PemilihanObatBatukMukolitikdan EkspektoranPadapenderitaAlergidan AsmaPemberian obat alergi untuk penderitaalergi bukan jalan keluar utama yang terbaik. Pemberian obat jangka panjang adalah bentuk kegagalan mengidentifikasi dan menghindari penyebab.Ekspektoran meningkatkan pembersihan mukus dari saluran bronkus. Satu-satunya preparat yang paling efektif adalah air, terutama pada pasien dehidrasi. Karena itu anjurkan pasien asma untuk minum sebanyak mungkin karena hal ini akan mencegah pengeringan mukus. Pada asma berat, setelah terapi inhalasi dengan bronkodilator dapat dilanjutkan dengan cairan NaCl 0,9% memakai nebulizer selama 20-30 menit, 3-4 kali sehari. Manfaat obat ekspektoran dan mukolitik tergantung dari masukan air yang adekuat. Obat yang terdapat di pasaran pada saat ini misalnya gliseril guaiakolat, iodida, asetilsistein, bromheksin, dan ambroksol. Ekspektoran Ekspektoran adalah obat yang dapat merangsang pengeluaran dahak dari saluran pernafasan. Ekspektoran bekerja dengan cara merangsang selaput lendir lambung dan selanjutnya secara refleks memicu pengeluaran lendir saluran nafas sehingga menurunkan tingkat kekentalan dan mempermudah pengeluaran dahak. Obat ini juga merangsang terjadinya batuk supaya terjadi pengeluaran dahak. Yang termasuk ke dalam golongan obat ini adalah Glyceril Guaiacolate, Ammonium Klorida, Succus liquiritae dan lain-lain.

Mukolitik Mukolitik adalah obat batuk berdahak yang bekerja dengan cara membuat hancur bentuk dahak sehingga dahak tidak lagi memiliki sifat-sifat alaminya. Mukolitik bekerja dengan cara menghancurkan benang-benang mukoprotein dan mukopolisakarida dari dahak. Sebagai hasil akhir, dahak tidak lagi bersifat kental dan dengan begitu tidak dapat bertahan di tenggorokan lagi seperti sebelumnya. Membuat saluran nafas bebas dari dahak.

AmbroxolAmbroxol, yang berefek mukokinetik dan sekretolitik, dapat mengeluarkan lendir yang kental dan lengket dari saluran pernafasan dan mengurangi staknasi cairan sekresi. Pengeluaran lendir dipermudah sehingga melegakan pernafasan. Sekresi lendir menjadi normal kembali selama pengobatan dengan Ambril. Baik batuk maupun volume dahak dapat berkurang secara bermakna. Dengan demikian cairan sekresi yang berupa selaput pada permukaan mukosa saluran pernafasan dapat melaksanakan fungsi proteksi secara normal kembali. Penggunaan jangka panjang dimungkinkan karena preparat ini mempunyai toleransi yang baik.

Indikasi : Gangguansaluranpernafasansehubungandengansekresibronkialyang abnormal baikakutmaupunkronis, khususnyapadakeadaan-keadaaneksaserbasidaripenyakit-penyakitbronkitiskronis, bronkitisasmatis, asmabronkial. Dosispemakaian: Bilatidakdianjurkanlain olehdokter, anjuranpemakaianuntukanakberdasarkanjumlahdosisperhariyaitu1,2 1,6 mg AmbroxolHCIper kg beratbadan.Tablet :Dewasadan anak-anakdiatas12 tahun tablet 3 kalisehari.

Anak-anakantara5-12 tahun1/2 tablet 3 kalisehari.

padapemakaianjangkapanjangdosispemberiansebaiknyadikurangimenjadi2 kalisehari.Tablet sebaiknya ditelansesudahmakanbersamasedikit air. Sirup :Anak-anaks/d 2 tahun2,5 ml (V; sendoktakaran), 2 kalisehari

Anak-anak2-5tahun 2,5 ml (V2sendoktakaran), 3 kalisehari.

Anak-anakdiatas5 tahun5ml{ 1 sendoktakaran), 2-3 kalisehari.

Dewasa10 ml (2 sendoktakaran), 3 kali sehari.

