpuskuler tersebut ditransfusikan pada orang

normal, maka sekeritrosit tersebut akan mudah hancur atau lisis (Aman,2003).

2. Ekstra Korpuskuler

Biasanya merupakan kelainan yang didapat (aquaired) dan selalu disebabkan

oleh faktor immune dan non immune, bila eritrosit normal di transfusikan pada

pasien ini, maka penghancuran sel eritrosit tersebut menjadi lebih cepat,

sebaliknya bila eritrosit pasien dengan kelainan ekstra korpuskuler di

transfusikan pada orang normal maka sel eritrosit akan secara normal

(Aman,2003)..

Berdasarkan ada tidaknya keterlibatan imunoglobulin pada kejadian hemolisis,

anemia hemolisis dikelompokan menjadi (Sudoyo,2009)

1. Anemia hemolisis non imun

Hemolisis terjadi tanpa keterlibatan imunoglobulin tetapi karena faktor defek

molekular, abnormalitas struktur membran, faktor lingkungan yang bukan

autoantibodi seperti hiperspelnism,kerusakan mekanik eritrosit karena

mikroangiopati atau infeksi yang mengakibatkan kerusakan eritrosit tanpa

mengikutsertakan mekanisme imunologi seperti malaria, babesiosis, dan

klostridium.

2. Anemia hemolisis imun

Hemolisis terjadi oleh karena keterlibatan antibodi yang biasanya IgG atau

IgM yang spesifik untuk antigen eritrosit pasien .

TABLE 68-3 CLASSIFICATION OF HEMOLYTIC ANEMIA  Intracorpuscular Defects Extracorpuscular Factors

Hereditary Hemoglobinopathies

- Thalasemia

- Anemia sickle cell

Familial hemolytic uremic syndrome (HUS)

  Enzymopathies

- Defek jalur Embden

meyerhof

- Defek jalur heksosa

monofosfat

 

  Membrane-cytoskeletal defects

- Sferositosis Herediter

 

Acquired Paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria (PNH)

Mechanical destruction (microangiopathic)

   Anemia Hemolisis Imun

- Idiopatik, Transfusi,

Keganasan, Infeksi

Toxic agents

  Drugs

    Infectious

    Autoimmune Anemia Hemolitik

A. Enzimopathy

Pada sel eritrosit terjadi metabolisme glukosa untuk menghasilkan energi ATP. ATP

digunakan untuk kerja pompa ionik dalam rangka mempertahankan milieu ionik yang cocok

bagi eritrosit. Sebagian kecil energi hasil metabolisme tersebut digunakan juga untuk

penyediaan besi hemoglobin dalam bentuk ferro. Pembentukan ATP ini berlangsung melalui

jalur Embden meyerhof yang melibatkan sejumlah enzim seperti glukosa fosfat isomerase

dan piruvat kinase. Selain digunakan untuk membentuk energi, sebagian kecil glukosa

mengalami metabolisme dalam eritrosit melalui jalur heksosa monofosfat dengan bantuan

enzim glukosa 6 fosfat dehidrogenase (G6PD) untuk menghasilkan glutation yang penting

untuk melindungi hemoglobin dan membran eritrosit dari oksidan. Defisiensi enzim piruvat

kinase, glukosa fosfat isomerase dan G6PD dapat mempermudah dan mempercepat

hemolisis (Sudoyo,2009).

