PENGOBATAN TROMBOSIS VENA DALAM

MASALAH KLINIS

Jumlah kasus thromboemboli vena dalam sebanyak 0.1 persen dari total kasus kedokteran, jumlah ini meningkat dari sebesar 0.01 persen pada usia dewasa muda hingga menjadi 1 persen pada kelompok dengan usia diatas 60 tahun. Lebih dari setengah jumlah kasus ini disebabkan oleh thrombosis vena dalam. Untuk meminimalisir komplikasi yang fatal, yaitu emboli paru, maka diagnosis yang tepat serta pengobatan yang adekuat penting pada penanganan kasus ini. Komplikasi jangka panjang dari kasus ini adalah sindrom pasca thrombosis dan tromboemboli berulang.Pathogenesis dari thrombosis vena sendiri terdiri dari 3 faktor, yang disebut sebagai triase Virchow. Faktor-faktor tersebut adalah kerusakan pada dinding pembuluh darah, stasis pada vena, dan hiperkoagulan. Kerusakan pada dinding pembuluh darah mencegah endotel menghambat koagulasi dan menyebabkan fibrinolysis local. Stasis dari vena dikarenakan immobilisasi atau obstruksi dari vena menghambat pembersihan dan dilusi dari faktor koagulan yang teraktivasi. Yang terakhir, kongenital atau trombofilia yang didapat menstimulus terjadinya koagulasi. Tromboemboli vena adalah multifactorial dan biasanya merupakan hasil dari kombinasi berbagai faktor risiko.Thrombosis vena dalam biasanya terdapat di sinus vena otot betis, akan tetapi biasanya berasal dari vena-vena proksimal, dikarenakan respon terhadap trauma atau pembedahan. Tanda dan gejala biasanya berasal dari obstruksi aliran darah vena dan dari inflammasi dinding pembuluh darah dan jaringan perivascular. Thrombus pada vena di betis biasanya lisis secara spontan dan jarang yang menyebabkan emboli paru. Sekitar 25 persen dari thrombus di betis yang tidak ditangani dengan tepat menyebar hingga ke vena proksimal, sekitar seminggu dari timbulnya gejala. Risiko emboli paru dari thrombosis vena proksimal sebesar 50 persen dan emboli yang paling fatal juga berasal dari vena proksimal.

STRATEGI DAN BUKTI

DIAGNOSISDikarenakan diagnosis klinis melalui anamnesis sulit ditegakkan, maka diperlukan pula tes diagnostic apabila pasien dicurigai mengalami thrombosis vena dalam. Kegagalan vena dalam proksimal untuk mendatar saat ditekan oleh gelombang ultrasound atau penemuan dari kekurangan pengisian intralumen persisten pada vena dalam manapun pada pemeriksaan venography menjadikannya diagnosis definitive. Venography biasanya tidak digunakan secara klinis karena sifatnya yang invasive, kesulitan teknik yang dibutuhkan, harga, dan risiko yang mungkin disebabkan oleh penggunaannya, seperti reaksi alergi atau disfungsi ginjal. Oleh karena itu, USG kompresi merupakan tes diagnostic saat thrombosis vena dalam dicurigai. Sensitivitas dan spesifisitas penggunaan USG kompresi pada kasus thrombosis vena dalam lebih dari 95 persen. Akan tetapi, pada thrombosis vena dalam yang terisolir, sensivisitasnya menurun menjadi 70 persen, dan nilai prediksi positifnya hanya 80 persen. Bagaimanapun, penggambaran dari vena betis tidak selalu dicek rutin. USG berulang 1 minggu setealh hasil tes normal dianjurkan untuk mendeteksi kemungkinan adanya ekstensi dari thrombosis vena dalam menuju ke daerah proksimal, apabila hasil tes ini negative, maka ekstensi ke vena proksimal dapat dinyatakan tidak ada. Venography dapat berguna untuk mengkonfirmasi diagnosis saat USG menggambarkan thrombosis distal yang terisolir, dan apabila pasien tidak dapat kembali untuk pengulangan USG atau memiliki tanda dan gejala yang sangat khas pada kasus thrombosis vena dalam, tetapi negative pada pemeriksaan USG.