Takaranpemakaiandi atascocokuntukpengobatangangguansaluranpernafasanakutdan untukpengobatanawalpadakeadaankronissampai14 hari. Padapemakaianlebihlama takaranpemakaianbisaditurunkanmenjadiseparuhnya. Sirup sebaiknyadiminumsesudahmakan. InteraksiObatPenggunaanAmbroxoldapatmeningkatkankerjaatauefektivitasdariantibiotikkarenadapatdikatakanjikamukussemakincepatdan mudahuntukdikeluarkan,makabakteriatauvirus penyebabpenyakityang terjeratpadamukusjugaakandikeluarkan Padastudipreklinistidakmenunjukkanadanyaefekyang mengkhawatirkan, akantetapikeamananpemakaianpadawanitahamil/menyusuibelumdiketahuidenganpasti. Meskipundemikian, sepertihalnyadenganpenggunaanobat-obatlain, pemakaianpadakehamilantrimester I harushati-hati.Efeksamping : Ambrixolumumnyamempunyaitoleransiyang baik. Efeksampingringanpadasaluranpencernaanpernahdilaporkanwalaupunjarang. Reaksialergijarangterjadi, beberapapasienyang alergitersebutjugamenunjukkanreaksialergiterhadappreparat lain. Kontraindikasi : Tidakdiketahuiadanyakontraindikasi. BROMHEKSIN Sediaan : Tablet, sirup.

ManfaatobatMukolitikdan ekspektoran.

Mekanismekerja Penguranganviskositasdahak. Stimulasipadasekresi, gerakansiliar, pembentuksurfaktan. Perbaikanpenangkalimunologissetempat.

Indikasi Sekretolitikpadainfeksijalanpernapasanyang akutdan kronissertapadapenyakitparudenganpembentukanmucus berlebih.

Kontraindikasi Hipersensitivitas, wanitahamil, menyusui,

Efeksamping Reaksialergi, gangguaangastrointestinal ringan.

Interaksiobat Hati-hatipenggunaandenganobat lain.

Dosis Dewasa: 3x 8mg/hari.

Erdosteine (Edotin) Sifat mukolitik lebih baik daripada bromheksin

Efek samping ringan, biasanya hanya di saluran cerna.

Asetilsistein (Fluimucil) Digunakan sebagai mukolitik, dan mencegah keracunan parasetamol

Efek samping: bronkospasme, gangguan saluran cerna

Asetilsistein memecah ikatan disulfida pada dahak.

Bromheksin (Bisolvon) Digunakan sebagai mukolitik

Efek samping: diare, mual, muntah.

Juga memiliki efek antioksidan

OBAT BATUK EKSPEKTORANGuaifenesin/gliseril guaiakolat/GG Digunakan sebagai ekspektoran pd batuk berdahak, mekanisme kerjanya dg cara meningkatkan volume dan menurunkan viskositas dahak di trakea dan bronki, kemudian merangsang pengeluaran dahak menuju faring.Efek samping: mual, muntah, batu ginjal.

Agonis 2 Salbutamol (Ventolin, Asmacare)

Digunakan sebagai pilihan pertama obat asma.

Efek samping: tremor, sakit kepala, kram otot, mulut kering, serta aritmia.

Biasanya diberikan dalam bentuk MDI (metered dose inhaler), atau nebulizer supaya efeknya lebih cepat. Dapat pula diberikan per oral dan juga intra vena.

Fenoterol (Berotec) Efek samping meliputi tremor ringan pada otot rangka, palpitasi, takikardi, sakit kepala, batuk, berkeringat.

Diberikan dalam bentuk MDI atau juga cairan untuk inhalasi (dihirup lewat nebulizer).

Terbutaline (Bricasma) Efek samping hampir sama dg efek samping fenoterol.

Dapat diberikan dalam bentuk tablet, infus, respule, atau juga turbuhaler.

Orciprenaline/metaproterenol (Alupent) Efek samping: palpitasi, tremor di jari.

Dapat diberikan dalam bentuk tablet, dan MDI.

Salmeterol (Seretide, kombinasi salmeterol dg fluticasone) Tergolong LABA (long acting beta adrenoceptor agonist)

Waktu kerja lebih lama (12 jam) daripada salbutamol (4-6 jam)

Hanya digunakan utk kasus severe persistent asthma yg sebelumnya pernah diterapi dg salbutamol.

Biasanya salmeterol dikombinasikan dg kortikosteroid.

