KIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINAL PENDAHULUANPENDAHULUAN

Oleh:

Siswandono

Departemen Kimia Farmasi FF Departemen Kimia Farmasi FF UnairUnair

Kimia Medisinal (Burger, 1970):

ilmu pengetahuan cabang dari ilmu kimia dan biologi, digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat.

Dasar: menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat-sifat fisik dan reaktifitas kimia senyawa.

IUPAC (1998): ilmu pengetahuan yang mempelajari pencarian, penemuan, rancangan, identifikasi dan pembuatan senyawa aktif biologis (obat), studi metabolisme obat, interpretasi cara kerja obat pada tingkat molekul, dan studi hubungan struktur-aktivitas.Kimia medisinal melibatkan berbagai disiplin keilmuan yaitu ilmu kimia, biologi, kedokteran dan farmasi.

Ruang lingkup Kimia Medisinal (Burger, 1980):

1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.

2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial.

3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.

4. Mengembangkan rancangan obat.

5. Menghubungkan struktur kimia dengan cara kerja obat.

6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik (QSAR).

Kimia MedisinalKimia Medisinal (Medicinal Chemistry)

Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry)

Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry)

Kimia Terapi (Chimie Therapeutique).

Hubungan dengan bidang ilmu lain :

Kimia Medisinal Farmakologi Kedokteran Klinik

Kimia AnalisisKimia OrganikKimia FisikBiokimia

BiologiMikrobiologiFisiologi

FarmasetikaBiofarmasi

ToksikologiPatologi

Biologi molekuler, Statistik, Model Molekul, Komputer

48.90%

9.50%6.40%

4.30%2%

9.10%

11.10%

8.70% Sintesis kimia

Semisintetik

Mikroorganisme

Vaksin

Sera

Mineral

Tumbuh-tumbuhan

Hew an

Sumber Obat Esensiel (WHO, 1985)Sumber Obat Esensiel (WHO, 1985)

Kimia MedisinalKimia Medisinal

FarmakognosiFarmakognosi

OH

R

R

H

2-CH3

2-OCH3, 4-CH

2CH=CH

2

2-CH(CH3)2, 5-CH 3

: Fenol

: Kresol

: Eugenol

: Timol

NH2

SO2NH - R

R

H

COCH3

: Sulfanilamid

: Sulfasetamid

: Sulfaguanidin

: Sulfametoksazol

N O

CH3

C NH2

NH

AntibakteriAntibakteri

Senyawa dengan gugus fungsional sama dengan aktivitas biologis sama

Senyawa dengan struktur kimia berbeda, Senyawa dengan struktur kimia berbeda, aktivitas biologis sama aktivitas biologis sama

Anestesi Anestesi

SistemikSistemik

DiuretikDiuretik

H3CH

2COCH

2CH

3

Eter Siklopropan Halotan Tiopental Na

H2N

N

SNa

O

O

H3CH2C

H3CH2CH2CHC

CH3H3C

H2C CH2

C

F3C C H

Br

Cl

H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl

OCH3

Klormerodrin

N N

SH3COCHN SO2NH2

Asetazolamid

N

NHS

Cl

H2NO2S

H

Hidroklorotiazid

O

O

CH3

CH3

SCOCH3

O

Spironolakton

O2

Senyawa dengan unit struktur sama, aktivitas biologis bermacam-macam

N

N

OCH3

SO2NHH2N

H3CO

Hidroklorotiazid

ProbenesidKarbutamid

Sulfanilamid

SulfadoksinDapson

O2

HN

NHSH2NO2S

Cl

HOOC SO2N(C3H7)2H2N SO2NHCONHC3H7

NH2SO2H2N

H2N SO2NH2Antilepra

Antidiabetes

Diuretik

Urikosurik

Antimalaria

Antibakteri

Struktur Kimia Struktur Kimia menjelaskan sifat kimia fisika senyawa. menjelaskan sifat kimia fisika senyawa.

Sifat-sifat kimia fisikaSifat-sifat kimia fisika dasar penting untuk dasar penting untuk menjelaskan menjelaskan aktivitas biologis obataktivitas biologis obat..

1.1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam transpor obat untuk mencapai reseptortranspor obat untuk mencapai reseptor. .

Sifat kimia fisika obat (Sifat kimia fisika obat (lipofilik, elektroniklipofilik, elektronik) berperan ) berperan dalam dalam proses absorpsiproses absorpsi dandan distribusi distribusi obat, sehingga obat, sehingga kadar kadar obat pada waktu mencapai reseptor cukup besarobat pada waktu mencapai reseptor cukup besar..

2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan spesifisitas 2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan spesifisitas tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologistinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis. . Sifat kimia fisika obat ( Sifat kimia fisika obat (sterik, elektroniksterik, elektronik) berperan ) berperan dalam dalam menunjang orientasi spesifik molekul pada menunjang orientasi spesifik molekul pada permukaan reseptorpermukaan reseptor..

Sifat kimia fisika yang berhubungan aktivitas biologis :

Kelarutan, koefisien partisi, adsorpsi, aktivitas permukaan, derajat ionisasi, isosterisme, ikatan kimia (ikatan kovalen, ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals dan hidrofob), jarak antar atom gugus-gugus fungsional, potensial redoks, pembentukan kelat dan konfigurasi molekul dalam ruang (isomer, konformer).

Pada proses distribusi obat, penembusan membran biologis dipengaruhi oleh : sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan dalam lemak/air, dan sifat elektronik obat, seperti derajat ionisasi (pKa), dan suasana pH.

Proses interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh : tipe ikatan kimia, interaksi hidrofob, kerapatan elektron, ukuran molekul dan efek stereokimia sifat sterik dan elektronik molekul obat sangat menunjang proses interaksi tersebut.

Sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik suatu gugus atau senyawa dinyatakan dalam berbagai parameter sifat kimia fisika (, , Es dll.) : digunakan untuk menghubungkan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat.

Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA atau Quantitative Structure-Activity Relationships = QSAR) bagian penting dari Kimia Medisinal dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki dan biaya yang lebih ekonomis, dan menjelaskan mekanisme aksi obat pada tingkat molekul.

Kimia Medisinal • Prospektif Penelitian pengembangan obat

• Retrospektif Hubungan Struktur-Aktivitas

Khas untuk Bidang Ilmu KefarmasianKhas untuk Bidang Ilmu Kefarmasian menjelaskan dan memilih obat terbaik dari menjelaskan dan memilih obat terbaik dari senyawa seturunan.senyawa seturunan.

K I EK I E

Benzilpenisilin

Gugus farmakofor

Modifikasi struktur

Perubahan sifat kimia fisika (lipofilik, elektronik, sterik)

Perubahan Aktivitas

S

N

NC

O

CCH3

CH3

COOHO

H HH

H

S

N

NC

O

CCH3

CH3

COOHO

H HH

NH2

Ampisilin

Tidak tahan asam lambung

Aktif thd Gram (+)

Tahan asam lambung

Aktif thd Gram (+) & (-)

Topik yang dipelajari pada Kimia Medisinal :

1. Pendahuluan Kimia Medisinal

2. Hubungan struktur kimia dengan proses Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi obat

3. Hubungan struktur kimia, kelarutan dan aktivitas obat

4. Hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas obat

5. Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas obat (QSAR)

6. Ikatan kimia dan teori interaksi obat-reseptor

7. Hubungan sifat kimia fisika terpilih dan aktivitas obat

8. Hubungan struktur, metabolisme dan aktivitas obat

9. Hubungan metabolisme dan rancangan obat.