PENYAKIT-PENYAKIT AUTOIMUN

Objektif pembelajaran: Memahami jenis-jenis penyakit autoimun Memahami mekanisme bagaimana penyakit autoimun terhasil

Mengetahui ujian-ujian yang digunakan untuk diagnosis penyakit autoimun

Dalam keadaan normal individu tidak menghasilkan antibodi yang boleh merosakkan sel-sel tubuhnya sendiri kerana tubuh mempunyai toleransi terhadap antigen diri. Toleransi ini diselenggara oleh rangkaian sel T dan B serta produknya yang kompleks. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah penyakit gerak balas imun dijana terhadap sel atau tisu diri. Antibodi terhadap antigen diri dipanggil autoantibodi dan penyakit yang terhasil dikenali sebagai penyakit autoimun.

Dalam sesetengah keadaan tindak balas terhadap antigen diri berlaku secara normal dan mempunyai fungsi fisiologi mengawal gerak balas imun. Autoantibodi yang wujud pada aras fisiologi normal mungkin bertindak sebagai komponen mekanisme homeostasis tubuh seperti pengangkutan tisu lama untuk dimusnahkan. Penghasilan autoantibodi normal ini adalah terkawal ketat, dan apabila kawalan ini gagal penyakit autoimun boleh terhasil.

Penyakit-penyakit autoimun dikelaskan sebagai spesifik-organ atau tak spesifik-organ bergantung sama ada gerak balas yang terlibat adalah terhadap antigen yang terhad taburannya kepada satu organ atau lebih luas. Sesetengah haplotip HLA lebih cenderung terdedah kepada penyakit autoimun. Haplotip B8, DR3 kerap dikaitkan dengan penyakit spesifik-organ, sementara artritis reumatoid dikaitkan dengan satu jujukan nukleotida yang terdapat pada DR1 dan DR4.

A. Penyakit-penyakit Spesifik-organ

1. Myasthenia gravis

Antibodi dihasilkan terhadap reseptor asetilkolin pada persimpangan neurootot. Reseptor ini dimusnahkan menyebabkan isyarat dari saraf yang dibawa oleh asetilkolin tidak diterima oleh otot dan otot menjadi lemah. Penyakit ini boleh dirawat dengan perencat kolinesterase dan plasmaferesis untuk membersihkan autoantibodi.

2. Diabetes mellitus bergantung insulin

Penyakit ini dikenali juga sebagai diabetes jenis I (diabetes juvana) dan disebabkan oleh sel Tc spesifik memusnahkan sel pankreas yang terlibat

menghasilkan insulin. Apabila sel dimusnahkan kurang insulin akan dihasilkan. Aktiviti sel Tc bergantung kepada sitokin dari sel CD4 Th1, oleh itu kerentanan terhadap penyakit ini dikaitkan dengan individu yang mempunyai alel MHC II HLA-DR3 dan -DR4. Simptom-simptom penyakit ini dirawat dengan suntikan insulin. Siklosporin A yang menekan sel Tc telah berjaya digunakan untuk merawat penyakit ini.

3. Pernicious anemia

Penyakit ini berlaku pada usus. Sel plasma dalam mukosa perut merembeskan autoantibodi (IgG) terhadap faktor intrinsik dan mengganggu pengambilan normal vitamin B12. Pergabungan autoantibodi kepada faktor intrinsik menghalang pengangkutan vitamin B12 yang perlu untuk pematangan eritrosit dan tidak disintesis oleh tubuh. Oleh itu, lebih banyak eritrosit tak matang yang tak efisien mengangkut oksigen dihasilkan.

4. Anemia hemolisis autoimun

Autoantibodi dihasilkan terhadap berbagai antigen eritrosit seperti antigen ABO dan Rh. Pergabungan antibodi kepada eritrosit akan menyebabkan pemugaran eritrosit terpeka oleh limpa. Kesannya ialah anemia. Pengaktifan pelengkap juga boleh berlaku dan menyebabkan hemolisis.

5. Sindrom Goodpasteur

Autoantibodi dihasilkan terhadap kolagen jenis IV yang terdapat pada membran dasar alveolus peparu dan kapilari glomerulus ginjal. Pelengkap akan diaktifkan dan tisu ini dimusnahkan.

