prevalensi dan faktor resiko resistensi aspirin dan clopidogrel pada pasien dengan penyakit arteri...

5/21/2018 Prevalensi Dan Faktor Resiko Resistensi Aspirin Dan Clopidogrel Pada Pasie...

http:///reader/full/prevalensi-dan-faktor-resiko-resistensi-aspirin-dan-clopidog

JOURNAL READING

Prevalence and Risk Factors for Aspir in and Clopidogrel Resistance I n Patients

Wi th Coronary Artery Disease Or I schemic Cerebrovascular Disease

Disusun oleh :

Nita Irmawati

G4A013008

Pembimbing :

dr. Rendi Asmara, Sp. JP

SMF ILMU PENYAKIT DALAM

RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARDJOFAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2014



LEMBAR PENGESAHAN

Telah dipresentasikan dan disetujui presentasi kasus dengan judul :

Prevalence and Risk Factors for Aspir in and Clopidogrel Resistance I n Patients

Wi th Coronary Artery Disease Or I schemic Cerebrovascular Disease

Pada tanggal, Maret 2014

Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti

program profesi dokter di Bagian Ilmu Penyakit Dalam

RSUD Prof. Dr. Margono Soekardjo Purwokerto

Disusun oleh :

Nita Irmawati

G4A013008

Mengetahui,

Pembimbing

dr. Rendi Asmara, Sp. JP



PREVALENSI DAN FAKTOR RISIKO RESISTENSI ASPIRIN DAN

CLOPIDOGREL PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT ARTERI

KORONER ATAU PENYAKIT ISKEMIK PEMBULUH DARAH OTAK

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi faktor risiko yang

mungkin terkait dengan kurangnya respon terhadap terapi aspirin dan clopidogrel

pada pasien dengan penyakit arteri koroner atau iskemik serebral. Sebuah alat

analisa, VerifyNow (Accumetrics, San Diego, CA ), digunakan untuk mengukur

adenosine - 5 - difosfat dan reseptor penyumbat platelet P2YI2 yang direspon dari

197 kelompok pasien yang mengkonsumsi aspirin dan/ atau clopidogrel (terapi

aspirin 178, terapi clopidogrel 139, kedua obat 144). Dari 197 pasien, 135 ( 68,5

% ) memiliki penyakit arteri koroner dan 62 ( 31,5 % ) memiliki penyakit iskemik

pembuluh darah otak. Resistensi aspirin didefinisikan sebagai ARU (aspirin

reaction unit) 550, dan resistensi clopidogrel didefinisikan sebagai platelet

inhibisi < 20 % . Dua puluh lima dari 178 pengguna aspirin (14,0 %) resisten

terhadap aspirin, dan 54 dari 139 (38,8%) pengguna clopidogrel resisten terhadap

clopidogrel. Data menunjukkan bahwa pengguna aspirin yang memiliki kadar

hemoglobin rendah dan pengguna clopidogrel yang memiliki tekanan darah

sistolik diastolik yang tinggi, secara signifikan terkait dengan resistensi

pengobatan ( p < 0,05 ). Temuan terakhir ini mungkin karena daya lekat yang

lebih besar dan peningkatan aggregabilitas platelet pada pasien hipertensi.

Pendahuluan

Aktivasi platelet berperan penting dalam patogenesis penyakit arterikoroner (CAD) dan stroke iskemik. Aspirin dan clopidogrel dianggap sebagai

terapi standar untuk pencegahan kejadian iskemik dalam penyakit ini. Sebuah

meta - analisis yang dilakukan oleh Antithrombotic Trialists Collaboration

menunjukkan bahwa terapi antiplatelet menurunkan 25% kemungkinan kejadian

vaskular yang serius pada pasien yang berisiko tinggi dengan CAD atau stroke

iskemik. Namun, efek antiplatelet dari terapi tidak diamati pada semua pasien, dan

beberapa pasien mengalami kejadian tromboemboli meskipun dengan terapi



antiplatelet standar. Pasien tersebut secara klinis ditetapkan sebagai kelompok

yang resisten aspirin/ clopidogrel atau tidak merespon pengobatan tersebut.

Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa resistensi aspirin atau clopidogrel,

dibuktikan dengan uji laboratorium, terkait dengan peningkatan risiko kejadian

kardiovaskular berulang.

Light transmittance aggregometry (LTA) adalah metode klasik untuk

mengukur fungsi platelet, tapi aggregometry platelet memiliki kelemahan,

termasuk lemahnya reproduktifitas, volume sampel yang besar, waktu uji lambat,

dan membutuhkan persiapan sampel serta membutuhkan seorang teknisi yang

terampil. Baru-baru ini, telah tersedia dua perangkat yang dapat mengevaluasi

fungsi platelet: analyzer PFA - 100 (Dade Behring - , Marburg, Jerman) dan uji

VerifyNow (Accumetrics, San Diego, CA). Uji VerifyNow adalah metode cepat

sederhana yang telah banyak digunakan dalam praktek sehari-hari, selain LTA.

Meskipun korelasi antara hasil uji VerifyNow dan LTA bervariasi pada penelitian,

VerifyNow telah menunjukkan sensitivitas yang lebih besar dalam mendeteksi

resistensi terhadap aspirin atau clopidogrel. Banyak penelitian telah melaporkan

respon terapi antiplatelet, tetapi karena berbagai metode digunakan pada pasien

yang berbeda pula, tidak ada perkiraan konsisten prevalensi resistensi pengobatan

antiplatelet atau prediktor klinis yang signifikan. Beberapa penelitian telah

mengevaluasi prevalensi resistensi di kedua penyakit, CAD dan pasien stroke.

Oleh karena itu, dengan menggunakan uji VerifyNow, kami meneliti prevalensi

resistensi aspirin dan clopidogrel dan kami mengidentifikasi faktor pencetus yang

dapat menurunkan respon antiplatelet antara pasien dengan CAD atau penyakit

iskemik pembuluh darah otak.

Material and Methode

Pasien

Studi ini disetujui oleh Institutional Review Board of Uijeongbu St Mary

Hospital. Selama periode dari Januari 2007 sampai Juni 2008, 197 pasien

berturut-turut menerima aspirin dan / atau clopidogrel untuk CAD atau penyakit

iskemik pembuluh darah otak yang terdaftar di lembaga kami (terapi aspirin 178



pasien, terapi clopidogrel 139 pasien, kedua obat 144 pasien). Kriteria inklusi

adalah pengobatan dengan aspirin dan/ atau clopidogrel untuk setidaknya satu

bulan sebelum pendaftaran untuk pencegahan kejadian trombotik pembuluh

darah. Kriteria eksklusi adalah pasien yang berhenti meminum obat sebelum

pengujian ( 3 hari berturut-turut untuk aspirin dan 5 hari berturut-turut untuk

clopidogrel), penggunaan obat NSAID, trombositopenia (trombosit < 100103/l),

kreatinin serum 3 mg/dl, atau penggunaan anti - koagulan oral (warfarin),

inhibitor GPIIb / IIIa, atau obat-obatan fibrinolitik dalam waktu 30 hari sebelum

pengujian. Kriteria klinis, pengobatan, dan data laboratorium diketahui secar

retrospektif.

Uji VerifyNow

Sampel darah vena dikumpulkan dalam tabung yang mengandung 3,2 %

sodium sitrat. UjiVerifyNowmeniru LTA karena merupakan sistem deteksi optik

berbasis turbidimetri yang mengukur agregasi platelet yang diinduksi. The

VerifyNow aspirin assaydan VerifyNow P2Y12 merupakan uji yang digunakan

untuk menguji efek dari masing-masing terapi aspirin dan clopidogrel.

The VerifyNow aspirin assay mengandung mikropartikel berlapis

fibrinogen dan dirancang untuk mengukur fungsi platelet berdasarkan kemampuan

platelet yang diaktifkan untuk mengikat fibrinogen. Transmitansi cahaya

meningkat seiring aktifasi pengikatan platelet dan agregasi fibrinogen. Instrumen

ini mengukur perubahan sinyal optik yang disebabkan oleh agregasi. Hasil uji

dilaporkan dalam aspirin reaction unit (ARU), dihitung sebagai fungsi tingkat

agregasi.

