PEMICU 1 HEMATOLOGI & ONKOLOGI: ANEMIA

Kelompok 1: Ahmad Yani Anasthasia D.S Ayu Triyanie Elva Kumalasari Fradelino Selanno

Ihsan Hamdani Lily Raudah P.L. Maya Dorothea M. Ade Rahman Nurcholis

Pemicu: Seorang perempuan 36 tahun, datang ke poliklinik hematologi RSCM dengan keluhan lemas sejak 1 minggu yang lalu. Pasien menjadi kurang bergairah dan sulit konsentrasi. Kata teman-teman sekantornya ia tampak pucat. Bila berjalan jauh menjadi cepat lelah. Tidak ada sesak. Sakit kepala bila kelelahan. Pasien juga mengeluh bila haid lebih banyak dari sebelumnya sejak 3 bulan terakhir. Akhir-akhir ini pasien juga mengeluh sering rontok rambut dan nyeri-nyeri sendi. Pada pemeriksaan fisik didapatkan tekanan darah 110/70 mmHg, frekuensi nadi 100x/menit, frekuensi napas 22x/menit, suhu 37, 7 0 C. Pada pemeriksaan jantung paru dan abdomen tidak terdapat kelainan. Ekstremitas bawah sedikit edema.

Data Tambahan: Hb 8 g/dL Hematokrit 24% Leukosit 7800

Basofil 1% Eosinofil 0% Neutrofil batang 2% Neutrofil segmen 65% Limfosit 25% Monosit 7%

MCV 76 MCH 82 MCHC 28 Trombosit 400.000

Identifikasi Masalah: Mengapa pasien dalam pemicu mengalami keluhan-keluhan tersebut setelah haid yang lebih banyak sejak 3 bulan terakhir?

Hipotesis: Pasien dalam pemicu mengalami anemia akibat haid yang berlebihan

Pertanyaan Penunjang: 1. Jelaskan proses eritropoiesis & penghancuran eritrosit 2. Jelaskan morfologi sel darah merah & peran besi dalam sel darah merah 3. Jelaskan definisi, etiologi, epidemiologi anemia 4. Jelaskan patogenesis anemia (perdarahan, defisiensi besi, hemoglobinopati,

penyakit kronik, hemolitik, pernisiosa, aplastik)

5. Jelaskan patofisiologi gejala pada pemicu & manifestasi klinisnya

6. Jelaskan pemeriksaan fisik & penunjang, diagnosis anemia

7. Jelaskan tata laksana, pencegahan, edukasi, faktor risiko anemia

8. Jelaskan prognosis & komplikasi anemia

Perempuan 36 tahun

Haid berlebih sejak 3 bulan

Lemas sejak 1 minggu

Kurang bergairah Pucat

Sulit konsentrasi Cepat lelah Sakit kepala

Rambut rontok Nyeri sendi

Pemeriksaan Fisik Edema ekstremitas bawah Suhu 37,7 Takipnea

ANEMIA

Definisi Epidemiologi Faktor risiko Patogenesis Patofisiologi Manifestasi klinis Diagnosis banding Pemeriksaan fisik Pemeriksaan penunjang Tata laksana Pencegahan & edukasi Prognosis & komplikasi

Etiologi: Perdarahan Defisiensi besi Hemoglobinopati Penyakit kronik Hemolitik Pernisiosa Malaria Anaplastik

Analisis Masalah

DARAH Seluler : eritrosit, trombosit, dan leukosit

Plasma protein, ion inorganik, air (FUNGSI)

Eritropoiesis 1012 SDM/hari

ERITROPOIESIS

ERITROPOIETIN Produksi Eritropoietin 90% di ginjal dan 10% terutama di hati

o/ sel interstisial mirip fibroblas di sekitar tubulus ginjal Dipicu oleh keadaan hipoksia jaringan ginjal dan juga beberapa lokasi lain

Hipoksia merangasang aktivasi HIF-2 alfa dan beta GATA-1, FOG-1, gen eritroid dan antiapoptosis Perangsangan yang berlebihan akan memicu deformitas komponen tulang