TERAPI INISIALSaat thrombosis vena dalam terdiagnosis, tujuan dari pengobatan adalah mengurangi gejala dan mencegah terjadinya emboli. Metode pengobatannya adalah dengan menggunakan heparin molekul rendah atau heparin tidak terfraksi, diikuti dengan obat oral antikoagulan.

Heparin tidak terpecahHeparin tidak terpecah biasanya diberikan secara parenteral setelah pemberian cairan dosis loading diberikan. Respon dari obat ini pun berbeda pada pasien, hal ini dikarenakan obat ini berikatan secara non spesifik kepada plasma dan protein seluler. Monitor laboratorium, menggunakan aktivasi waktu tromboplastin partial, dibutuhkan, dengan penggunaan dosis guna mencapai target terapi. Kisaran ini tergantung pada reagen dan koagulometer digunakan untuk mengukur waktu aktivasi parsial tromboplastin. Meskipun penggunaan rasio tetap antara 1,5 sampai 2,5 nilai pasien dan nilai kontrol umumnya disarankan ini hasil strategi dalam variabel (dan biasanya subterapetik) derajat antikoagulan, karena derajat yang berbeda dari respon antara memanfaatkan yang mampu reagen. Idealnya, rentang terapeutik mengaktivasi diaktifasi kali parsial - tromboplastin untuk setiap reagen harus sesuai dengan ex vivo kadar plasma dari tivity ac- terhadap faktor diaktifkan X (anti - faktor Xa ) dari 0,3-0,7 U per milliliter. Heparin Berat berbasis nomogram memfasilitasi pencapaian efek antikoagulan terapetik .Perdarahan terjadi pada sampai dengan 7 persen pasien selama pengobatan awal; risiko dipengaruhi oleh dosis heparin, usia pasien, dan penggunaan bersamaan atau tidak memakai agen trombolitik dan antiplatelet. Penggunaan jangka panjang dari heparin (yaitu, lebih dari satu bulan) dapat menyebabkan osteoporosis. Heparin menginduksi trombositopenia yang kebal-dimediasi dan 30 sampai 50 persen dari kasus yang berhubungan dengan vena atau arteri thrombosis. Pasien dengan kasus heparin-induced trombositopenia sebelumnya harus menerima obat antikoagulan alternatif, seperti danaparoid, lepirudin, atau argatroban.Heparin Molekul RendahMeta-analisis menunjukkan bahwa heparin molekul rendah sama efektifnya dengan heparin tak terpecah dalam mencegah tromboemboli vena berulang, dan obat tersebut juga menyebabkan kurangnya perdarahan. Produk-produk heparin ini yang menunjukkan ikatan kurang spesifik, telah ditingkatkan bioavailabilitas, dan memperoleh respon dosis lebih diprediksi dari heparin tak terpecah, dengan cara pemberian diberikan subkutan sekali atau dua kali sehari dalam dosis disesuaikan dengan berat badan, umumnya tanpa pengawasan.Meskipun heparin menginduksi trombositopenia menjadi lebih jarang dengan heparin molekul rendah daripada heparin tidak terfraksi, obat ini sering bereaksi silang dengan antibodi yang menyebabkan heparin menginduksi thrombositopenia dan karena itu kontraindikasi pada pasien dengan riwayat kondisi ini. Heparin molekul rendah juga menyebabkan osteoporosis tidak sebanyak penggunaan heparin tidak terfraksi. daripada Dalam studi random membandingkan rejimen profilaksis selama kehamilan dan masa nifas, 2 dari 23 perempuan yang menerima heparin tak terpecah diberi diagnosis osteoporosis pada dasar postpartum studi kepadatan mineral tulang, sedangkan tidak ada dari 21 perempuan yang menerima heparin molekul rendah (dalteparin) memiliki osteoporosis. Dalam studi lain, gejala patah tulang belakang terjadi di 6 dari 40 pasien dengan kontraindikasi untuk terapi warfarin yang menggunakannya selama tiga sampai enam bulan untuk heparin tak terpecah (10.000 U subkutan dua kali sehari), dibandingkan dengan 1 dari 40 pasien yang menerima dalteparin (5000 U subkutan dua kali sehari) untuk waktu pemakaian yang sama.Terapi rawat jalan dengan heparin molekul rendah adalah aman dan efektif. Jika ada sebuah sistem di tempat untuk pemberian obat (atau untuk mengajar pasien atau pengasuh untuk mengelola itu) dan untuk pemantauan, lebih dari 80 persen dari pasien dapat diobati tanpa dirawat inap. Namun, pengobatan rawat jalan tidak cocok untuk pasien dengan trombosis besar, penyakit yang dapat menjadi komplikasi yang serius, atau risiko tinggi perdarahan (misalnya, pasien yang sangat tua, baru saja menjalani operasi, atau memiliki sejarah perdarahan atau ginjal atau penyakit hati). Heparin molekul rendah lebih mahal daripada heparin tak terpecah, tetapi mereka memotong biaya dengan mengurangi frekuensi rawat inap dan penurunan kebutuhan monitoring laboratorium. Penurunan dalam waktu keperawatan juga membuat heparin molekul rendah menjadi efektif dari segi biaya untuk pasien rawat inap.

