Anti Hipertensi

• Dikenal 5 kelompok obat lini pertama yang lazim digunakan untuk pengobatan awal hipertensi yaitu

• i. Diuretik, • ii. Penyekat reseptor beta adrenergic, • iii. Penghambat angiotensin-converting enzyme, • iv. Penghambat reseptor angiotensin v. Antagonis

Kalsium. (Sumber : Farmakologi Klinik dan Terapi UI)

2.1 DIURETIK

• Cara kerja : ekskresi natrium, air dan klorida sehingga menurunkan volume darah dan cairan ekstraseluler. ↓ curah jantung dan tekanan darah.

• Beberapa diuretic juga menurunkan resistensi perifer sehingga menambah efek hipotensinya.

• Bila menggunakan kombinasi dua atau lebih anti hipertensi, maka salah satunya dianjurkan diuretic.

2.1.1 GOLONGAN TIAZID

• hidroklorotiazid, bendroflumetiazid,klorotiazid dan diuretic lain yang memiliki gugus aryl-sulfonamida (indapamid dan klortalidon).

• Obat golongan ini bekerja dengan menghambat transport bersama (symport) Na-Cl di tubulus distal ginjal, sehingga eksresi Na+ dan Cl- meningkat

Hidroklorotiazid (HCT)

• Golongan tiazid umumnya kurang efektif pada gangguan fungsi ginjal, dapat memperburuk fungsi ginjal dan pada pemakaian lama menyebabkan hiperlipidemia.

• Efek hipotensif tiazid baru terlihat setelah 2-3 hari dan mencapai maksimum setelah 2-4 minggu. Karena itu, peningkatan dosis tiazid harus dilakukan dengan interval waktu tidak kurang dari 4 minggu.

• Pada kebanyakan pasien, efek anti hipertensi mulai terlihat dengan dosis HCT 12,5 mghari.

• Bila digunakan sebagai monoterapi, dosis maksimal sebaiknya tidak melebihi 25 mg HCT per hari karena penngkatan dosis selanjutnya akan meningkatkan efek samping hipokalemia dan efek samping lainnya tanpa meningkatkan efek antihipertensi secara nyata.

• Tiazid sering dikombinasikan dengan antihipertensi lain karena : 1) dapat meningkatkan efektivitas antihipertensi lain dengan mekanisme kerja yang berbeda sehingga dosisnya dapat dikurangi. 2.) Tiazid mencegah retensi cairan oleh antihipertensi lain sehingga efek obat-obat tersebut dapat bertahan.

• Efek samping : hipokalemia terutama pada dosis tinggi, dan dapat berbahaya pada pasien yang mendapat terapi digitalis. Selain itu tiazid dapat menghambat eksresi asam urat dari ginjal dan pada pasien hiperurisemia dapat mencetuskan serangan gout akut. Pada penderita Dm tiazid dapat menyebabkan hiperglikemia karena mengurangi sekresi insulin. Pada pasien pria, gangguan fungsi seksual merupakan efek samping tiazid yang kadang-kadang cukup mengganggu.

DIURETIK KUAT (LOOP DIURETICS,CEILING DIURETICS)

• Cara Kerja: menghambat kotransport Na+, K+ dan Cl- dna menghambat resorbsi air dan elektrolit di ansa henle asenden bagian epitel tebal.

• Mula kerjanya lebih cepat dan efek diuretiknya lebih kuat dari pada golongan tiazid oleh karena itu diuretic kuat jarang digunakan sebagai antihipertensi, kecuali pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (kreatinin serum >2,5 mg/dL) atau gagal jantung.

• Diuretic kuat : furosemid, torasemid, bumetanid dan as. Etakrinat. Waktu paruh diuretic kuat umumnya pendek sehingga diperlukan pemberian 2 atau 3 kali sehari.

• Efek samping diuretic kuat hampir sama dengan tiazid.

DIURETIK HEMAT KALIUM

• Amilorid, triamteren dan spironolakton merupakan diuretic lemah.

• Penggunaannya terutama dalam kombinasi dengan diuretic lain untuk mencegah hipokalemia.

• Diuretik hemat kalium dapat menimbulkan hiperkalemia bila diberikan pada pasien dengan gagal ginjal atau bila dikombinasi dengan penghambat ACE,ARB, Beta blocker, AINS atau dengan suplemen kalium. Penggunaan harus dihindarkan bila kreatinin serum lebih dari 2,5 mg/dL.