1. Defisisensi G6PD

Defisiensi Glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) merupakan defek enzim herediter

dari eritrosit manusia yang paling sering ditemukan (Zhao,2010). Enzim G6PD

bekerja pada jalur fosfat pentosa metabolisme karbohidrat. Enzim ini dikode oleh gen

yang terletak dikromosom X sehingga defisiensi ini lebih sering mengenai laki-laki. Pada

peremuan biasanya carrier dan asimptomatik (Sudoyo,2009)

2. Defek jalur Embden meyerhof

Enzim yang dapat terganggu pada jalur ini dan mengakibatkan anemia hemolisis adalah

piruvat kinase, glukosa fosfat isomerase dan fosfogliserat kinase. Yang terbanyak adalah

defisiensi piruvat kinase (95%). Sedagkan defisiensi glukosa fosfat isomerase hanya

sekitar 4%. Defek enzim glikolisis ini biasanya diturunkan secara autosomal resesif

kecuali fosfogliserat kinase yang diturukan terkait seks. Kelainan ini mengakibatkan

eritrosit kekurangan ATP dan ion kalium keluar sel. Sel eritrosit menjadi kaku dan lebih

cepat disekuestrasi oleh sistem fagosit MN. Defisiensi piruvat kinase hanya mengenai sel

eritrosit, sedangkan defisiensi glukosa fosfat isomerase dan fosfogliderat kinase juga

mengenai sel leukosit meskipun tidak memperngaruhi fungsi leukosit (Sudoyo,2009).

B. Hemoglobinopathy

o Thalasemia

Thalassemia merupakan golongan penyakit anemia hemolitik yang diturunkan

secara autosom resesif, disebabkan mutasi gen tunggal, akibat adanya gangguan

pembentukan rantai globin alfa atau beta. Individu homozigot bermanifestasi

sebagai thalassemia beta mayor yang membutuhkan transfusi darah secara rutin

dan terapi besi untuk mempertahankan kualitas hidupnya. Kurang lebih 3% dari

penduduk dunia mempunyai gen thalassemia dimana angka kejadian tertinggi

sampai dengan 40% kasus adalah di Asia. Di Indonesia thalassemia merupakan

penyakit terbanyak diantara golongan anemia hemolitik dengan penyebab

intrakorpuskuler. Jenis thalassemia terbanyak yang ditemukan di Indonesia adalah

thalassemia beta mayor sebanyak 50% dan thalassemia β–HbE sebanyak 45% (Vullo

et al.,1995).

Thalassemia beta mayor terjadi karena defisiensi sintesis rantai ß sehingga

kadar Hb A(α2ß2) menurun dan terdapat kelebihan dari rantai α, sebagai

kompensasi akan dibentuk banyak rantai γ dan δ yang akan bergabung dengan

rantai α yang berlebihan sehingga pembentukan Hb F (α2γ2) dan Hb A2 (α2δ2)

meningkat. Meskipun demikian masih terdapat kelebihan rantai α yang bebas dan

akan beragregasi membentuk badan inklusi pada eritrosit berinti di sumsum tulang.

Badan inklusi yang banyak mengakibatkan membran eritrosit berinti menjadi kaku,

tidak mampu bertahan lama dan mengalami destruksi intra meduler. Pada

thalassemia beta mayor, hanya 15-30% eritrosit berinti yang tidak mengalami

destruksi. Eritropoiesis menjadi tidak efektif, hanya sebagian kecil eritrosit yang

mencapai sirkulasi perifer dan timbul anemia. Selain eritropoiesis yang tidak efektif,

terjadinya anemia diperberat oleh proses hemolisis. Proses hemolisis terjadi karena

eritrosis yang masuk sirkulasi perifer mengandung badan inklusi dan segera

dibersihkan oleh limpa sehingga usia eritrosit menjadi pendek. Umur eritrosit

penderita thalassemia antara 10,3-39 hari. Hemolisis dan eritropoiesis yang tidak

efektif bersama-sama menyebabkan anemia yang terjadi oleh karena gangguan

dalam pembentukan Hb, produksi eritrosit dan meningkatnya penghancuran

eritrosit dalam sirkulasi darah.

Eritropoiesis yang meningkat mengakibatkan hiperplasia dan ekspansi

sumsum tulang sehingga timbul deformitas pada tulang. Pada sumsum tulang,

akibat eritropoiesis yang masif, sel-sel eritroid akan memenuhi rongga sumsum

tulang atau terjadi hiperplasia sumsum tulang yang menyebabkan desakan sehingga

terjadi deformitas tulang terutama pada tulang ceper seperti pada tulang wajah.