Pematangan eritropoiesis membutuhkan Vit B12 dan asam folat

SINTESIS HEMOGLOBIN Hemoglobin A Besi lokasi simpanan Transferrin karakteristik mitokondria

Memiliki sifat pigmentasi

DESTRUKSI ERITROSIT Sitoplasma hanya mengandung enzim metabolisme

Umur normal eritrosit 120 hari 2 mekanisme yaitu : deformitas membran dan perubahan struktur protein permukaan

ERITROSIT NORMAL Bentuk: bulat bikonkaf, tidak berinti Ukuran: 6,2-8,2 m (rata-rata 6,8-7,5 m) Warna: pinkish red Usia: 120 hari Metabolisme: Embden-Meyerhof dan HMP shunt Mengandung hemoglobin

ERITROSIT ABNORMAL Ukuran: anisositosis

Mikrositik: lebih kecil dari normal Makrositik: lebih besar dari normal

Bentuk: poikilositosis Warna: anisokromia, polikromatofilia

Normochromic: normal Hipochromic: daerah pucat > sepertiga diameter sel

ERITROSIT ABNORMAL

MEMBRAN ERITROSIT

PENYIMPANAN & ABSORBSI BESI

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI ABSORPSI BESI

DEFINISI, EPIDEMIOLOGI Anemia didefinisikan sebagai kadar Hb kurang dari 13 g/dL untuk laki-laki dewasa dan kurang dari 12 g/dL untuk perempuan dewasa tidak hamil

Prevalensi Anemia pada wanita dengan usia reproduktif

ETIOLOGI Akut perdarahan, hemolisis, dan eritrosit aplasia /

anemia aplastik

Subakut aplasia eritrosit didapat, gangguan

myelophthisic, hemolisis low-grade, dan etiologi campuran dapat mengakibatkan anemia yang signifikan dan dapat menimbulkan kegawatdaruratan jika tidak dideteksi dengan tepat waktu

Kronik kekurangan gizi, anemia peradangan, atau

anemia dengan etiologi tertentu misalnya HIV

FAKTOR RISIKO ANEMIA Risiko anemia akibat defisiensi zat besi terjadi pada bayi, anak-anak, remaja, dan wanita dalam usia reproduktif

Risiko anemia pernisiosa : orang yang rendah faktor intrinsik penderita penyakit autoimun atau pasien pasca-gastrektomi orang yang kurang baik menyerap vitamin B12 celiac disease, chrohns disease orang yang makan makanan kurang ber-vitamin B12

Risiko anemia aplastik meningkat pada pasien yang: mendapatkan radiasi atau kemoterapi untuk kanker dengan dosis tinggi terpajan lingkungan yang toksik seperti pestisida, arsenik, dan benzena mengonsumsi obat-obatan seperti obat artritis rheumatoid dan beberapa antibiotik menderita penyakit infeksi, kelainan autoimun, dan riwayat penyakit keluarga yang dapat merusak sumsum tulang

Risiko anemia hemolitik meningkat pada Penyakit infeksi dan penyakit lain lupus, leukemia limfositik kronis, limfoma non-hodgkin, kanker darah lain, virus Epstein-

Barr, CMV, mycoplasma pneumonia, hepatitis, HIV Konsumsi obat penisilin, asetaminofen, obat antimalaria, levodopa Riwayat keluarga defisiensi G6PD (Afrika, Mediteranean) Wanita hamil dan janinnya (anemia hemolitik aloimun) Pasien pengguna katup jantung buatan dan heart-lung bypass machine selama pembedahan jantung terbuka

ETIOLOGI ANEMIA DEFISIENSI BESI

FASE DEFISIENSI BESI

permintaan besi melebihi kemampuan tubuh untuk menyerap besi dari asupan makanan

Kekurangan besi diatasi oleh mobilisasi besi dari penyimpanan RE

cadangan besi (kadar serum ferritin atau besi yang ada pada sumsum tulang) menurun

cadangan besi masih tersedia dan dapat dimobilisasi, kadar serum besi, TIBC, Hb, dan sel darah protoporphyrin masih dalam batas normal

morfologi sel darah normal

keseimbangan besi negatif / Deplesi besi

cadangan besi menurun atau tidak ada, konsentrasi serum besi & saturasi transferin rendah tetapi tidak disertai anemia

Ketika cadangan besi menjadi deplesi, serum besi mulai menurun

perlahan, TIBC dan kadar sel protoporphyrin meningkat.