• Spironolakton merupakan antagonis aldosteron sehingga merupakan obat yang terpilih pada hiperaldosteronisme primer (Sindrom Conn). Obat ini sangat berguna pada pasien dengan hiperurisemia, hipokalemia dan dengan intoleransi glukosa. Berbeda dengan golongan tiazid, spironolakton tidak mempengaruhi kadar Ca++ dan gula darah.

• Efek samping : ginekomastia, mastodinia, gangguan menstruasi dan penurunan libido pada pria.

DOSIS DAN SEDIAAN BERBAGAI DIURETIK UNTUK PENGGUNAAN SEBAGAI ANTI HIPERTENSI

Obat Dosis (mg) Pemberian Sediaan

A. DIURETIK THIAZID

HIdroklorotiazid (H.C.T)

Klortalidon (Hygroton)

Indapamid (Natrilix SR)

Bendroflumetiazid

12,5 – 25

12,5 – 25

1,25 – 2,5

2,5-5

1x sehari

1x sehari

1 x sehari

1 x sehari

Tab 25 dan 50 mg

Tab 50 mg

Tab 2,5 mg

Tab 5 mg

B. DIURETIK KUAT

Furosemid (Lasix)

Torsemid

Bumetanid

As. Etakrinat

20-80

2,5 – 10

0,5 – 4

25 – 100

2-3 x sehari

1-2 x sehari

2-3 x sehari

2-3 x sehari

Tab 40 mg, amp 20 mg

Tab 5,10,20,100 mg Ampul 10

mg/mL (2 dan 5 ml)

Tab 0,5, 1, dan 2 mg

Tab 25 dan 50 mg

C. DIURETIK HEMAT

KALIUM

Amilorid

Spironolakton (Spirolacton)

Triamteren

5- 10

25-100

25-300

1-2 x sehari

1 x sehari

1 x sehari

Tab 25 dan 100 mg

Tab 50 dan 100 mg

2.2 PENGHAMBAT ADRENOSEPTOR BETA (β – Blocker)

• Mekanisme penurunan tekanan darah :• 1. Penurunan frekuensi denyut jantung dan

kontraktilitas miokard sehingga menurunkan curah jantung.

• 2. Hambatan sekresi rennin di sel jukstraglomeruler ginjal dengan akibat penurunan produksi angiotensin II

• 3. Efek sentral yang mempengaruhi aktivasi saraf simpatis, perubahan pada sensitivitas baroreseptor, perubahan aktivitas neuron adrenergic perifer dan peningkatan biosintesis prostasiklin.

• Β blocker dipakai sebagai obat tahap pertama pada hipertensi ringan sampai sedang terutama pasien dengan penyakit jantung koroner (khususnya sesudah infark miokard akut), pasien dengan aritmia supraventrikel dan ventrikel tanpa kelainan konduksi pada pasien muda dengan sirkulasi hiperdinamik, dan pada pasien yang memerlukan antidepresan trisiklik atau anti pskotik (karena efek antihipertensi β blocker tidak dihambat oleh obat tersebut).

• Β blocker lebih efektif pada pasien usia muda dan kurang efektif pada pasien usia lanjut.

• KI : asma bronchial. Bila harus diberikan pad apasien dengan diabetes atau dengan gangguan sirkulasi perifer, maka penghambat selektif β1 lebih baik dibandingkan βblocker non selektif.

• Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal kronik , pemakaian β blocker dapat memperburuk fungsi ginjal karena penurunan aliran darah ginjal.

• Efek samping : bronkospasme, bradikardia, blockade AV, hambatan nodus SA, dan menurunkan kekuatan kontraksi miokard.

• KI : bradikardia, blockade AV derajat 2 dan 3, sick sinus syndrome dan gagal jantung yang bellum stabil. Hati-hati pada pasien DM sebab β blocker dapat menutupi gejala hipoglikemia.

SEDIAAN DAN POSOLOGI BERBAGAI β BLOCKER

Dosis Awal (mg/hari) Dosis Maksimal

(mg/hari)

Frekuensi Pemberian Sediaan

A. KARDIOSELEKTIF

Atenolol (Niften)

Bisoprolol (Concor)

Metoprolol (Lopresor)

25

2,5

100

100

10

200

1x

1x

1x

tab 50 mg, 100 mg

Tab 5 mg

Tab 100 mg

B. NON-

KARDIOSELEKTIF

Propanolol (Farmadrall)

Karvedilol (VBloc)

40

12,5

160

50

2-3 x

1x

Tab 10,40 mg

Tab 25 mg

2.3 PENGHAMBAT Angiotensin-Converting Enzyme (ACE-Inhibitor)

• 2.3.1 SISTEM RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON (SRAA)• SRAA berperan dalam pengaturan tekanan darah dan volume

cairan tubuh. Sistem ini tidak terlalu aktif pada individu dengan volume darah dan kadar natrium normal, tapi snagat penting bila ada penurunan tekanan darah atau deplesi cairan atau garam. REaksi pertama tubuh terhadap penurunan volume darah adalah peningkatan sekresi rennin dari sel jukstaglomerular di arteriol aferen ginjal.