Terapi trombolitikAgen trombolitik melarutkan bekuan segar dan mengembalikan patensi vena lebih cepat daripada antikoagulan. Obat ini diberikan secara sistemik atau dengan kateter diarahkan infus daerah, yang menghasilkan konsentrasi lokal tinggi dari obat daripada administrasi sistemik. Secara teoritis, kateter diarahkan infus harus menghasilkan peningkatan efektivitas, tetapi hipotesis ini masih belum teruji. Kedua rute dari administrasi menyebabkan perdarahan substansial lebih sering terjadi daripada heparin, dan tidak jelas apakah obat tersebut mengurangi kejadian sindrom pasca-trombotik. Terapi trombolitik umumnya digunakan untuk pasien yang memiliki trombosis mengancam ekstremitas yang memiliki gejala kurang dari satu minggu, dan yang memiliki risiko rendah perdarahan.

TERAPI JANGKA PANJANGWarfarin (atau kumarin) dengan dosis yang dititrasi untuk mencapai rasio normalisasi internasional (INR) dari 2,0-3,0 digunakan untuk profilaksis sekunder dan, dibandingkan dengan plasebo, mengurangi risiko kekambuhan sebesar 90 persen di antara pasien yang telah menerima terapi selama empat minggu sampai tiga bulan. Karena efek antitrombotik warfarin tertunda selama 72 sampai 96 jam, terapi heparin tumpang tindih dengan inisiasi pemberian warfarin. Ketika terapi dengan dua obat dimulai pada hari yang sama, heparin dapat dihentikan setelah lima hari, asalkan INR telah berada di tingkat terapi selama dua hari berturut-turut. Pasien dengan trombosis komprehensif masif sering menerima terapi yang diperpanjang (yaitu, 7 sampai 14 hari) heparin. Pasien dengan kanker yang memiliki vena tromboemboli memiliki risiko besar dari acara berulang ketika mereka diobati dengan warfarin. Sebuah studi acak yang melibatkan pasien tersebut menunjukkan bahwa setelah terapi awal standar dengan heparin molekul rendah, pasien yang mengonsumsi obat secara jangka panjang memiliki lebih banyak peristiwa berulang dibanding mereka yang hanyamengambil derivatif coumarin. Tingkat pendarahan sama antara kedua obat, dan suntikan harian yang diterima oleh pasien.Oleh karena itu, terapi ini harus dipertimbangkan untuk semua pasien dengan kanker yang juga memiliki trombosis vena.Untuk pasien lain, peran terapi jangka panjang dengan heparin molekul rendah kurang jelas. Dalam review sistematis acak, percobaan terkontrol di mana heparin molekul rendah-berat itu dibandingkan dengan warfarin untuk profilaksis sekunder, tingkat trombosis berulang dan perdarahan utama adalah sama antara dua regimen. Meskipun heparin molekul rendah memiliki keunggulan dibandingkan warfarin, biaya, kebutuhan untuk suntikan setiap hari, dan risiko osteoporosis dengan terapi jangka panjang membuatnya tidak cocok untuk profilaksis sekunder rutin.Filter inferior vena cava berguna pada pasien yang memiliki kontraindikasi untuk antikoagulan atau mereka yang pengobatannya telah gagal. Dalam uji coba secara acak dari 400 pasien dengan trombosis vena proksimal yang menerima antikoagulan baik sendiri atau dengan filter, jumlah Insiden emboli paru pada hari ke 12 secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan filters. Namun, perbedaan ini tidak bertahan selamanya; di dua tahun, reduksi di gejala emboli paru pada pasienyang diobati menggunakan filter tidak signifikan, dan angka kematian adalah sama pada kedua kelompok. Penggandaan perkiraan risiko berulang trombosis vena dalam pada pasien yang diobati dengan filter menunjukkan bahwa terapi antikoagulan harus dimulai jika aman penggunaannya. Hal ini masih menjadi kontroversi apakah filter dapat digunakan untuk mencegah embolisasi dari "free-floating" trombus iliofemoral untuk mencegah emboli paru pada pasien yang memiliki thrombosis vena dalam dan cadangan cardiopulmonary berkurang dan untuk mengobati tromboemboli vena pada pasien dengan kanker.