Uji VerifyNow P2Y12 dirancang untuk mengukur reseptor penghambat

platelet P2YI2, karena clopidogrel khusus memblok reseptor P2Y12. Dalam

pengujian ini, reagen adenosine-5-diphosphate/prostaglandin E1 (ADP / PGE1)

berdiri dan diformulasikan khusus untuk mengukur mediasi agregasi platelet

P2Y12. Dengan cara yang sama, dua aktivator lain, iso - TRAP (trombin -

reseptor - mengaktifkan peptida) dan PAR4 - AP (PAR4 - mengaktifkan peptida)

digabungkan dengan mikropartikel berlapis fibrinogen menjadi saluran kedua



(saluran dasar) dari perangkat uji. Transmisi cahaya dalam saluran kedua

menunjukkan fungsi sampel dasar platelet. Hasil uji dilaporkan sebagai persentase

perubahan transmitansi dari ADP / PGE1 saluran relatif terhadap transmisi saluran

dasar.

Resistensi aspirin didefinisikan sebagai ARU 550, dan resistensi

clopidogrel didefinisikan sebagai platelet inhibisi < 20 %. Kami melakukan

electronic quality control (EQC) dan wet quality control (WQC) sesuai dengan

rekomendasi pabrikan. EQC dijalankan sekali setiap hari untuk mengkonfirmasi

integritas dari instrumen. WQC mengukur dua tingkat sinyal turbidimetri, yang

memverifikasi rentang dinamis instrumen (kisaran rendah dan jangkauan nilai-

nilai yang lebih tinggi). Kami melakukan WQC sebelum penggunaan pertama dari

setiap lot baru perangkat kit assayatau untuk pemecahan masalah .

Statistik.

Hubungan antara karakteristik demografi, kriteria klinis, laboratorium, dan

variabel terapi diuji vs respon terapi antiplatelet. Perbandingan antara variabel

kontinyu dilakukan dengan uji t independent. Perbandingan antara variabel

kategori dibuat dengan 2 atau uji eksak Fisher , yang sesuai , dengan

menggunakan perangkat lunak statistik MedCalc (Mariakerke , Belgia ) . A 2 -

nilai p < 0,05 dianggap signifikan.

Hasil

Dua puluh lima dari 178 pengguna aspirin ( 14,0 % ) resisten terhadap

aspirin, dan 54 dari 139 (38,8%) pengguna clopidogrel resisten terhadap

clopidogrel. Frekuensi pasien resisten aspirin adalah 13,5 % (18/ 133) dari pasen

dengan CAD dan 15,6 % (7/ 45) dari orang-orang dengan penyakit iskemik

pembuluh darah otak. Frekuensi pasien resisten clopidogrel adalah 39,8 % (49/

123) dari pasien dengan CAD dan 31,3 % ( 5/16 ) dari orang-orang dengan

penyakit iskemik pembuluh darah otak. Resistensi terhadap aspirin atau

clopidogrel tidak berbeda secara signifikan antara pasien dengan CAD dan

penyakit iskemik pembuluh darah otak ( p > 0,05 ) .



Usia ( rata-rata SD ) dari 197 pasien yang diobati dengan aspirin dan/

atau clopidogrel adalah 61,9 11,3 tahun, dan rasio perbandingan laki-laki :

perempuan adalah 125:72 (1.7:1). Berdasar diagnosa, 72 ( 36,5 % ) dengan infark

miokard, 63 ( 32,0 % ) angina pectoris, 59 (29,9 %) stroke iskemik, dan 3 (1,5 %)

transient ischemic attack( Tabel 1 ). Pada saat pengujian, 178 (90,4 %) dari 197

pasien memakai aspirin, 139 (70,6 %) memakai clopidogrel, dan 144 ( 73,1 %)

memakai baik aspirin dan clopidogrel.