• Renin adalah enzim proteolitik yang disintesis oleh sel-sel jukstaglomeruler di ginjal dan merupakan penentu aktivitas SRAA. Sekresinya meningkat bila terjadi penurunan aliran darah ginjal, hiponatremia, dan rangsangan adrenergic melalui reseptor β1.

• Angiotensinogen adalah suatu α globulin yang disintesis dalam hati dan beredar dalam darah. Renin berfungsi mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I (AngI) yang merupakan hormone yang belum aktif. Selanjutnya AngI akan diubah oleh angiotensin converting enzyme (ACE) menjadi angiotensin II (AngII) yang memiliki efek vasokonstriksi yang sangat kuat dan merangsang sekresi aldosteron dari korteks adrenal.

• ACE disintesis dalam sel-sel endotel seluruh system vascular terutama dalam system kapiler paru-paru dan ginjal. DIsamping mengubah Ang I menjadi Ang II, ACE juga berperan dalam degradasi bradikini yang merupakan vasodilator poten yang bekerja dengan meningkatkan sintesis EDRF (Endothelium derived relaxing factor) dan prostasiklin (PGI2) di sel-sel endotel vascular.

2.3.2 PENGHAMBAT ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME (ACE-INHIBITOR)

• Secara umum ACE-Inhibitor dibedakan atas dua kelompok :

• 1. Yang bekerja langsung, contohnya kaptopril dan lisinopril

• 2. Prodrug, contohnya enalapril, kuinapril, perindopril, ramipril silazapril, benazepil, dan lain-lain.

• ACE inhibitor efektif untuk hipertensi ringan, sedang maupun berat. Bahkan beberapa diantaranya dapat digunakan pada krisis hipertensi seperti kaptopril dan enalaprilat. Obat ini efektif pada sekitar 70% pasien. Kombinasi dengan diuretic memberikan efek sinergistik. Kombinasi dengan β blocker memberikan efek aditif.

• ACE Inhibitor terpilih untuk hipertensi dengan gagal jantung kongestif.

• Efek positif terhadap lipid darah dan mengurangi resistensi insulin sehingga sangat baik untuk hipertensi pada diabetes, dislipidemia dna obesitas. Obat ini juga sering digunakan untuk mengurangi proteinuria pada sindrom nefrotik dan nefropati DM. Selain itu ACE inhibitor juga sangat baik untuk hipertensi dengan hipertrofi ventrikel kiri, penyakit jantung koroner dan lain-lain.

EFEK SAMPING ACE INHIBITOR

Hipotensi • Dapat terjadi pada awal pemberian, terutama pada hipertensi

dengan aktivitas rennin yang tinggi. Pemberian harus hati-hati pada pasien dengan deplesi cairan dan natrium, gagal jantung atau yang mendapat kombinasi beberapa anti hipertensi.

• Batuk Kering• Merupakan efek samping yang paling sering terjadi dengan insiden

5-20% , lebih sering pada wanita dan malam hari. Diduga efek samping ini ada kaitannya dengan peningkatan kadar bradikinin dan substansi P dan atau prostaglandin. Efek samping ini bergantung pada besarnya dosis dan bersifat reversible bila obat dihentikan.

• Hiperkalemia• Dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau pada

pasien yang juga mendapat diuretic hemat kalium, AINS, suplemen kalium atau β blocker.

• Rash dan gangguan pengecapan lebih sering terjadi dengan kaptopril, tapi juga dapat terjadi dengan ACE inhibitor yang lain

• Edema angioneurotik terjadi pada 0,1-0,2% pasien. Gagal ginjal akut yang reversible dapat terjadi pada pasien dengan stenosis arteri renalis bilateral atau pada satu-satunya ginjal yang berfungi.