Tulangtulang frontal, parietal, zigomatikus dan maksila menonjol hingga gigi-gigi atas

nampak dan pangkal hidung depresi yang memberikan penampakan sebagai facies

Cooley. Fenomena facies Cooley menunjukkan tingkat hiperaktif eritropoiesis.

Eritropoietin juga merangsang jaringan hematopoesis ekstra meduler di hati dan

limpa sehingga timbul hepatosplenomegali. Akibat lain dari anemia adalah

meningkatnya absorbsi besi dari saluran cerna menyebabkan penumpukan besi

berkisar 2-5 gram pertahun

o Sickle cell anemia

Penyakit sel sabit dapat dibedakan menjadi 2, yaitu: 1) penyakit sel sabit

yang heterozigot; dan 2) penyakit sel sabit yang homozigot. Untuk penyakit sel sabit

heterozigot, hemoglobin yang terdapat dalam darah pasien tidak hanya HbS saja,

melainkan bisa saja ada bentuk kelainan hemoglobin yang lain seperti HbC, HbD,

HbE, maupun β-thalassemia. Sebaliknya, dalam darah pasien penderita penyakit sel

sabit homozigot hanya terdapat satu kelainan hemoglobin, yaitu HbS. Kelainan

homozigot ini justru merupakan kelainan yang paling parah bila dibandingkan

dengan kelainan heterozigot. Berdasarkan kedua jenis tersebut, anemia sel sabit

termasuk ke dalam penyakit sel sabit homozigot (Beutler,2001).

Anemia sel sabit merupakan suatu kelainan pada darah yang disebabkan

karena adanya perubahan asam amino ke-6 pada rantai protein globin β yang

menyebabkan adanya perubahan bentuk dari sel darah merah menjadi serupa

dengan sabit, yang disebut dengan HbS. Anemia yang disebabkan karena kelainan

pada hemoglobin, hemoglobinopati, merupakan suatu bentuk kelainan yang umum

terjadi di dunia hingga mencapai angka 7% dari populasi dunia(Sadikin,2001).

C. Membranopathy

Sferositosis herediter merupakan kelompok kelainan sel darah merah dengan gambaran

eritrosit bulat seperti donat dengan fragilitas osmotik ang meningkat. Sferositosis herediter

merupakan kelainan autosom dominan dengan insiden 1:1000 sampai 1;4500 penduduk.

Pada lebih kurang 20% pasien penyakit ini merupakan kelainan autosom resesif yang

diturunkan dan mutasi genetik spontan (Sudoyo,2009).

D. Mikroangiopaty Hemolisis

Terjadi oleh karena kerusakan membran sel eritrosit secara mekanik dalam sirkulasi darah

karena adanya fibrin atau mikrotrombi trombosit yang tertimbun di arteriol. Sel eritrosit

terperangkap dalam jala-jala fibrin dan mengakibatkan terfragmentasinya sel eritrosit.

Mikroangiopati trombotik adalah Sumbatan mikrovaskular yang terjadi karena agregasi

trombosit sistemik atau intrarenal. Disertai adanya trombositopenia dan trauma mekanik sel

eritrosit. Yang termasuk kelainan ini adalah TTP dan HUS (Dhaliwai et al.,2004;Sudoyo,2009)

a. Trombotik Trombositomenia Purpura

Kelainan ini ditandai dengan adanya agregasi trombosit pada arteriol berbagai organ

yang mengakibatkan trombositopenia dan memicu kerusakan sel eritrosit yang

mengalami fragmentasi. Agregasi trombosit ini dapat menyebabkan oklusi baik

parsial atau total sehingga terjadi disfungsi organ yang biasanya terjadi pada sistem

syaraf atau ginjal. Oklusi ini menyebabkan jaringan iskemia atau nekrotik sehingga

meningkatkan kadar laktat dehidrogenase. Adapun eritrosit yang mengalami

fragmentasi terjadi karena adanya aliran darah melalui area turulen dan

mikrosirkulasi mengalami oklusi parsial karena agregasi trombosit.