Ketika serum ferritin

menurunya atau tidak ada cadangan besi, konsentrasi serum besi rendah, saturasi transferin rendah capai 10% - 15%, & konsentrasi Hb & Ht rendah

anemia defisiensi

besi

HEMOGLOBINOPATI: THALASEMIA kelainan genetik darah dimana produksi hemoglobin yang normal tertekan karena defek sintesis satu atau lebih rantai globin (alfa dan beta).

Berdasarkan etiologi: Talasemia talasemia

Pada keadaan normal, sintesis rantai globulin alfa dan beta seimbang 22.

Defek sintesis rantai globulin beta sintesis berlebih dari rantai alfa. (thalassemia 0 4 (rantai alfa berlebih))

Thalasemia Beta

Defek sintesis rantai globulin alfa sintesis berlebih dari rantai beta. (jika talasemia 0 pembentukan rantai yang berlebih (4))

Talasemia Alfa

PATOGENESIS THALASSEMIA BETA Terjadi kompensasi peningkatan produksi dan Hb F (22) dan Hb A2 (22) meningkat, tetapi tidak menangani kelebihan rantai alfa

rantai masih banyak beragregasi membentuk badan inklusi pada eritrosit berinti di sumsum tulang membran eritrosit berinti kaku terdestruksi

15-30% yang bisa ke sirkulasi eritropoiesis tidak efektif anemia

Hemolisis karena eritrosit di perifer kaku dibersihkan oleh limpa usia eritrosit pendek

Anemia eritropoiesis meningkat ekspansi dan hyperplasia sumsum tulang tulang ceper

EPO meningkat merangsang hati dan limpa juga hepatosplenomegaly

Juga terjadi peumpukan besi

Perbedaannya dengan talasemia beta Karena rantai alfa dimiliki oleh

hemoglobin ketika fetus maupun dewasa thalassemia alfa bermanifestasi pada masa fetus

talasemia Bila kelebihan rantai alfa akan menyebabkan presipitasi pada precursor sel eritrosit, sedangkan talasemia alfa menimbulkan tetramer yang larut (soluble), yakni 4, Hb Barts, dan 4

ANEMIA PADA PENYAKIT KRONIS meliputi inflamasi, infeksi, kerusakan jaringan, serta kondisi (contoh: kanker) yang memicu pengeluaran sitokin proinflamasi

Diagnosis banding dari anemia defisiensi besi karena pengaruh pada distribusi zat besi

Akan terjadi : penurunan kadar besi serum, peningkatan protoporfirin, sumsum tulang hipoproliferasi, saturasi transferrin berkisar 15-20% (normal), dan ferritin serum normal atau pun meningkat

PATOGENESIS Peningkatan sitokin pro inflamasi dan peran hepsidin Hepsidin meningkat pada keadaan inflamasi Penyakit kronis primer yang dialami pasien menentukan derajat anemia Misalnya pada pasien kanker memiliki jenis anemia normositik normokromik.

Sedangkan pasien rheumatoid arthritis dan infeksi kronik tuberculosis memiliki jenis anemia mikrositik hipokromik. Pada keduanya terjadi hiperproliferasi sumsum tulang.

ANEMIA HEMOLITIK

Destruksi sel darah merah Peningkatan produksi sel darah merah sebagai kompensasi

Retensi produk degradasi Intravaskular VS ekstravaskular

GEJALA

Hemoglobinemia Hemoglobinuria Hemosiderinuria (intravaskular) LDH tinggi Haptoglobin berkurang Peningkatan MCV dan retikulosit

ANEMIA HEMOLITIK

ANEMIA PERNISIOSA Gastritis atrofik Autoimun Defisiensi vitamin B12

ANEMIA APLASTIK

GEJALA

Hipoproliferatif Pansitopenia Hiposelular

LEMAH, SAKIT KEPALA, PUCAT, DAN KURANG KONSENTRASI

Lemah, sakit kepala, kurang konsentrasi Anemia RBC/Hb kurang oksigenasi kurang fungsi terganggu