Formoterol (Symbicort, suatu kombinasi budesonide (golongan kortikosteroid) dg formoterol) Tergolong LABA (long acting beta adrenoceptor agonist)

Lebih cepat mula kerjanya dan lebih manjur dibanding salmeterol

AntikolinergikIpatropium bromida (Atrovent) Mekanisme kerja: menghambat mAChR (reseptor asetilkolin muskarinik), shg terjadi bronkodilasi.

Efek samping: mengantuk, mulut kering.

Biasanya diberikan dalam bentuk MDI, atau juga larutan inhalasi (hirup) utk nebulizer.

Tiotropium bromida (Spiriva) Digunakan untuk terapi pemeliharaan (maintenance) pasien dg penyakit paru obstruktif kronik.

Mekanisme kerja sama dg ipatropium bromida, juga memiliki efek samping yang sama.

GlukokortikoidBudesonide (Pulmicort) Tidak digunakan pada pasien dg TBC

Efek samping: candidiasis (tumbuhnya jamur candida) di mulut/tenggorokan, perubahan sensasi indra pembau dan pengecap.

Tidak seperti steroid lainnya, budesonide memiliki efek sedikit pada poros hipotalamik-pituitari-adrenal, hal ini menyebabkan budesonide tidak begitu memerlukan tapering off (dikurangi perlahan) dosisnya sebelum dihentikan.

Deksametason Kontraindikasi: infeksi parah, ulkus gastrointestinal, osteoporosis, sistemik TBC.

Efek samping: gastritis, osteoporosis

Tersedia dalam bentuk tablet dan injeksi

MetilprednisolonPrednisonAntagonis Leukotriene Nama lain Leukast

Mekanisme kerja: menghambat leukotriene, yg merupakan senyawa yg diproduksi sistem kekebalan tubuh. Leukotriene menyebabkan inflamasi pada asma dan bronkitis, serta mengecilkan jalan pernafasan.

Antagonis leukotriene kurang efektif dibandingkan kortikosteroid dlm menangani asma, shg kurang disukai.

Zafirlukast (Accolate Tersedia dalam bentuk tablet Zileuton MontelukastANTIHISTAMIN Antihistamin adalah obat dengan efek antagonis terhadap histamin. Di pasaran banyak dijumpai berbagai jenis antihistamin dengan berbagai macam indikasinya. Antihistamin terutama dipergunakan untuk terapi simtomatik terhadap reaksi alergi atau keadaan lain yang disertai pelepasan histamin berlebih. Penggunaan antihistamin secara rasional perlu dipelajari untuk lebih menjelaskan perannya dalam terapi karena pada saat ini banyak antihistamin generasi baru yang diajukan sebagai obat yang banyak menjanjikan keuntungan. Pada garis besarnya antihistamin dibagi dalam 2 golongan besar, yang menghambat reseptor H1 dan yang menghambat reseptor H2. Yang lazim disebut antihistamin adalah antagonis reseptor histamin H1 (AH1). Semua kelas antihistamin H1 struktur kimianya menyerupai histamin. Antihistamin H1 dikelompokkan dalam AH1 tradisional atau konvensional (generasi I), dan AH1 non-sedatif (generasi I). Mereka dibagi dalam beberapa subkelas. EtilendiaminAntazolin, tripelanamin, pirilamin. EtanolaminKarbinoksamin, difenhidramin, doksilamin. AlkilaminKlorfeniramin, deksklorfeniramin, dimetinden, feniramin. PiperazinSetirizin, homoklorsiklizin, hidroksizin, oksatomid. PiperidinSiproheptadin. FenotiasinPrometasin. Lain-LainAkrivastin, astemizol, azatadin, klemastin, levokobastin, loratadin, mebhidrolin, terfenadin, ketotifen. Yang termasuk golongan antihistamin generasi baru adalah setirizin, akrivastin, astemizol, levokobastin, loratadin, dan terfenadin. Farmakokinetik Absorbsi AH1 berjalan sangat cepat setelah pemberian secara oral menyebabkan efek sistemik dalam waktu kurang dari 30 menit. Hepar merupakan tempat metabolisme utama (70-90%), dengan sedikit obat yang diekskresi dalam urin dalam bentuk yang tidak berubah.