DURASI PENGGUNAAN ANTIKOAGULANPasien harus menerima terapi antikoagulan untuk setidaknya tiga bulan. Durasi optimal pengobatan harus ditentukan sehingga untuk menyeimbangkan risiko kekambuhan dan perdarahan. Ketika antikoagulan disesuaikan untuk mencapai INR 2,0 sampai 3.0, risiko pendarahan adalah sekitar 3 persen. Pada pasien trombosis yang diasosiasikan dengan faktor risiko utama sementara, risiko kekambuhan setelah tiga bulan penggunaan antikoagulan juga sekitar 3 persen per tahun.36 Kasus kematian sekitar 5 persen untuk kejadian berulang dan 10 persen untuk perdarahan masif dilaporkan. Setelah tiga bulan, risiko kekambuhan yang fatal antara pasien yang tidak menerima pengobatan lebih rendah dari risiko perdarahan yang fatal pada pasien yang mengkonsumsi warfarin (yaitu, sekitar 0,15 persen dibandingkan 0,3 persen per tahun); Oleh karena itu, terapi untuk durasi tiga bulan umumnya cukup untuk pasien yang trombosis terkait dengan risiko utama.Durasi optimal terapi untuk pasien yang memiliki kejadian idiopatik atau yang memiliki faktor risiko tetap kontroversial. Pasien dengan idiopatik trombosis vena dalam yang diobati selama kurang lebih tiga bulan memiliki 10 sampai 27 persen risiko kekambuhan selama tahun setelah mereka menghentikan penggunaan anticoagulant. Dengan enam bulan pengobatan, risiko kekambuhan sebesar 10 persen pada tahun setelah antikoagulan dihentikan, pasien yang peristiwa awal terjadi dalam hubungan dengan faktor risiko sementara minor-masalah cakap memiliki risiko kekambuhan lebih rendah. Memperpanjang terapi lebih dari enam bulan tidak secara substansial mengurangi risiko kekambuhan setelah penghentian pengobatan. Meskipun melanjutkan perawatan mencegah kekambuhan, hal tersebut juga menyebabkan pasien untuk mengalami antikoagulan yang menyebabkan perdarahan. Pada basis kekambuhan tromboemboli vena dan pendarahan besar yang dikutip di atas, pemanjangan penggunaan terapi antikoagulan cenderung harus dipertimbangkan untuk pasien dengan idiopatik vena trombosis yang diperkirakan risiko perdarahan utama adalah kurang dari 5 persen per tahun. Namun, terapi selama enam bulan atau kurang mungkin lebih tepat untuk pasien berisiko tinggi perdarahan atau mereka di antaranya trombosis terjadi dalam hubungan dengan faktor risiko sementara.

ASPEK YANG BELUM DIKETAHUI

FUNGSI ANTIKOAGULAN PENGURANG INTENSITASPeran mengurangi intensitas antikoagulasi (yaitu, terapi antikoagulan yang ditargetkan untuk mencapai INR 1,5 sampai 1.9) setelah tiga bulan terapi konvensional telah diperiksa dalam dua percobaan acak, dikontrol. Salah satu studi menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan plasebo, intensitas rendah warfarin sangat efektif dan aman bila digunakan untuk mencegah kekambuhan. Studi lain menunjukkan bahwa warfarin intensitas rendah kurang efektif dan tidak aman daripada warfarin intensitas konvensional untuk diperpanjang pengobatannya pada idiopatik vena tromboemboli. Pada kedua studi, jumlah kecil dari peristiwa pendarahan besar mungkin menghalangi penilaian yang akurat dari risiko sebenarnya dari perdarahan utama dengan baik rejimen.