Otot pembuatan energi terganggu lemas, tidak bergairah Kepala kekurangan oksigen sakit kepala dan kurang konsentrasi

Pucat Kekurangan RBC/Hb warna merahnya kurang Vasokonstriksi pembuluh darah superficial mengalokasikan darah ke organ yang lebih vital

TAKIKARDIA

Tujuan improve oksigenasi

Vasodilatasi mediator kimiawi defisiensi oksigen (Hb turun)

RBC kurang viskositas turun Vasodilatasi + viskositas turun resistensi menurun

Aktivasi simpatik HR + venous retirn meningkat

Preload meningkat afterload menurun stroke volume meningkat Cardiac output meningkat

TAKIPNEA

Anemia SaO2 turun bukan PaO2 Kemoreseptor mendeteksi PaO2, PaCO2, H+, bukan SaO2 Takipnea karena anemia mungkin akibat dari metabolik asidosis asam laktat metabolisme anaerobik (def. O2)

Peningkatan pH di dalam tubuh (metabolik asidosis) dikompensasi melalui respirasi frekuensi nafas meningkat

GEJALA-GEJALA ANEMIA Gejala umum Lemah Lesu Tinnitus Mata berkunang-kunang Kaki terasa dingin Sesak nafas Dispepsia

Gejala khusus : Anemia defisiensi besi : disfagia, atrofi papil lidah, stomatitis angularis, koilonychia (kuku sendok) Anemia megaloblastik : glositis, gangguan neurologik pada defisiensi vit.B 12 Anemia hemolitik : ikterus, splenomegali, hepatomegali Anemia aplastik : perdarahan, tanda-tanda infeksi

RAMBUT RONTOK AKIBAT ANEMIA

Bukan gejala khas anemia Pertumbuhan rambut membutuhkan Hormon androgen Metabolisme Vaskularisasi Nutrisi : Zat Besi, As.Folat, Vitamin B 12, dll

Rambut kurang nutrisi kasus anemia (def besi/def B12) mudah rontok

EDEMA AKIBAT ANEMIA

Dalam suatu studi yang dilakukan oleh (Anand I S, Chandrashekhar Y, Ferrari R, Wilson P A P, Harris P C) Pasien anemia memiliki kecenderungan untuk retensi garam dan air yang tinggi.

Mekanismenya belum jelas diketahui Retensi garam dan cairan hilang pula ketika anemia dikoreksi

NYERI SENDI DAN ANEMIA

Tidak ada hubungan secara langsung Dalam beberapa studi

60% PASIEN DENGAN RHEUMATOID ARTHRITIS MENGALAMI ANEMIA

Dua hipotesis kaitan antara RA dengan anemia Jaringan yang inflamasi menyekresi protein-protein yang memengaruhi metabolisme besi, aktivitas

sumsum tulang, dan produksi EPO Orang RA mengonsumsi NSAID/Steroid perdarahan (menstruasi berlebih/digestif bleeding)

anemia

GEJALA LAIN

Tinnitus : meningkatnya kecepatan sirkulasi darah pada organ koklea. Darah yang minim akan sel darah merah terkadang membuat darah menjadi encer sehingga alirannya dalam pembuluh darah menjadi cepat.

Blurred vision : hipoksia di jalur sensoris penglihatan, baik hipoksia retina, otot mata, saraf optik, dan otak pusat penglihatan.

Atrofi papil lidah : merupakan keadaan dimana papil lidah seakan-akan hilang dan tidak berfungsi baik. Penampakan lidah terlihat mulus dan licin. Hal ini disebabkan karena papil lidah merupakan jaringan yang sangat sensitif dengan keadaan vasularisasinya yang tidak adekuat seperti dalam kondisi anemia.