Mekanisme kerja Antihistamin bekerja dengan cara kompetisi dengan histamin untuk suatu reseptor yang spesifik pada permukaan sel. Hampir semua AH1 mempunyai kemampuan yang sama dalam memblok histamin. Pemilihan antihistamin terutama adalah berkenaan dengan efek sampingnya. Antihistamin juga lebih baik sebagai pengobatan profilaksis daripada untuk mengatasi serangan. Mula kerja AH1 nonsedatif relatif lebih lambat; afinitas terhadap reseptor AH1 lebih kuat dan masa kerjanya lebih lama. Astemizol, loratadin dan setirizin merupakan preparat dengan masa kerja lama sehingga cukup diberi 1 kali sehari. Beberapa jenis AH1 golongan baru dan ketotifen dapat menstabilkan sel mast sehingga dapat mencegah pelepasan histamin dan mediator kimia lainnya; juga ada yang menunjukkan penghambatan terhadap ekspresi molekul adhesi (ICAM-1) dan penghambatan adhesi antara eosinofil dan neutrofil pada sel endotel. Oleh karena dapat mencegah pelepasan mediator kimia dari sel mast, maka ketotifen dan beberapa jenis AH1 generasi baru dapat digunakan sebagai terapi profilaksis yang lebih kuat untuk reaksi alergi yang bersifat kronik.

Penggunaan klinis Antihistamin adalah obat yang paling banyak dipakai sebagai terapi simtomatik untuk reaksi alergi yang terjadi. Semua jenis antihistamin sangat mirip aktivitas farmakologinya. Pemilihan antihistamin terutama terhadap efek sampingnya dan bersifat individual. Pada seorang pasien yang memberikan hasil kurang memuaskan dengan satu jenis antihistamin dapat ditukar dengan jenis lain, terutama dari subkelas yang berbeda

Efek yang tidak diinginkan Mengantuk Antihistamin termasuk dalam golongan obat yang sangat aman pemakaiannya. Efek samping yang sering terjadi adalah rasa mengantuk dan gangguan kesadaran yang ringan (somnolen).

Efek antikolinergikPada pasien yang sensitif atau kalau diberikan dalam dosis besar. Eksitasi, kegelisahan, mulut kering, palpitasi dan retensi urin dapat terjadi. Pada pasien dengan gangguan saraf pusat dapat terjadi kejang.

DiskrasiaMeskipun efek samping ini jarang, tetapi kadang-kadang dapat menimbulkan diskrasia darah, panas dan neuropati.

SensitisasiPada pemakaian topikal sensitisasi dapat terjadi dan menimbulkan urtikaria, eksim dan petekie.

OBAT ADRENERGIKObat ini disebut juga golongan simpatomimetik amin. Efeknya paling sedikit melalui 2 sistem yang berbeda. Reseptor adrenergik berperan dalam konstriksi otot polos arteri, vena, bronkus, sfingter kandung kencing serta relaksasi otot usus halus. Reseptor adrenergik berperan sebaliknya dalam relasaksi otot polos bronkus, uterus, dan pembuluh darah. Konsep adrenergik telah membedakan agonis 1 yang menimbulkan lipolisis dan stimulasi jantung serta agonis 2 yang berperan pada bronkodilatasi, vasodilatasi, inhibisi pelepasan histamin, tremor otot rangka.

Agonis Adrenergik Obat ini terutama dipakai sebagai dekongestan hidung karena efek vasokonstriksinya pada arteriol mukosa hidung yang melebar sehinga memperbaiki ventilasi nasal dan jalan sinus. Dekongestan hidung hanya memperbaiki gejala sementara pada rinitis alergik, vasomotor atau infeksi. Efeknya dapat membantu kerja antibiotik pada otitis media. Indikasi lain adalah pada otitis media serosa untuk menghilangkan obstruksi pada ostia tuba Eustachii. Pada waktu akut diberikan dalam bentuk dekongestan topikal (uap, semprotan, atau tetes); lebih efektif darpada preparat oral. Diberikan tidak lebih dari lima hari. Pada keadaan yang kronis diberikan preparat oral, karena pemberian topikal lebih dari lima hari sel menimbulkan efek kebalikan.