ANTIKOAGULAN BARUKeterbatasan antikoagulan tradisional telah mendorong pengembangan agen baru. Obat yang dalam stadium lanjut pembangunan tetapi belum mendapat persetujuan dari Food and Drug Administration termasuk parenteral analog pentasaccharide sintetis (misalnya, fondaparinux dan idraparinux) dan lisan inhibitor trombin langsung (misalnya, ximelagatran). Dalam uji coba secara acak besar yang membandingkan fondaparinux dengan enoxaparin untuk pengobatan awal trombosis vena, tingkat gejala, tromboemboli vena berulang dan pendarahan besar tidak berbeda secara statistik antara kedua kelompok. Hasil yang sama diperoleh di uji coba secara acak yang melibatkan 2.489 pasien dengan vena trombosis akut (dengan atau tanpa emboli paru) yang dibandingkan enam bulan ximelagatran monoterapi dengan enam bulan terapi yang terdiri dari enoxaparin diikuti oleh warfarin.Sebuah uji coba terkontrol plasebo menunjukkan bahwa gatran ximela- mengurangi risiko tromboemboli vena berulang tanpa meningkatkan risiko perdarahan besar pada pasien yang sudah menyelesaikan enam bulan pengobatan standar. Berbeda dengan warfarin, ximelagatran tidak memerlukan pemantauan tingkat antikoagulan. Namun, ximelagatran memiliki keterbatasan potensi, termasuk terjadinya peningkatan kadar enzim hati (khusus, SGPT) dalam 5 sampai 10 persen dari pasien yang menerima terapi jangka panjang. Sampai saat ini, ketinggian tersebut tidak biasanya berhubungan dengan gejala dan reversibel, bahkan jika obat dilanjutkan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran yang tepat dari agen-agen baru.

TES TROMBOFILIASetidaknya sepertiga dari pasien dengan tromboemboli vena idiopatik memiliki trombofilia diidentifikasi pada pengujian laboratorium. Meskipun pengujian untuk negara hiperkoagulasi mahal, prosedur rutin di banyak pusat untuk pasien yang memiliki satu episode trombosis. Namun, tidak ada bukti jelas bahwa memodifikasi pengobatan karena keadaan hiperkoagulasi ditemukan meningkatkan hasil atau terapi yang lebih intensif diperlukan pada pasien dengan bukti laboratorium trombofilia. Meskipun diasumsikan bahwa kehadiran kelainan trombofilik meningkatkan risiko kekambuhan dan, akibatnya, membenarkan terapi berkepanjangan, data yang tersedia tidak konsisten, dan ini asumsi tetap tidak terbukti. Efektivitas pengujian kerabat tanpa gejala dan konsekuensi potensi termasuk kecemasan, menghindari kontrasepsi hormonal yang efektif, paparan yang tidak perlu untuk antikoagulan pada pasien dengan tes positif, dan jaminan mungkin palsu dari tes negatif belum secara resmi dinilai. Dengan demikian, tidak ada indikasi tegas untuk menguji keberadaan kelainan trombofilik baik pasien atau keluarga mereka.

PENCEGAHAN SINDROMA POST TROMBOSISDalam unblinded, uji coba secara acak, penggunaan siang hari dari selutut, lulus stoking kompresi untuk setidaknya dua tahun mulai dua sampai tiga minggu setelah diagnosis proksimal vena trombosis mengurangi frekuensi sindrom pasca-trombotik sebesar 50 persen. Namun, dalam uji coba terkontrol plasebo di mana definisi sindrom pasca trombotik berfokus pada kualitas hidup (yaitu, adanya nyeri kronis dan pembengkakan enam bulan atau lebih setelah vena trombosis), stoking kompresi dipakai "sebagai sebanyak mungkin "saat bangun tidur jam tidak mencegah kondisi tersebut. Meskipun peran stoking kompresi dalam mencegah sindrom pasca-trombotik masih belum jelas, mereka banyak digunakan untuk mengontrol gejala pada pasien dengan penyakit didirikan. Terapi trombolitik memiliki potensi untuk mencegah sindrom pasca-trombotik dengan mencegah kerusakan vena katup dan hipertensi vena berikutnya, namun data hasil mendukung efek tersebut kurang.