GEJALA KLINIS ANEMIA Tanda Klinis Anemia Kurangnya pengantaran oksigen pada jaringan tubuh Takikardia Dispnea Hipotensi Postural Pucat (Pallor) Lemah, Lesu

Kurangnya Oksigen Reduksi hemoglobin / Penurunan volume darah

KLASIFIKASI ANEMIA BERDASARKAN UKURAN

PERHITUNGAN HEMOGLOBIN Penanda utama seorang pasien mengalami anemia Sampel pemeriksaan diambil dari darah kapiler Sediaan: darah langsung maupun darah dengan antikoagulan K3-EDTA Nilai Hb normal: Laki-laki : 13-16 g/dL Perempuan : 12-14 g/dL

HITUNG HEMATOKRIT Menghitung rasio jumlah atau volume eritrosit terhadap volume darah keseluruhan

Metode: Sentrifugasi Makrohematokrit Wintrobe tube

sentrifugasi 20 menit pada 2000-2300 rpm Sentrifugasi Mikrohematokrit sentrifugasi pada

tabung mikro pada 11000-16000 rpm

NILAI HITUNG SEL DARAH MERAH (RBC COUNT) Mengukur jumlah sel darah merah pada pasien

Nilai normal RBC count : Laki-laki : 4,5-5,5 juta/ uL Wanita : 4-5 juta/uL

Interpretasi dibawah angka normal anemia diatas angka normal polisitemia atau dehidrasi

RED BLOOD CELL INDICES (NILAI INDEKS ERITROSIT) Memantau fungsi eritrosit

Fungsi baik: Ukuran normal, tidak terlalu besar/terlalu kecil Warna yang pudar

Indeks eritrosit dinilai dengan menggunakan mean corpuscular volume (MCV) dan MCH (mean corpuscular hemoglobin)

MCV>92 makrositik; MCV

LAJU ENDAP DARAH (LED) Menghitung laju pengendapan eritrosit dalam waktu satu jam

Rasio LED meningkat bila: Terjadi infeksi dan inflamasi Penurunan eritrosit (c/o: anemia)

Nilai normal: Laki-Laki

OBSERVASI DARAH TEPI Mendeteksi abnormalitas pada morfologi eritrosit atau eritrosit yang imatur

Apusan darah perifer normal

Nutritional Anemia, gambaran anemia mikrocytic dan hypochromic Gambaran makrositosis

pada sel darah merah

TATALAKSANA ANEMIA Anemia akibat defisiensi besi Terapi kausal sesuai penyebab Terapi preparat besi (oral atau IV atau SK) Absorpsi: duodenum dan jejenum proksimal Ekskresi : sel epitel kulit dan saluran cerna yang

terkelupas, keringat, urin, feses, kuku, dan rambut yang dipotong

ES: mual, muntah, konstipasi Vitamin C (oral) absorpsi Fe 3x100 mg

TATALAKSANA ANEMIA Anemia pernisiosa

Terapi suplemen vitamin B12 Aktif: deoksiadenosil kobalamin dan

metilkobalamin Fungsi: metabolisme intrasel, sintesis DNA Absorpsi: ileum (dibantu faktor intrinsik Castle

dan difusi) Kebutuhan tubuh: 1 g Ekskresi: saluran empedu (diserap kembali)

1 g ; urin Sediaan oral dan parenteral (IM dan SK)

Terapi antibiotik (infeksi) Perubahan pilihan makanan (makanan ber-

vitamin B12)

Anemia aplastik Terapi definitif

Transplantasi sumsum tulang Terapi suportif

Transfusi darah jika kadar Hb 7-8 g/dL Terapi imunosupresif (anti-thymocyte

globulin atau thymoglobulin) + siklosporin A

Terapi antibiotik (infeksi) seftazidim atau kombinasi aminoglikosida, sefalosporin, dan penisilin

Terapi peningkatan neutrofil filgrastim atau sargramostim

Terapi eritropoietin epoetin alfa

TATALAKSANA ANEMIA Anemia hemolitik autoimun Tipe hangat

Medikamentosa Pembedahan

Tipe dingin Hindari faktor pemicu Klorambusil Cari kemungkinan penyebabnya

Paroxysmal Cold Hemoglobinuria Suplemen asam folat dan preparat besi Sifilis terlibat tatalaksana sifilis terlebih dahulu Eculizumab

AIHA diinduksi obat Hindari faktor pemicu gol.penisilin, kinin, kuinidin, sulfonamid,

sulfonilurea, tiazid, metildopa, nitrofurantoin, fenazopiridin, aspirin

AIHA diinduksi aloantibodi Secepatnya cairan kristaloid (saline normal 0,9%) dam pasang jalur IV