Pasien yang resisten terhadap aspirin menunjukkan secara signifikan

memiliki kadar hemoglobin darah (Hb) lebih rendah dibandingkan pasien sensitif

aspirin (resisten 12,6 1,5 g/dl, sensitif 13,4 1,7 g/dl , p < 0,05 ). Pasien

resisten clopidogrel menunjukkan tekanan darah sistolik (SBP) dan diastolik

(DBP) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien sensitif

clopidogrel (SBP: resisten 128,2 18,2 vs 117,2 14,0 sensitif mmHg, p < 0,05;

DBP: resisten 78,6 11,2 vs sensitif 74,8 8,7 mmHg, p < 0,05 ). Kriteria klinis,

pengobatan, dan faktor laboratorium lainnya tercatat di Tabel 2 dan 3. Tidak ada

faktor lain selain Hb, SBP, dan DBP yang berbeda secara signifikan antara pasien

resiten aspirin atau clopidogrel dan sensitif aspirin atau clopidogrel.


http:///reader/full/prevalensi-dan-faktor-resiko-resistensi-aspirin-dan-clopido


http:///reader/full/prevalensi-dan-faktor-resiko-resistensi-aspirin-dan-clopido

Durasi rata-rata penggunaan aspirin 18,6 30,8 bulan, dan durasi

penggunaan clopidogrel rata-rata 10,9 9,1 bulan. Dosis harian aspirin adalah

100 mg (n = 154 , 86,5 %), 200 mg (n = 8 , 4.5 % ), 300 mg (n = 2, 1,1 % ), atau

400 mg (n = 14 , 7,9 % ), dan dosis harian dari clopidogrel adalah 75 mg dalam

semua pengguna. Baik dosis maupun durasi penggunaan aspirin pada penggunaaspirin, maupun durasi penggunaan clopidogrel pada pengguna clopidogrel,

berbeda secara signifikan antara pasien yang resisten dan sensitif (p < 0,05) .

Penyakit akut (serangan pertama atau berikutnya) tercatat di 71 dari 178

pengguna aspirin (39,9 %) dan di 37 dari 139 pengguna clopidogrel (26,6 %).

Dari 178 pengguna aspirin, nilai rata-rata adalah 440,9 ARU 46,4 pada pasien

sensitif aspirin dan 585,0 35,5 pada pasien resisten aspirin. Dari 139 pengguna

clopidogrel, persentase inhibsi platelet adalah 44,0 20,0% pada pasien sensitif

clopidogrel dan 6,3 6,1 % pada pasien ressten clopidogrel.

Disscusion

Dalam penelitian ini, prevalensi resistensi aspirin adalah 14,0 % dan

resistensi clopidogrel adalah 38,8 % pada pasien dengan CAD atau penyakit

iskemik pembuluh darah otak. Kejadian resistensi aspirin dilaporkan bervariasi (5-

60 %), dan timbulnya resistensi clopidogrel adalah 4-30%. Dalam studi dengan


http:///reader/full/prevalensi-dan-faktor-resiko-resistensi-aspirin-dan-clopidogr

subyek lain di Korea, kejadian resistensi aspirin diperkirakan 2 % menggunakan

LTA asam arakidonat, 4 % menggunakan PFA - 100 , dan 10,1 % menggunakan

uji VerifyNow. Insiden resistensi clopidogrel adalah 18,5 % pada pasien Korea

dengan stroke iskemik akut menggunakan aggregometer whole blood (Chrono -

log). Variasi ini mungkin disebabkan dari metode uji yang berbeda dan definisi

resistensi yang digunakan. Studi kami menunjukkan bahwa tingkat hemoglobin

berhubungan dengan resistensi aspirin pada pasien yang diobati dengan aspirin

untuk CAD atau penyakit pembuluh darah otak iskemik. Temuan ini konsisten

dengan penelitian sebelumnya oleh Lee (2008), yang melaporkan bahwa pasien

resisten aspirin menunjukkan nilai Hb dan hematokrit lebih rendah dibandingkan

pasien sensitif aspirin yang dievaluasi dengan VerifyNow. Sebuah temuan

menarik dari studi kami adalah bahwa SBP dan DBP berhubungan dengan

resistensi clopidogrel. Tidak adanya hubungan antara riwayat hipertensi dan

respon platelet terhadap pengobatan antiplatelet ini mungkin timbul karena pasien

hipertensi biasanya menerima pengobatan antihipertensi. Mekanisme SBP dan

DBP terkait dengan respon platelet terhadap pengobatan clopidogrel tidak jelas.