REKOMENDASIBagi sebagian besar pasien dengan trombosis vena, seperti pasien yang dijelaskan dalam sketsa, heparin molekul rendah-berat diberikan pada pasien rawat jalan adalah tepat sebagai terapi awal. Jika pasien atau anggota keluarga tidak dapat mengelola suntikan, perawatan rumah harus diatur. Masuk rumah sakit masih diperlukan untuk beberapa pasien. Terapi trombolitik harus dipertimbangkan untuk pasien kurang dari 60 tahun yang memiliki anggota tubuh yang mengancam kompromi peredaran darah. Inferior vena cava filter harus dimasukkan pada pasien dengan kontraindikasi untuk antikoagulan dan pada mereka yang memerlukan operasi mendesak yang menghalangi antikoagulan. Filter sementara harus digunakan jika antikoagulan mungkin akan aman dalam waktu 14 hari setelah kejadian perdarahan.Antikoagulan oral umumnya harus dimulai pada hari pertama pengobatan. Heparin harus diberikan selama minimal lima hari dan tidak berhenti sampai INR pasien telah 2.0 atau lebih tinggi selama dua hari berturut-turut. Jumlah platelet harus diperoleh tiga sampai lima hari setelah memulai pemberian heparin. INR harus diukur setelah tiga sampai empat hari pengobatan warfarin dan dosis disesuaikan untuk mempertahankan INR target 2,5. Dua kali- pemantauan mingguan INR biasanya diperlukan untuk yang pertama dua minggu, diikuti oleh pemantauan mingguan sampai INR stabil. Setelah itu, INR dapat diukur setiap dua sampai empat minggu, atau lebih sering jika ada perubahan obat atau status kesehatan. Pasien dengan kanker harus menerima terapi pemeliharaan jangka panjang dengan heparin molekul rendah-berat, jika itu praktis.Meskipun indikasi untuk pengujian untuk trombofilia tetap kontroversial, kami menguji Keberadaan mutasi trombofilik faktor V Leiden, mutasi gen protrombin G20210A, hyperhomocysteinemia, antibodi antifosfolipid, dan defisiensi antitrombin, protein C, dan protein S jika pasien memiliki fitur klinis yang menunjukkan kelainan ini. Fitur-fitur ini termasuk riwayat keluarga tromboemboli vena, tromboemboli vena sebelum usia 45 tahun, tromboemboli vena berulang, trombosis di situs yang tidak biasa (misalnya, di mesenterika, ginjal, hati, atau pembuluh darah otak), tromboemboli vena idiopatik atau tromboemboli setelah minimal provokasi, resistensi heparin (dalam kasus defisiensi antitrombin), warfarin-diinduksi nekrosis kulit (dalam kasus defisiensi protein C atau protein S), dan purpura fulminans neonatal (dalam kasus homozigot protein C atau kekurangan protein S) . Kami juga menawarkan tes jika mengidentifikasi mutasi trombofilik akan mengubah perawatan pasien atau keluarga mereka atau jika pasien memintanya. Pengujian untuk dysfibrinogenemia sering tidak dilakukan, mengingat hasil yang rendah. Kami tidak secara rutin menguji peningkatan kadar faktor VIII atau IX, mengingat kekhawatiran tentang variabilitas pengujian ini, variasi dalam tingkat faktor antara pasien, dan nilai-nilai cutoff yang paling tepat.Kami memperlakukan pasien dengan faktor risiko utama sementara selama tiga bulan dan mereka dengan episode pertama dari trombosis idiopatik selama setidaknya enam bulan. Kami merekomendasikan terapi terbatas untuk pasien dengan trombofilia berisiko tinggi (misalnya, kekurangan antitrombin, protein C, protein S atau; antibodi anti-fosfolipid persisten; atau homozigositas untuk faktor V Leiden atau mutasi protrombin-gen atau heterozigositas untuk kedua), faktor risiko terus (misalnya, kanker lanjut), atau episode berulang trombosis vena idiopatik, disediakan risiko perdarahan tidak tinggi. Meskipun baru-baru ini menyarankan bahwa risiko tromboemboli vena berulang secara signifikan lebih tinggi pada laki-laki daripada pada wanita, lebih banyak data yang diperlukan sebelum temuan ini dapat dimasukkan ke dalam rekomendasi rutin mengenai durasi pengobatan.