Anemia hemolitik non-imun Herediter

Defisiensi pyruvat kinase Suplemen asam folat (konstan) Transfusi darah Chelation iron

Defisiensi G6PD hindari faktor pemicu

Talasemia transfusi darah Sferositosis herediter

Didapat Mikroangiopatik suplemen asam

folat dan transfusi darah Obat-obatan Infeksi (malaria, dll) Agen toksik

TATALAKSANA ANEMIA Anemia akibat penyakit kronis Terapi utama : penyakit dasarnya yang kronis infeksi kronis (tuberkulosis), inflamasi kronis (artritis rheumatoid),

dan keganasan (limfoma dan sarkoma). Terapi lainnya :

Transfusi darah mempertahankan kadar Hb 10-11 g/dL pada kasus gangguan hemodinamik. Pemberian eritropoietin hanya pasien anemia akibat kanker, gagal ginjal, mieloma multipel, artritis rheumatoid, dan HIV/AIDs Efek yang

diharapkan adalah menekan produksi TNF- dan IFN .2

PENCEGAHAN DAN EDUKASI GEJALA ANEMIA Pencegahan gaya hidup sehat konsumsi cukup zat besi, vitamin B12, folat, dan vitamin C Dihindari pajanan kimia, toksin, pajanan temperatur dingin atau panas Makanan dengan zat besi yang cukup, yaitu Bentuk heme daging, ikan, dan daging unggas ada faktor MFP Bentuk non-heme telur, kacaing-kacangan, sayur-sayuran, dan buah-buahan Notes

Asam askorbat agen pereduksi dan ubah Fe menjadi kompleks siap diserap sel mukosa usus Faktor MFP dicerna melepaskan asam amino sistein dan polipeptidak chelating Fe non heme jadi kompleks mudah diserap Penyerapan Fe dihambat ion karbonat, ion oksalat, ion fosfat, ion phytates, tanin

PENCEGAHAN DAN EDUKASI GEJALA ANEMIA Makanan dengan vitamin B12 cukup Daging (sapi dan babi), telur, susu, produk susu dihambat oleh ion kalsium

Makanan dengan asam folat cukup hati ayam, hati babi, kacang kedele, kacang hitam, bayam, jus jeruk, sereal terfortifikasi asam folat

PROGNOSIS

Tergantung pada penyebab dan keparahan anemia

Orang-orang dengan usia yang lebih muda dapat sembuh dari anemia lebih cepat daripada orang yang lebih tua.

Orang dengan usia yang lebih muda juga dapat mentolerir gejala anemia lebih baik dari orang tua.

KOMPLIKASI

Efek samping dari terapi zat besi oral, termasuk sakit perut, sembelit, diare, mual, dan muntah3

Efek samping dari pemberian besi parenteral, termasuk reaksi alergi, sakit punggung, nyeri otot umum, pusing, ruam kulit atau eritema, demam, pusing, sakit kepala, hipotensi, atau anafilaksis.

Kelelahan yang parah Masalah jantung Kematian

REFERENSI Sherwood L. Fisiologi Manusia dari sel ke sistem. 7th ed. Canada : BROOKS/COLE; 2012.

Hall JE, Guyton AC. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. 12th ed. Indonesia : SAUNDERS ELSEVIER; 2014

Hoffbrand AV, Moss PAH. ESSENTIAL HEMATOLOGY. 6th ed. UK: WILEY-BLACKWELL; 2011

Tsiftsoglou AS, Vizirianakis IS, Strouboulis J. Erythropoiesis : Model System, Molecular Regulators, and Developmental programs. Yunani : IUBMB Life; 2009. 61(8) : 800 830

Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal JT. Williams Hematology. 8th ed. USA: McGraw-Hill; 2010

Soemarmo M, Hendra L, Sulistia G. Kamus Kedokteran. 6th ed. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2011. p. 10.

Turgeon ML. Clinical Hematology: Theory & Procedures. 5th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins; 2012. p. 166-169.