• Efek teratogenik. Terutama terjadi pada pemberian selama trimester 2 dan 3 kehamilan. Dapat menimbulkan gagal ginjal fetus atau kematian fetus akibat berbagai kelainan lainnya. Oleh kare

SEDIAAN DAN DOSIS ACE-INHIBITOR Obat Dosis (mg/hari) Frekuensi pemberian Sediaan

Kaptopril ( Scantensin)

Enalapril (Meipril)

Lisinopril (Interpril)

Ramipril (Cardace)

Quinapril ( Accupril)

Imidapril (Tanapress)

Perindropil (Bioprexum)

25-100

2,5-40

10-40

2,5 – 20

10-40

2,5 – 10

4-8

2-3x

1-2 x

1 x

1 x

1 x

1 x

1-2 x

Tab 12,5 dan 25 mg

Tab 5 mg dan 10 mg

Tab 5 mg dan 10 mg

Tab 10 mg

Tab 5,10 dan 20 mg

Tab 5 mg dan 10 mg

Tab 4 mg

2.4 ANTAGONIS RESEPTOR ANGIOTENSIN II (Angiotensin receptor Blocker, ARB)

• Reseptor AT1 dan AT2. • Reseptor AT1 di otot polos pembuluh darah dan di

otot jantung. Selain itu terdapat juga di ginjal, otak dan kelenjar adrenal. Reseptor AT1 memperantarai semua efek fisiologis Ang II terutama yang berperan dalam homeostasis kardiovaskular.

• Reseptor AT 2 di medulla adrenal dan mungkin juga di SSP, tapi sampai sekarang fungsinya belum jelas.

• ARB menimbulkan efek yang mirip dengan pemberian ACE inhibitor tetapi karena tidak memiliki efek pada bradikinin maka obat ini dilaporka tidak memiliki efek samping batuk kering dann angioedema.

• ARB sangat efektif menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi dengan kadar rennin yang tinggi, selain itu pada pasien hipovolemia, dosis ARB perlu diturunkan.

• Pemberian ARB menurunkan tekanan darah tanpa mempengaruhi frekuensi denyut jantung. Penghentian mendadak tidak menimbulkan hipertensi rebound. Pemberian jangka panjang tidak mempengaruhi lipid dan glukosa darah. Losartan menunjukan efek urikosurik yag cukup nyata sedangkan valsartan tidak mempengaruhi asam urat darah.

• Efek samping : Hipotensi dapat terjadi pada pasien dengan kadar renin tinggi seperti pada pasien hipovolemia, gagal jantung, hipertensi renovaskular dan sirosis hepatis.

• Hiperkalemia biasanya terjadi pada keadaan seperti insufisiensi ginjal, atau bila dikombinasikan dengan obat-obat yang cenderung meretensi kalium seperti diuretic hemat kalium dan AINS bila asupan kalium berlebihan.

• Fetotoksik, sehingga harus dihentikan bila pemakainya ternyata hamil.

• Kontraindikasi : kehamilan, wanita menyusui, dan stenosis arteri renalis bilateral atau stenosis pada satu-satunya ginjal yang masih berfungsi.

SEDIAAN DAN DOSIS ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER (ARB)

Obat Dosis (mg/hari) Frekuensi pemberian Sediaan

Losartan (Lifezar)

Valsartan (Diovan)

Candesartan (Canderin)

Irbesartan (Aprovel)

Telmisartan (Micardis)

Olmesartan (Olmetec)

25-100

80-320

8-32

150-300

20-80

20-40

1-2 x

1x

1x

1 x

1x

1 x

Tab 50 mg

Tab 40 dan 80 mg

Tab 4,8 dan 16 mg

Tab 75 dan 150 mg

Tab 20,40 dan 80 mg

Tab 20,40 mg

2.5 ANTAGONIS KALSIUM

• Cara kerja : menghambat influx kalsium pada sel otot polos pembuluh darah dan miokard. Di pembuluh darah, antagonis kalsium terutama menimbulkan relaksasi arteriol, sedangkan vena kurang dipengaruhi. Penurunan resisteni perifer ini sering diikuti oleh reflek takikardia dan vasokonstriksi terutama bila menggunakan golongan dihidropiridin kerja pendek (nifedipin).

• 1. Golongan Dihidropiridin (nifedipin, nikardipin, isradipin,felodipin,dan amlodipin) bersifat vaskuloselektif dan generasi baru memiliki selektivitas yang lebih tinggi. Sifat vaskuloselektif ini menguntungkan karena :

• 1) efek langsung pada nodus AV dan SA minimal • 2). Menurunkan resistens perifer tanpa penurunan fungsi jantung yang

berarti • 3). Relatif aman dengan kombinasi dengan β blocker.