Agonis Adrenergik Banyak dipakai pada pengobatan asma karena kemampuannya menimbulkan bronkodilatasi melalui reseptor beta adrenergik di paru.Mengaktifkan kompleks reseptor -adenil siklase yang mengkatalisasi produksi adenosine monofosfat (AMP) dari adenosine trifosfat (ATP), hingga mengakibatkan peningkatan kadar cAMP dalam sel yang menyebabkan relaksasi otot polos bronkus. Efek ini menyebabkan stabilisasi sel mast sehingga dapat mencegah pelepasan mediator kimia. Katekolamin seperti epinefrin, selproterenol dan isoetarin tidak efektif diberikan peroral oleh karena perusakan yang sangat cepat di saluran cerna. Nonkatekolamin sebaliknya dari katekolamin, jenis ini efektif bila diberikan peroral dan dapat bekerja lebih lama oleh karena lebih tahan terhadap enzim yang ada di saluran cerna. Contohnya metaproterenol, terbutalin, fenoterol. Efek yang tidak diinginkanObat agonis sel menimbulkan takikardia, palpitasi, gelisah, tremor, nausea. dan muntah; kadang pusing, lemas, keringat dingin, dan sakit prekordial. Jangan dipakai berlebihan terutama dalam bentuk inhalasi. Hindari pemakaian adrenergik nonselektif pada pasien dengan hipertensi, tirotoksikosis, dan penyakit jantung. Dalam hal tersebut pakailah agonis selektif 2 dan lebih baik lagi secara inhalasi. Agonis adrenergik 2 secara inhalasi dapat menimbulkan efek samping yang kurang dibandingkan dengan pemakaian sistemik yang sering menimbulkan tremor dan palpitasi. Untuk mengatasi serangan asma akut dan mencegah exercise induced asthma.

METILXANTIN Teofilin merupakan salah satu obat utama untuk pengobatan asma akut maupun kronik. Bekerja dengan menghalangi kerja enzim fosfodiesterase sehingga menghindari perusakan cAMP dalam sel, antagonis adenosin, stimulasi pelepasan katekolamin dari medula adrenal, mengurang; konsentrasi Ca bebas di otot polos, menghalangi pembentukan prostaglandin, dan memperbaiki kontraktilitas diafragma. Preparat cair diserap kurang lebih l/2 sampai 1 jam, tablet yang tak berlapis 2 jam, dan preparat lepas lambat 4 sampai 6 jam.Teofilin dieliminasi dalam hati dan disekresi dalam urin. Terdapat variasi individual dalam eliminasi teofilin. Harus diperhatikan umur dan gemuknya seseorang.

Dosis oral. Oleh karena terdapat variasi antara setiap individu maka dosis harus disesuaikan dengan melihat perbaikan klinis, efek samping, dan kadar pemeliharaan dalam darah antara 10-20 g/ml. Dosis permulaan yang umum antara 10-16 mg/kgBB/hari, bilamana dosis akan ditingkatkan maka perlu monitorkadar teofilin dalam plasma. Untuk preparat lepas lambat dosis seharinya lebih rendah dari preparat biasa Bila tampak tanda intoksikasi maka dosis harus segera diturunkan.

Dosis intravena. Tujuan utama pemberian teofilin intravena adalah untuk secara cepat mendapatkan kadar dalam plasma antara 10-20 sel/ml. Bila pasien belum mendapat teofilin sebelumnya, diberikan loading dose 6 mg/kgBB selama 20-30 menit melaui infus, selanjutnya diteruskan dengan dosis pemeliharaan.

Terdapat beberapa jenis preparat teofilin, yaitu dalam bentuk sirop yang bekerja cepat, tablet, kapsul, tablet lepas lambat, dan kombinasi teofilin dengan obat lainnya. Dalam memilih preparat yang akan dipakai, pertimbangkan hal seperti berikut. Adanya alkohol dalam sirop dapat mengakibatkan efek samping bila dipakai terus-menerus, jadi preparat ini sebaiknya hanya dipakai sebagai terapi permulaan untuk mengatasi keadaan akut. Hindari kombinasi teofilin dengan obat lain dalam satu preparat karena preparat jenis ini sering terjadi efek samping. Preparat lepas lambat sangat berguna untuk pengobatan asma kronik sebab dapat diberikan dosis dua kali sehari sehingga meningkatkan kepatuhan pasien.

Reaksi yang merugikan mulai timbul bila dosis teofilin dalam darah telah melebihi 15 g/ml. Efek samping yang sering terjadi adalah muntah dan gangguan saraf pusat.