Lichtman MA, Beutler E, Seligson U, Kaushansky K, Kipps TO. Williams Hematolgy. 7th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2012. p. 170-175.

Harper JL, Besa EC. Iron Deficiency Anemia. USA [serial on the internet]. 2014 [cited 2015 May 6]; Available from: www.emedicine.medscape.com.

Longo DL. Harrisons Hematology and Oncology. 5th ed. New York: Mc-Graw Hill Medical; 2010. p. 71-73.

1 Bakta I M. Pendekatan Terhadap Pasien Anemia. In: Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Ed 5th. Jakarta: Publishing Interna; 2009. p1109-1112

2Djuanda A, Hamzah M, Alsah S. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Ed 6th. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2010

3Anand I S, Chandrashekhar Y, Ferrari R, Wilson P A P, Harris P C. Pathogenesis of oedema in chronic severe anaemia: studies of body water and sodium, renal function, haemodynamics variables, and plasma hormones. Pubmed: 1193;70:357-362.

4Segal R, Baer A N. Handouts: Anemia & Rheumatoid Arthritis [internet homepage]. Cited on : http://www.anemia.org/patients/information-handouts/arthritis/

REFERENSI National Institutes of Health. Your Guide to Anemia. USA: US Departement of Health and Human Services; 2011 Tanto C, Liwang F, Hanifati S, Pradipta EA. Kapita Selekta Kedokteran. 4th ed. Jakarta: Media Aesculapius; 2014 Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi. Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta: BP FKUI; 2012 Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology. 12th ed. USA: McGraw Hill; 2012 Short MW, Domagalski JE. Iron Deficiency Anemia: Evaluation and Management. 2013. American Family Physician; 87(2): 98-104 Mahan LK, Escott-Stump S. Krause;s Food and Nutrition Therapy. 12th ed. USA: Elsevier Saunders; 2008 Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrisons Hematology and Oncology. USA: McGraw Hill; 2010 De Bonist, Bruno. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005 of WHO Global Database of anaemia. WHO 2008. [internet] [cited 2015 May 6th]. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596657_eng.pdf

Hoffman R, et al. Hematology: Basic Principles and Practice. Sixth Edition. In: Marks PW. Approach to Anemia in the Adult and Child. 2013; Elseviers Inc. chp 32, 418-426

Vanessa GK. Evaluation of anemia in the older adults. 2013 October 9th. Elsevier BV. [internet] [cited 2015 May 6th]. Available from: https://www.clinicalkey.com//#!/content/medical_topic/21-s2.0-2001310

Palermo J and Nabilli SN. Anemia Prognosis. 2014 November 11th. [internet] [cited 2015 May 6th]. Available from: http://www.emedicinehealth.com/anemia/page13_em.htm

REFERENSI

Gaspard KJ. Disorders of Red Blood Cells: Anemia. In: Porth CM, Matfin G. editors. Pathophysiology Concepts of Altered Health States. 8th edition. China: Lippincott; 2009. chp.14. p.284-293

National Heart, Lung, and Blood Indtitue (NHLBI). The Link Between Anemia and Deficits in Memory and Attention in Individuals with Sickle Cell Disease. (serial on the internet). Cited on: 06/05/2015 18:37 WIB. Available from: Lindhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00451919

Blood Disorders: Normal Structure & Function. In: McPhee SJ, Hammer GD. authors. Pathophysiology of Disease. 6th edition. China: McGraw-Hill; 2010. chp.6. chml version

Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP, Pannier B, London GM. Pathophysiology of Anemia: Focus on The Heart and Blood Vessels. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15(3): 14-18

Pierson DJ. Pathophysiology and Clinical Effect of Chronic Hypoxia. Pathophysiology and Clinical Effects of Chronic Hypoxia. Respiratory Care. 2000; 45(1): 39-53

Fluid and Acid-Base Balance. In: Sherwood L. authors. Human Physiology From Cells to System. 7th edition. China: Brooks/Cole; 2010. Chp.15. p.569-587

Lactic acidosis (serial on the internet). Cited on: 06/05/2015 17:56 WIB. Available from: Web = http://fitsweb.uchc.edu/student/selectives/TimurGraham/Lactic_Acidosis.html