• 2. Bioavailibilitas oral relative rendah. Hal ini disebabkan karena eliminasi presistemik (metabolism lintas pertama) yang tinggi di hati. Amlodipin memiliki bioavailibilitas yang relative tinggi disbanding antagonis kalsiumm yang lain.

• 3. Kadar puncak tercapai dengan cepat. Hal ini menyebabkan TD turun dengan cepat, dan ini dapat mencetuskan iskemia miokard atau serebral.

• 4. Waktu paruh umumnya pendek sedang sehingga kebanyakan antagonis kalsium harus diberikan 2 atau 3 kali sehari. Amlodippin memiliki waktu paruh yang pajag sehingga cukup diberikan sekali sehari. Kadarnya pada jam ke 24 masih 2/3 dari kadar puncak.

• 5. Semua antagonis kalsium dimetabolisme di hati. Diperlukan penyesuaian dosis untuk usia lanjut dan pasien sirosis hepatis.

• 6. Antagonis kalsium hanya sedikit sekali yang dieksresi dalam bentuk utuh lewat ginjal sehingga tidak perlu penyesuaian dosis pada gangguan fungsi ginjal.

• 7. Isradipin dan amlodipin tidak mempengaruhi kadar digoksin yang diberikan bersama. Kadar verapamil dan amlodipin tidak dipengaruhi oleh simetidin.

• Nifedipin oral sangat bermanfaat untuk mengatasi hipertensi darurat. Dosis awal 10 mg akan menurunkan tekanan darah dalam 10 menit dan dengan efek maksimal setelah 30-40 menit. Untuk mempercepat absorbsi, obat sebaiknya dikunyah lalu di telan. Pemberian sublingual tidak mempercepat pencapaian efek maksimal.

• Antagonis kalsium tidak mempunyai efek samping metabolic, baik terhadap lipid, gula darah, maupun asam urat. Pada pasien dengan penyakit jantung koroner, pemakaian nifedipin kerja singkat dapat meningkatkan risiko infark miokard dan stroke iskemik dan dalamm jangka panjang terbukti mempertinggi mortalitas. Oleh karena itu antagonis kalsium kerja singkat tidak dianjurkan untuk hipertensi dengan PJK. Pemakaian dosis tinggi sebaiknya dihindari untuk semua hipertensi.

Efek samping

• Nifedipin kerja singkat paling sering menyebabkan hipotensi dan dapat menyebabkan iskemia miokard atau serebral.Sakit kepala, muka merah juga dapat terjadi karena vasodilatasi arteri meningeal di daerah muka.

• Edema perifer terjadi terutama pada golongan dihidropiridin yaitu nifedipin.

• Edema terjadi karena dilatasi arteriol yang melebihi dilatasi vena, sehingga meningkatkan tekanan hidrostatik yang mendorong cairan ke luar ke ruang interstisial tanpa adanya retensi cairan dan garam.

• Verapamil dan diltiazem tidak boleh diberikan pada pasien dengan bradikardia, blok AV derajat 2 dan 3 dan sick sinus syndrome.

• Efek inotropik negative, terutama oleh verapamil dan diltiazem dan minimal oleh dihidropiridin. Hal ini dapat berbahaya bila diberikan pada pasien dengan gagal jantung.

• Konstipasi dan retensi urin akibat relaksasi otot polos saluran cerna dan kandung kemih terutama terjadi dengan verapamil. Hiperplasia gusi dapat terjadi dengan semua antagonis kalsium

SEDIAAN DAN DOSIS ANTAGONIS KALSIUM

Obat Dosis (mg) Frekuensi/hari Sediaan

NON-DIHIDROPIRIDINE

Diltiazem (Herbesser)

Verapamil (Isoptin)

90-180 80-320

3x

2-3x

Tab 30,50 mg, amp 50 mg

Tab 40,80, dan 120 mg Amp

2,5 mg/mL

DIHIDROPIRIDINE

Amlodipine ( Norvask)

Felodipine ( Nirmadil)

Nifedipine ( Vasdalat)

Nicardipine ( Tensilo)

2,5-10

2,5-20

30-60

60-120

1x

1x

3-4x

2x

Tab 5 dan 10 mg

Tab 2,5;5 dan 10 mg

Tab 10 mg

Tab 30,45 dan 60 mg

Amp 2,5 mg/mL