6. Sklerosis berganda

Sklerosis berganda (multiple sclerosis) ialah sejenis penyakit nyahmielin (demyelinating disease) pada sistem saraf pusat. Mielin ialah satu lapisan selaput berlemak yang memudahkan pengangkutan impuls saraf. Dalam penyakit sklerosis berganda, selaput ini dimusnahkan dan perpindahan impuls menjadi perlahan. Proses nyahmielin mungkin diperantarakan oleh gerak balas imun terhadap antigen diri, iaitu mielin. Autoantibodi anti-mielin akan bergabung dan pemusnahan selaput ini berlaku hasil tindakan bersama pelengkap. Pencetusan proses nyahmielin mungkin dimulakan oleh infeksi virus.

7. Penyakit Grave

Autoantibodi dihasilkan reseptor TSH (thyroid stimulating hormone) dan kesannya ialah hipertiroidisme. Dalam keadaan normal sel tiroid dirangsang oleh TSH dari kelenjar pituitari yang bergabung kepada reseptor TSH. Apabila autoantibodi bergabung dengan reseptor ini,

kelenjar ini akan dirangsang untuk merembeskan hormon dan menjadi hiperaktif. Penyakit ini boleh dirawat dengan dadah anti-tiroid atau pembuangan tiroid.

8. Penyakit Hashimoto

Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan keradangan dan tiroid menjadi bengkak (goiter). Autoantibodi dihasilkan terhadap tiroglobulin dan pemusnahan sel-sel tiroid berlaku. Kedua-dua keimunanan humor dan perantaraan sel terlibat. Kesannya ialah hipotiroidisme. Penyakit ini dirawat dengan tiroksin.

B. Penyakit-penyakit Tak Spesifik-organ 1. Artritis reumatoid

Penyakit ini disebabkan pemusnahan sendi-sendi terutamanya pada jari. Pemusnahan ini berpunca dari sel keradangan Th1 yang mengaktifkan sel-sel sinovial menghasilkan enzim-enzim hidrolisis. Enzim-enzim ini memusnahkan kartilaj, ligamen dan tendon. Pesakit-pesakit mempunyai faktor reumatoid, iaitu antibodi terhadap bahagian Fc IgG. Kehadiran faktor reumatoid digunakan untuk diagnosis artritis reumatoid.

2. Lupus eritematosus sistemik (SLE)

SLE ialah satu penyakit autoimun kronik dan pelbagai organ yang melibatkan tindak balas imun terhadap beberapa antigen diri. Dalam SLE, kompleks imun yang terdiri dari DNA atau nukleoprotein diri, antibodi spesifik dan pelengkap, tertempat dalam kulit, ginjal dan sendi-sendi. Ini menyebabkan eritema, glomerulonefritis dan artritis, masing-masing. Antibodi anti-nukleus (DNA, nukleoproein) boleh dikesan dalam lebih 90% pesakit dan 20% mempunyai faktor reumatoid. Autoantibodi terhadap RNA, eritrosit, platlet juga boleh dikesan. Ciri utama penyakit ini ialah kemerahan berbentuk kupu-kupu (butterfly rash) pada hidung dan pipi. Satu lagi ciri penyakit ini ialah fenomenon sel LE (lupus erythematosus cell). Apabila darah pesakit ini dieram pada 37oC selama 30 - 60 min, limfosit menjadi bengkak dan membebaskan bahan nukleusnya. Bahan ini diopsoninkan oleh antibodi anti-DNA dan pelengkap, dan difagositosis oleh sel LE. Kehadiran antibodi anti-DNA dan sel LE digunakan untuk diagnosis SLE. Penyakit ini lazimnya berlaku pada wanita berumur antara 20 - 40 tahun.

3. Sindrom Sjogren

Ini ialah penyakit keradangan kronik yang diperantarakan sel T CD4 yang memasukki kelenjar eksokrin (terutamanya kelenjar lakrimal dan air liur). Sindrom Sjogren lazimnya dikaitkan dengan penyakit tisu hubungan lain seperti artritis reumatoid dan SLE.

4. Sindrom Guillain-Barre

Penyakit ini menjejaskan saraf periferi dan menyebabkan kelemahan yang mungkin berakhir dengan kelumpuhan. Lazimnya ia berlaku selepas pemvaksinan (seperti influenzae) atau selepas infeksi (contohnya measles, hepatitis). Kemungkinan gerak balas imun terhadap agen menginfeksi bertindak terhadap tisu neuron kerana kehadiran epitop yang dikongsikan.