b. HUS

HUS terjadi pada 9-30% anak-anak. Di argentina dan canada, HUS merupakan salah

satu penyebab terjadinya gagal ginjal akut pada anak-anak. HUS bisa familial tapi

jarang (5-10%) , meski jarang namun mortalitasnta lebih tinggi (54%) daripada HUS

pada anak-anak (5%)

E. Anemia Hemolitik Auto Imun

Suatu kelainan dimana terdapat antibodi terhadap sel-sel eritrosit sehingga umur eritrosit

memendek.

Klasifikasi Anemia Hemolitik imun

o Anemia Hemolitik AutoImun

AIHA tipe Hangat

Sekitar 70% kasus AIHA memiliki tipe hangat, dimana autoantibodi bereaksi

secara optimal pada suhu 37oC. Lebih kurang 50% pasien AIHA tipe hangat

disertai penyakit lain.

AIHA tipe dingin

Terjadinya hemolisis ini diperantarai oleh antibodi dingin yaitu aglutinin

dingin dan antibodi Donath-Landstainer. Kelainan ini secara karakteristik

memiliki aglutinin dingin IgM monoklonal. Spesifitas aglutinin dingin adalah

terhadap antigen I. Antigen I bertugas sebagai reseptor mycoplasma yang

akan menyebabkan perubahan presentasi antigen dan menyebabkan

produksi autoantibodi. Pada limfoma sel B, aglutinin tipe dingin ini

dihasilkan oleh sel limfoma. Aglutinin tipe dingin akan berikatan dengan sel

darah merah dan terjadi lisis langsung dan fagositosis.

Paroxismal Cold Hemoglobinuri

Ini adalah bentuk anemia hemolitik yang jarang dijumpai, hemolisis terjadi

secara masif dan berulang setelah terpapar suhu dingin. Dahulu penyakit ini

sering ditemukan, karena berkaitan dengan penyakit sifilis. Pada kondisi

ekstrim ini, autoantibodi Donath-Landsteiner dan protein komplemen

berikatan pada sel darah merah. Pada saat suhu kembali 37oC, terjadilah lisis

karena propagasi pada protein-protein komplemen yang lain

o AIHA diinduksi obat

Ada beberapa mekanisme yang menyebabkan hemolisis karena obat yaitu:

hapten/penyerapan obat yang melibatkan antibodi tergantung obat, pembentukan

kompleks ternary(mekanisme kompleks imun tipe innocent bystander), induksi

autoantibodi yang bereaksi terhadap eritrosit tanpa ada lagi obat pemicu, serla

oksidasi hemoglobin. Penyerapan/adsorpsi protein nonimunologis terkait obat akan

menyebabkan tes Coomb positip tanpa kerusakan eritrosit. Pada mekanisme

hapten/adsorpsi obat, obat akan melapisi eritrosit.dengan kuatAntibodi terhadap

obat akan dibentuk dan bereaksi dengan obat pada permukaan eritrosit. Eritrosit

yang teropsonisasi oleh obat tersebut akan dirusak di limpa. Antibodi ini bila

dipisahkan dari eritrosit hanya bereaksi dengan reagen yang mengandung eritrosit

berlapis obat yang sama (misal penisilin) (Sudoyo,2009).

