peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit · pdf file- hiv - infeksi - keganasan ......

Peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit

Rovina Ruslami, dr., SPPD, PhD Dept. Farmakologi dan Terapi

FK Unpad

Sistem Imun •  Hampir semua penyakit berhubungan dengan sistem imun •  Sistim imun sangat berperan dalam patogenesis (&

pengobatan) suatu penyakit. o  In!amasi, Infeksi o  Penyakit autoimun, hipersensiti"tas o Keganasan

à Sistim imun dapat berubah (& dapat dimodulasi)

•  Modulasi sistim imun: imunomodulator

5/21/12 NR_Imunomodulator_2012 2

…sehingga… Imunomodulator mempunyai posisi yang penting dan

prospektif dalam penanganan suatu penyakit

Sangat populer: -  Industri obat

(25% obat baru di launch: imunomodulator) -  Masyarakat

…namun, ada beberapa hal yang perlu diingat bersama…


Imunomodulator •  Senyawa/zat yang membantu memodulasi / meregulasi

sistim imun.

•  Regulasi à proses menormalkan / mengoptimalkan o Menekan (imunosupresan) o Meningkatkan (imunostimulan) o  “toleransi” jaringan tubuh (tolerogen)


Imunostimulan (De"siensi sistim imun) - HIV - Infeksi - Keganasan

Imunosupresan - Transplantasi organ - Penyakit autoimun - Rh. arthritis


tolerogen

Blok ko-stimulasi

Mekanisme kerja imunomodulator



Cascade yang kompleks dan rentan terhadap perubahan/perbedaan komposisi

Tahap-tahap utama dalam respon imun

Pengenalan Ag oleh APC

Produksi IL1

Ekspresi IL2 dan sitokin lainnya

Proliferasi dan diferensiasi limfosit

(T & B)



Antigen

APC (macrophage, dendritic cell)

CD4 cell

Activated CD4 cell

CD8 T cell

Tc cells

Plasma cells

1

2 3

4

4

IL-1 IL-2

IL-2

IL-2

B cell


Antigen


CD4 cell

Activated CD4 cell

CD8 T cell

Tc cells

Plasma cells

1

2 3

4

4

IL-1 IL-2

IL-2

IL-2

B cell

Imunosupresan


Antigen


CD4 cell

Activated CD4 cell

CD8 T cell

Tc cells

Plasma cells

1

2 3

4

4

IL-1 IL-2 Other cytokines

IL-2

IL-2

B cell

Imunostimulan

A. Imunosupresan


Kelainan imunologi •  Penolakan organ/jaringan transplan •  Penyakit autoimun •  Hipersensiti"tas

o  Reaksi imun berlebihan à kerusakan jaringan

•  De"siensi imunologi

o HIV


Penolakan organ/jaringan transplan •  Allograft dari individu lain •  Xenograft dari spesies lain •  Penolakan/rejeksi jaringan…karena

o  mengenal MHC II yang berbeda à Tc merusaknya o  juga mengeluarkan sitokin à makrofag o Graft vs. host disease (bone marrow transplant)


Penyakit autoimun •  Patogenesis

o Hilangnya toleransi imunologi o  Aktivasi sel T dan sel B autoreaktif à kerusakan jaringan o  Ag asing yg menyerupai struktur/sel sendiri o  Infeksi o  Faktor genetik

•  Contoh: o  SLE o  Rh, arthritis


Konsep pengobatan

Sistim imun mempertahankan dan berpartisipasi dalam autoimunitas/hipersensiti"tas/ dan penolakan organ transplan