NATRIUM KROMOLAT Obat ini mampu menghambat pelepasan mediator dari sel mast dan basofil sehingga alergen yang masuk ke dalam badan tidak lagi menimbulkan reaksi alergi. Diperlukan waktu 2-3 bulan untuk evaluasi efek natrium kromolat. Telah dilaporkan bahwa pada waktu penghirupan obat ini dapat terjadi bronkokonstriksi, oleh karena itu dianjurkan untuk memakai inhalasi 2 terlebih dahulu sebelum penggunaan obat ini.

Indikasi adalah untuk asma, rinitis alergik, konjungtivitis alergik, alergi makanan, ulserasi mukosa (protokolitis, sariawan). Untuk rinitis alergik diberikan dalam bentuk tetes hidung, untuk konyungtivitis alergik dalam bentuk tetes mata, dan untuk alergi makanan diberikan peroral 30 menit sebelum makan.

OBAT ANTIKOLINERGIK Asetilkolin berperan dalam bronkospasme. Atropin sulfat, beladona, dan skopolamin efektif untuk mencegah bronkospame oleh metakolin, tetapi tidak untuk bronkospasme oleh histamin.

Pada mulanya pemakaian aerosol atropin sangat terbatas oleh karena efek samping seperti peninggian viskositas dan menurunnya jumlah sputum, orofaring jadi kering, denyut jantung meningkat, sedasi, dan gangguan visus. Tetapi dengan preparat baru (ipratropium bromide) yang dapat mengurangi efek samping tersebut maka obat ini mulai banyak lagi dipakai, terutama untuk orang dewasa yang menderita asma intrinsik atau asma bronkitis yang bronkospasmenya dipengaruhi oleh asetilkolin.

KORTIKOSTEROID Kortikosteroid dikenal mempunyai efek yang kuat sebagai anti-inflamasi pada penyakit artritis reumatoid, asma berat, asma kronik, penyakit inflamasi kronik dan berbagai kelainan imunologik. Oleh karena efek anti inflamasi dan sebagai immunoregulator, kortikosteroid memegang peranan penting pada pengobatan medikamentosa penyakit alergi baik yang akut maupun kronik. Tetapi di samping manfaatnya, karena efek sampingnya yang banyak juga menyebabkan penggunaan kortikosteroid ini harus tepat guna dan tepat cara.

Kortikosteroid alamiah dan buatan secara garis besar terbagi dalam mineralokortikoid dan glukokortikoid. Walaupun pada saat ini pada preparat yang baru semakin diusahakan untuk hanya mempunyai efek glukokortikoid, tetap masih mempunyai efek minerelokortikoid walaupun sedikit.

Walaupun tampaknya ada bermacam efek pada fungsi fisiologik, kortikosteroid tampaknya mempengaruhi produksi protein tertentu dari sel. Molekul steroid memasuki sel dan berikatan dengan protein spesifik dalam sitoplasma. Kompleks yang terjadi dibawa ke dalam nukleus, lalu menimbulkan terbentuknya mRNA yang kemudian dikembalikan ke dalam sitoplasma untuk membantu pembentukan protein baru, terutama enzim, sehingga melalui jalan ini kortikosteroid dapat mempengaruhi berbagai proses. Kortikosteroid juga mempunyai efek terhadap eosinofil, mengurangi jumlah dan menghalangi terhadap stimulus. Pada pemakaian topikal juga dapat mengurangi jumlah sel mast di mukosa. Kortikosteroid juga bekerja sinergistik dengan agonis 2 dalam menaikkan kadar cAMP dalam sel.

Indikasi utama adalah untuk reaksi alergi akut berat yang dapat membahayakan kehidupan, seperti status asmatikus, anafilaksis, dan dermalitis exfoliativa. Selain itu, juga untuk reaksi alergi berat yang tidak membahayakan kehidupan tetapi sangat mengganggu, misalnya dermatitis kontak berat, serum sickness, dan asma akut yang berat. Indikasi lain adalah untuk penyakit alergi kronik berat sambil menunggu hasil pengobatan konvensional, atau untuk mengatasi keadaan eksaserbasi akut pada pasien yang memakai kortikosteroid dosis rendah jangka panjang, harus dinaikkan dosisnya bila terjadi eksaserbasi.