C. Mekanisme Kerosakan Tisu

Kerosakan tisu dalam penyakit-penyakit autoimun boleh berlaku melalui beberapa cara:

Kerosakan oleh pelengkap yang diaktikan oleh antibodi terhadap antigen diri: Autoantibodi terhadap antigen diri yang terdapat pada membran sel tubuh bergabung dengan antigen-antigen ini dan mengaktifkan pelengkap, membawa kepada sitolisis. Ini berlaku dalam penyakit anemia autoimun hemolisis, apabila autoantibodi (IgG) bergabung dengan sesetengah antigen kumpulan darah, mengaktifkan pelengkap, memusnahkan eritrosit dan menyebabkan anemia.

Fungsi sel terkompromi (terganggu) apabila autoantibodi bergabung dengan reseptor permukaan sel yang memperantarakan fungsi lain: Autoantibodi boleh terhasil terhadap reseptor permukaan sel seperti reseptor hormon. Autoantibodi ini mungkin menyerupai (mimic) fungsi hormon normal, menghalang pergabungan hormon, atau memusnahkan reseptor. Kesemua ini akan menjejaskan fungsi reseptor tersebut. Dalam myasthenia gravis, autoantibodi dihasilkan terhadap reseptor asetilkolin pada persimpangan neurootot dan mengganggu perpindahan isyarat dari saraf ke otot. Dalam tirotoksikosis, pergabungan autoantibodi merangsang kelenjar tiroid dan menyerupai tindakan hormon normal.

Kerosakan tisu berlaku apabila autoantibodi dan antigen diri yang larut membentuk kompleks imun, dan mencetuskan gerak balas keradangan yang merosakkan: Pengaktifan pelengkap menjana anafilatoksin C3a dan C5a. Histamina kemudian dibebaskan dan aktiviti fagositosis ditingkatkan. Ini menyebabkan gerak balas keradangan yang merosakkan tisu berhampiran. Ini berlaku dalam SLE.

Sel Tc spesifik yang diaktifkan oleh antigen diri merosakkan sel: Apabila sel T mengcam antigen diri sebagai asing, subset sel ini akan diaktifkan. Sel fagositik dan sel Tc akan ditarik dan memusnahkan sel yang mempamerkan antigen diri spesifik. Ini berlaku dalam tiroiditis autoimun di mana pengumpulan fagosit dan sel Tc dicerap pada lesi tiroid.

D. Teori-teori Penyakit Autoimun

Terdapat beberapa mekanisme yang telah dicadangkan untuk menerangkan bagaimana penghasilan autoantibodi dicetuskan. Kejadian-kejadian yang

mencetuskan gerak balas autoimun adalah kompleks dan mungkin mengelirukan penyelidik. Kombinasi beberapa kejadian mungkin diperlukan. Sebagai contoh, dalam penyakit anemia hemolisis autoimun, kehadiran autoantibodi sahaja tidak cukup untuk menghasilkan penyakit dan faktor-faktor lain mungkin mempengaruhi pengekspresan penyakit. Faktor-faktor imunologi, hormon, genetik, infeksi dan penggunaan dadah mungkin bertindak sendiri atau secara kombinasi untuk mencetuskan penyakit autoimun.

Beberapa teori telah dicadangkan untuk menerangkan bagaimana toleransi diri gagal dan penyakit autoimun terhasil:

Infeksi tisu oleh virus: Infeksi virus boleh menyebabkan antigen virus dipamerkan pada permukaan sel walaupun virus wujud dalam keadaan laten. Antigen-antigen ini boleh mengaruh gerak balas autoimun. Virus juga boleh menyebabkan pengaktifan poliklon limfosit, mimik antigen atau mengganggu kawalan oleh sel Th dan sel Ts. Infeksi virus sebelum berlaku penyakit telah dikaitkan dengan SLE, sklerosis berganda dan diabetes.

Antigen diri diubahsuai oleh pergabungan dadah ke permukaan sel: Pergabungan dadah kepada permukaan sel boleh mengubah epitop permukaan sel. Sebagai contoh, anemia hemolisis boleh dihasilkan dalam individu rentan yang mengambil antibiotik penisilin. Penisilin boleh bergabung dengan eritrosit dan antibodi yang terhasil terhadap dadah ini kemudian boleh bergabung dengan molekul penisilin. Penisilin yang tergabung kepada membran sel boleh mengaktifkan limfosit dan antibodi yang diaruh akan bertindak bersama pelengkap untuk memusnahkan eritrosit dan menyebabkan anemia.