Pencegahan/pengobatan bisa diupayakan melalui pengenalan benda asing

Respon imun terhadap diri sendiri à autoimunitas /hipersensiti"tas

Pemberian imunosupresan dapat mengendalikan kondisi dengan dasar diatas


Imunosupresan 1.  Glukokortikoid (menghambat produksi sitokin)

o  Prednison 2.  Inhibitor kalsineurin (inhibitor sel T spesi"k - menghambat

proses signaling) o  Cyclosporine o  Tacrolimus

3.  Antiproliferatif/antimetabolik (sitotoksik) o  Cyclophosphamide, Azathioprine o  MTX, mycophenolate mofetil (MMF)

4.  Antibodi o  Muromonab CD3, ATG (antithymocyte globin), Rho(D)

immuneglobin, Efalizumab


Obat imunosupresan


Inhibitor sekresi sitokin

Inhibitor sel T spesi"k - inhibisi signaling

Sitotoksik - Inhibisi proliferasi

prednison antibodi


H sekresi sitokin (Steroids)

APC

Graft cells

MHC-‐I TCR-‐CD3

CD8

Tc

Tc

Th proliferation

H sel T spesi"k (Cyclosporin)

Antimetabolik (Azathioprine)

Mφ

TCR-‐CD3 CD4

MHC-‐II

Tc

IL-‐2R IFNγ IL-‐2

a. Glucocorticoid

Inhibisi ekspresi gen IL1 & TNF

Penurunan aktivasi sel T

Fungsi netro"l (kemotaksis) menurun

Produksi Ab menurun

Release kinin & pro-in!amatory cytokines menurun


a. Glucocorticoid


•  Menurunkan reaksi imun dari hulu à selular & humoral •  Satu sisi: efektif/daya supresi kuat •  Namun…lebih banyak efek samping

o Hambatan pertumbuhan pada anak2 o Katarak (10%) o Gangguan tulang o Diabetes o Hiperlipidemia o Hipertensi o Mudah terinfeksi

b. Inhibitor sel T spesi"k •  Cyclosphorine, tacrolimus, sirolimus •  Bekerja di sel à inhibisi signaling (calcineurin)

à H proliferasi sel T dan skeresi IL2


•  indikasi: transplantasi organ

•  bioavailabilitas oral: + 50%

•  metabolisme via CYP system

•  namun: toksisitas (!)

c. Sitotoksik/antimetabolik •  Antineoplastik yang juga akan menginhibisi proliferasi

limfosit (sel T & B) à supresi sumsum tulang •  Contoh:

o  Azathioprine (imuran) à prodrug nucleotid anti-metabolite o Cyclophosphamide (cytoxan) à BM transplantation o MTX à menghambat dihydrofolate reductase o Mycophelonate mofetil à renal transplantation


d. Antibodi sbg imunosupresan


•  Antithymocyte Ab (thd Ag di permukaan sel T) –  Lymphocyte/thymocyte immune globulins à lisis sel T &

blok respon sel T – Anti-CD3 monoclonal Ab àdeplesi sel T

•  Anti TNF-α Ab (Entanercept) •  Rh(D) immune globulin •  Rituximab (thd CD20 di sel B) –  Penyakit autoimun – NHML

•  Dll, dll..

slg

DR CD19 CD20

CD22

B lymphocyte

Pemberian Imunosupresan 1.  Pencegahan penolakan organ/jaringan transplan

2.  Pengobatan penyakit autoimun 1.  Lupus 2.  Rh. Arrthritis 3.  Chron’s disease 4.  Multiple sclerosis

3.  Pengobatan keganasan


B. Imunostimulan


Prinsip umum… •  Stimulasi imunitas selular dan / humoral pada pasien dengan

de"siensi imun

•  Derajat stimulasi relatif kecil

•  Tetapi imunostimulan tidak hanya untuk pasien dgn de"siensi imun saja….