o AIHA diinduksi Aloantibodi

Reaksi Hemolitik Transfusi

Pada kasus kegawatdaruratan di bidang hematologi, Reaksi

hemolitik akut akibat transfusi merupakan masalah yang sangat serius

karena terjadi destruksi eritrosit donor yang sangat cepat (kurang dari 24

jam). Pada umumnya AHTR disebabkan oleh kesalahan dalam identifikasi

sampel darah resipien atau dalam pencocokan sampel darah resipien dan

donor (crossmatch). Sebagian besar terjadi pada saat transfusi whole blood

(WB) atau packed red cell (PRC) dan jarang terjadi pada transfusi fresh

frozen plasma (FFP), trombosit, imunoglobulin, dan faktor VIII

nonrekombinan. Umumnya proses hemolitik terjadi di dalam pembuluh

darah (intravaskular), yaitu sebagai reaksi hipersensitivitas tipe II. Plasma

donor yang mengandung eritrosit dapat merupakan antigen (major

incompatability) yang berinteraksi dengan antibodi pada resipien yang

berupa imunoglubulin M (IgM) anti-A, anti-B, atau terkadang antirhesus.

Proses hemolitik dibantu oleh reaksi komplemen sampai terbentuknya

C5b6789 (membrane attack complex). Pada beberapa kasus juga dapat

terjadi interaksi plasma donor sebagai antibodi dan eritrosit resipien sebagai

antigen (minor incompatability). Malah dapat terjadi interaksi plasma donor

sebagai antibodi dengan eritrosit donor sendiri sebagai antigen (inter-donor

incompatability) pada saat diberikan kepada resipien, tetapi kasus seperti ini

jarang sekali. AHTR juga dapat melibatkan IgG dengan atau tanpa

melibatkan komplemen, dan proses ini dapat terjadi secara ekstravaskular.

Ikatan antigen-antibodi akan mengaktivasi reseptor Fc dari sel sitotoksik

atau sel K (large lymphocytes) yang menghasilkan perforin (antibody

dependent sellular cytotoxicity, ADCC) dan mengakibatkan lisis dari eritrosit.

Reaksi hemolitik tipe lambat diawali dengan reaksi antigen-antibodi

yang terjadi di intravaskular, namun proses hemolitik terjadi secara

ekstravaskular. Plasma donor yang mengandung eritrosit merupakan

antigen (major incompatability) yang berinteraksi dengan IgG dan atau C3b

pada resipien. Selanjutnya eritrosit yang telah diikat IgG dan C3b akan

dihancurkan oleh makrofag di hati. Jika eritrosit donor diikat oleh antibodi

(IgG1 atau IgG3) tanpa melibatkan komplemen, maka ikatan antigen-

antibodi tersebut akan dibawa oleh sirkulasi darah dan dihancurkan di

limpa.

Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson Textbook of Pediatrics. 18th ed.

Philadelphia: Elsevier Inc; 2007.

Sudoyo,Aru W dkk.Anemia Hemolitik Non Imun. Dalam:Buku Ajar Penyakit Dalam. Edisi 4. Jakarta:

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI;2009. Hal 622,653

Aman, AK.,2003. Klasifikasi Etiologi dan Aspek Laboratorik pada Anemia Hemolitik. USU digital library

Zhao,X., Li,Z. and Zhang,X.Y., 2010. G6PD-MutDB: A Mutation and Phenotype Database of Glucose-6-

Phosphate (G6PD) Deficiency. Journal of Bioinformatics and Computational Biology 8:101-9.

Beutler E. Disorders of Hemoglobin Structure: Sickle Cell Anemia and Related Abnormalities. Dalam:

Beutler E, Coller BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, editors. Williams Hematology 8th ed.

USA:The McGraw-Hill Companies; 2001; 47; 581-605.

Sadikin, M.2001. Anemia. Dalam: Rusmiyati, editor. Biokimia Darah edisi I. Jakarta: Widya Medika;

4;30-8.

Vullo R, Modell B, Georganda B. What is thalassemia? 2nd ed. The Thalassemia International

Federation; 1995:4.

dhaliwal, G., Cornett, PA., and Tierney, LM.,2004. Hemolytic Anemia. American Family Physician.

Vol:69 p:2599-2606