Tindak balas silang antara antigen bakteria dan antigen diri: Antibodi yang dihasilkan terhadap antigen pada agen infeksi mungkin bertindak-balas dengan tisu hos dan menyebabkan penyakit. Sebagai contoh, dalam kes siflis yang disebabkan oleh Treponema pallidum, antibodi yang dihasilkan terhadap organisma ini mungkin bertindak terhadap sesetengah antigen eritrosit dan menghasilkan anemia. Tindak balas silang antara antigen pada Streptococcus kumpulan A dan antigen otot jantung pula mungkin terlibat dalam gejala-gejala yang berlaku dalam demam reumatik.

Pengaruh hormon: Hormon dari kelenjar tiroid, hipotalamus dan adrenal memang diketahui mempengaruhi homeostasis sistem imun dan rangsangan terhadap antigen. SLE dan artritis reumatoid lebih kerap berlaku pada wanita, dan myasthenia gravis lebih kerap berlaku pada lelaki. Ini mungkin berkaitan hormon seks berbeza yang terdapat pada wanita dan lelaki.

Kegagalan rangkaian kawalan yang mengcam diri: Pengekspresan diri dikawal ketat oleh rangkaian imun dan kegagalan pada sistem ini akan mencetuskan penyakit autoimun. Gangguan kepada perkembangan sel T penekan (Ts) atau Th yang disebabkan oleh mutasi atau faktor sekitaran boleh menjejaskan rangkaian imun yang mengawal gerak balas imun

terhadap diri. Sebagai contoh, sel T yang berpotensi menjana gerak balas terhadap diri sepatutnya telah terhapus semasa perkembangan dalam timus. Jika mekanisme ini tidak sempurna, sel yang berpotensi menghasilkan tindak balas terhadap diri tidak dihapuskan dan mungkin diaktifkan kemudian.

Gerak balas autoimun juga boleh diaruh oleh pengaktif poliklon seperti lipopolisakarida yang mengaktifkan sel B secara terus tanpa bantuan sel T. Dengan cara ini mekanisme kawalatur oleh sel T dipintas. Pengaktifan poliklon mungkin membangunkan klon sel B yang mengekspres reseptor untuk antigen diri dan penghasilan autoantibodi terhadap antigen diri mungkin tercetus.

Antigen baru terdedah terbit dalam tubuh: Antigen-antigen yang terdapat dalam beberapa tempat tertentu seperti otak, ovari, plasenta, testis, uterus dan kebuk mata anterior dianggap antigen istimewa (immunologically privilege sites) dan tidak mengaruh gerak balas imun dalam keadaan normal kerana tiada interaksi antara antigen ini dengan sel T. Jika antigen ini dibebaskan dalam kuantiti yang banyak sebab berlaku kecederaan, ia mungkin akan mengaruh gerak balas imun. Sel T yang diaktifkan akan memasukki tempat asal antigen tersebut dan merosakkan tisu. Ini berlaku dalam sympathetic ophthalmia atau uveitis autoimun apabila pendedahan antigen mata kepada sistem imun akibat kecederaan atau infeksi mengaruh gerak balas imun yang merosakkan mata yang sihat.

E. Ujian-ujian Diagnosis

1. Imunopendarfluor (Immunofluorescence)

Ujian ini boleh digunakan untuk mengesan autoantibodi dalam serum. Sampel tisu yang mempunyai antigen diri dieram dengan serum pesakit. Jika autoantibodi terdapat dalam serum tersebut, ia akan bergabung dengan antigen diri. Antibodi anti-IgG manusia yang telah dilabelkan dengan pewarna pendarfluor ditambah dan kehadiran antibodi terhadap antigen diri dalam serum pesakit dicerap menggunakan mikroskop pendarfluor.

2. Ujian pengaglutinatan

Serum pesakit dicampurkan dengan ampaian sel yang mempunyai antigen diri yang diuji. Jika autoantibodi spesifik wujud pengaglutinatan akan berlaku. Jika antigen yang disyakki adalah antigen larut ia boleh dijerapkan ke permukaan eritrosit dan digunakan dalam ujian penghemaglutinatan pasif atau tak terus.

3. Radioimunoasai

Kaedah ini adalah sensitif. Antigen dijerapkan ke permukaan tiub plastik dan serum pesakit ditambah. Kehadiran autoantibodi dikesan dengan penambahan antibodi sekunder (anti-IgG manusia) berlabel radioaktif. Selepas pembasuhan, kuantiti radioaktiviti ditentukan dan ini memberikan ukuran aras autoantibodi yang terdapat dalam serum pesakit.