Kondisi klinis yang memerlukan… •  Imunode"siensi (HIV) •  Infeksi •  Keganasan/Ca


Imunostimulan: jenis-jenis


a. Bacteria-derived products b. Synthetic drugs c. Cytokines

Intravenous immune globulin (IVIG) Immunostimulatory MAbs

•  BCG •  Levamisole, IMiDs •  ILs, CSFs, TNFs, IFNs •  IL-2 (with or without LAKs) •  IFN-γ enhances antigen

presentation and NK activity, favors 1 responses

•  G-CSF

a. bacterial-derived product : BCG

•  Bacille Calmette-Guerin(BCG) •  Dari strain m.tb yang dilemahkan •  Merangsang release TNF-α dari makrofag •  Indikasi: Ca bladder

•  Toksisitas: o Hipersensiti"tas, syok, o Demam o  Immune-complex disease


b. Synthetic drugs

•  Levamisole-HCl o  Anti helminth o  Stimulasi limfosit, granulosit & makrofag à restore fungsi sel T& B o  Indikasi: Ca colon (dengan 5-FU)

•  IMiDs (Revimid, actimid) o  ≈ thalidomide o M.O.A ? à aktifasi sel T, NK; produksi IL2 o  Indikasi: myeloma (in clinical trials)


Sistim imun & keganasan •  Hewan tanpa elemen sistim imun à Ca •  Manusia dengan defek sistim imun à Ca

•  Sel Ca menghasilkan protein spesi"k –dikenal oleh sistem imun (sbg Ag)

•  Dasar pengobatan Ca dengan imunostimulan: stimulasi sel T


c. cytokines •  Interleukin (IL)

o  IL2 à berikatan dengan IL2-R di sel T à proliferasi & diferensiasi sel T o  meningkatkan efek antitumor sel Tc dan sel NK o  Indikasi: Melanoma

•  Colony Stimulating Factors (CSF) o  G-CSF (untuk netropenia e.c kemoterapi) o  GM-CSF (pasien dengan transplantasi sum-sum tulang)

•  Interferon (IFN) o  IFN-α (anti kanker) o  IFN-β (kasus relaps MM) o  IFN-γ (peny. Granulomatosis kronik)


Penggunaan IFN •  IFN-α (dari lekosit)

o  Anti viral, anti proliferatif o Melanoma maligna, renal cell Ca, kaposi’s sarcoma

•  IFN-β (dari "broblas) o  Anti viral, anti proliferatif o Multiple sclerosis relaps

•  IFN-γ (dari limfosit) o Merangsang sel NK dan makrofag o  Peny. Granulomatosis kronik


•  Intra venous immune globines (IVIG) o  Imunisasi pasif - berisi IgG (tidak ada IgM) o  Terapi pengganti pada kasus penyakit de"siensi imun primer

•  Immunostimulatory mAbs o Menghancurkan sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel yang

pro-angiogeik o Merangsang respon imun spesi"k untuk tumor o Masalah: toksisitas


Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan


•  Imunomodulator: stimulan/supresan? o  Pada kondisi tertentu bisa menjadi “pisau bermata dua” o  Imunomodulator dari bahan alam

(à kompisisi dan processing dapat mempengaruhi efek) •  Anggapan bahwa:

o  Peningkatan dosis à efek lebih besar? àTIDAK SELALU o  Yang mahal lebih berkhasiat? à BELUM TENTU o  Bermanfaat juga pada orang yang sehat (pencegahan) à ??

•  Pemakaian yang lama : toksik ?


•  Imunomodulator bekerja parsial à efeknya relatif kecil

•  Imunomodulator & Infeksi o Makin banyak bukti dan makin tinggi minat o  Peranan antimikrobial masih ada (terapi kausal) o  Imunomodulator sebagai terapi tambahan (complementary therapy)

•  Pengembangan imunomodulator o  Sumber dari alam: tanaman, binatang, mikrobial (probiotik)

ataupun sintetis


•  Penemuan imunomodulator baru atau pengembangan yang sudah ada à DAPAT MELENGKAPI pengobatan yang sudah ada saat ini

•  Pengembangan imunomodulator hendaklah juga melewati proses penelitian yang menyeluruh (pre klinik dan uji klinik) à informasi tetang safety & efficacy yang lengkap dan valid (bagi dokter dan pasien)

•  Pemahaman lebih baik mengenai molecular MOA memberi peluang

dalam pengembangan imunomodulator dimasa y.a.d


peranan imunomodulator untuk penanganan penyakit · pdf file- hiv - infeksi - keganasan ......

Documents