Namun, platelet dari pasien dengan hipertensi menunjukkan peningkatan

aggregabilitas dan kepekatan dibandingkan dengan darah normal. Hal ini diterima

dengan baik bahwa platelet dari pasien dengan hipertensi adalah sedang dalam

keadaan aktivasi dengan berbagai alasan.

Faktor-faktor lain yang dilaporkan terkait dengan resistensi aspirin adalah

jenis kelamin perempuan, peningkatan usia, diabetes, dan trigliserida plasma yang

tinggi. Faktor-faktor lain yang terkait dengan resistensi clopidogrel yaitu lamanya

penyumbatan, lokasi penyumbatan, glukosa darah, dan diabetes. Namun, faktor-

faktor ini bukan merupakan prediktor yang signifikan dari resistensi terhadap

aspirin atau clopidogrel dalam penelitian kami.

Banyak tes yang tersedia untuk memantau terapi antiplatelet. Beberapa

studi telah melaporkan korelasi yang lemah antara tes fungsi platelet untuk

aspirin, termasuk LTA, PFA - 100, VerifyNow, aggregometry whole blood, dan

konsentrasi urin B2 11 - dehydrothromboxane. Namun, satu studi melaporkan

bahwa LTA menggunakan asam arakidonat dan PFA - 100 berkorelasi dengan


http:///reader/full/prevalensi-dan-faktor-resiko-resistensi-aspirin-dan-clopidogr

baik dan keduanya memberikan penilaian yang akurat dari respon terhadap

aspirin. Dalam studi lain, PFA - 100 dianggap berguna untuk mendeteksi efek

aspirin tetapi tidak untuk mendeteksi efek clopidogrel, sedangkan analisa

multiplate berguna untuk memantau terapi baik aspirin atau clopidogrel. Hal ini

melaporkan bahwa hasil uji VerifyNow untuk resistensi clopidogrel berkorelasi

secara signifikan dengan uji ADP -induced LTA. Tak satu pun dari tes fungsi

platelet yang tersedia saat ini, termasuk sistem VerifyNow, telah cukup divalidasi

dan standar untuk memantau terapi antiplatelet. Oleh karena itu, definisi yang

jelas dari resistensi aspirin dan clopidogrel harus ditetapkan.

Kami tidak bisa mengevaluasi efek resistensi platelet terhadap aspirin atau

clopidogrel pada hasil klinis karena masa tindak lanjut terlalu pendek. Hanya satu

pasien, yang telah menerima baik aspirin dan clopidogrel menunjukkan resistensi

terhadap aspirin, hanya pada tes VerifyNow yang mengalami peristiwa jantung

iskemik sekunder selama penelitian. Ada banyak laporan dari resistensi

clopidogrel dan aspirin dalam studi sebelumnya pada penyakit koroner, dan telah

dilaporkan bahwa reaktivitas platelet pasca - stent tinggi dapat menjadi prediktor

kejadian koroner berulang dan trombosis stent. Pemantauan jangka panjang calon

pasien ini harus dilakukan untuk menentukan dampak resistensi terhadap

pengobatan antiplatelet pada hasil klinis.

Kesimpulannya, tes fungsi platelet pada pasien dengan CAD atau penyakit

iskemik pembuluh darah otak adalah alat yang berguna yang dapat digunakan

untuk memonitor efek dari pengobatan antiplatelet. Hasil penelitian ini

menunjukkan bahwa kadar Hb darah pada pengguna aspirin dan SBP dan DBP

pada pengguna clopidogrel mempengaruhi respon platelet terhadap pengobatanini. Kami bermaksud untuk melakukan studi lebih lanjut untuk menentukan

apakah faktor-faktor ini mempengaruhi respon platelet untuk terapi antiplatelet

dan hasil klinis, dan untuk mengidentifikasi orang-orang yang berisiko mengalami

kejadian kardiovaskular berulang. Lebih besar, jangka panjang tindak lanjut uji

klinis yang diperlukan untuk membakukan tes ini, untuk menentukan relevansi

klinis, untuk mengidentifikasi prediktor signifikan, dan untuk menetapkan strategi

pengobatan untuk pasien resisten.

prevalensi dan faktor resiko resistensi aspirin dan clopidogrel pada pasien dengan penyakit arteri...

Documents