Etiologi

Penyakit batu empedu dan konsumsi alkohol berlebih adalah penyebab paling umum dari

pankreatitis akut di Amerika Serikat. Batu empedu berjumlah sekitar 45% dari semua kasus, dan

patogenesis ini disebabkan obstruksi transien duktus pankreas ke aliran sekresi eksokrin

pankreas.

Jumlah kelebihan konsumsi alkohol sekitar 35% dari semua kasus, namun patogenesis sini

kurang dipahami.3 Kebanyakan teori mengarah pada efek toksik langsung dari etanol pada

parenkim pankreas atau pasokan neurovaskular nya.4

Ada banyak penyebab lainnya yang kurang umum pada pankreatitis akut termasuk racun, obat-

obatan, infeksi, trauma, kerusakan pembuluh darah, kelainan anatomi, dan derangements

metabolisme. Hipertrigliseridemia dan hypercalcemia keduanya terlibat dalam pankreatitis akut.

Kadar trigliserida serum >1000 mg/dL dapat memicu serangan pankreatitis akut meskipun

patogenesis tidak dipahami dengan jelas.5 Hypercalcemia juga merupakan penyebab tidak umum

dari pankreatitis akut, dan dianggap hasil dari deposisi kalsium di duktus pankreas dan aktivasi

kalsium dari trypsinogen.6

Pankreatitis idiopatik terjadi di hingga 20% dari pasien dengan pankreatitis akut, dan menurut

definisi, penyebabnya tidak dibentuk oleh sejarah, pemeriksaan fisik, tes laboratorium rutin, atau

pencitraan. Mayoritas kasus idiopatik pankreatitis diperkirakan memiliki sumber empedu.

Pada pasien dengan kandung empedu in situ, diperkirakan bahwa sampai 75% mendapatkan

pankreatitis dari microlithiasis, atau lumpur empedu (biliary sludge) dan puing-puing batu, yang

menyebabkan obstruksi pada saluran umum distal pankreas empedu dan utama. Sebaliknya,

disfungsi sfingter Oddi (SOD) yang mengakibatkan obstruksi duktus pankreas transient

dirasakan menjadi penyebab paling umum pada pasien yang telah mengalami kolesistektomi

sebelumnya.7

Patofisiologi

Tabel 4. Etiologi pankreatitis akut

a. Alkohol

b. Batu empedu

c. Pasca bedah

d. Pasca ERCP (endoscopic retrograde cholangiopancreatography)

e. Trauma terutama trauma tumpul

f. Metobolik (hipertrigliseridemia, hiperkalsemia, gagal ginjal)

g. Infeksi (virus parotitis, hepatitis, koksaki, askaris, mikoplasma)

h. Berhubungan dengan obat-obatan (azatioprin, 6 merkaptopurin, sulfonamid, tiazid,

furosemid, tetrasiklin)

i. Penyakit jaringan ikat (lupus eritematosus sistemik)

j. Lain-lain, seperti gangguan sirkulasi, stimulasi vagal

Terdapat 3 teori yang berusaha menjelaskan hubungan antara batu empedu dengan kejadian

pankreatitis akut, yaitu:

1. Teori common channel yang dikemukakan oleh Opie (1901).

Pada teori ini dijelaskan bahwa kejadian pankreatitis akut diakibatkan oleh adanya

impaksi batu empedu di terminal duktus kholedokus. Hal ini diduga mengakibatkan

terbentuknya biliopnacreatic common channel yang memungkinkan terjadinya refluks

cairan empedu ke dalam duktus pankreatikus.

Namun tedapat beberapa hal yang menyangkal pendapat ini, yaitu:

Bahwa tekanan sekresi pankreas lebih tinggi daripada tekanan sekresi bilier yang

memudahkan terjadinya refluks cairan pankreas ke sistem bilier daripada hal

sebaliknya.

Banyak penderita pankreatitis akut yang memiliki common channel yang sangat

pendek yang tidak memungkinkan terjadinya refluks bila terjadi obstruksi.

Robinson dan Dunphy menunjukkan dalam penelitiannya bahwa terdapat perfusi

empedu ke duktus pankreatikus tanpa tercetusnya suatu pankreatitis akut.

2. Teori duodenal reflux

Menurut teori ini, batu empedu dapat melalui sfingter Oddi dan menyebabkan

peregangan otot sehingga menyebabkan sfingter yang inkompeten dan memungkinkan

terjadinya refluks cairan duodenum yang mengandung enzim pancreas yang sudah aktif

ke dalam duktus pankreatikus dan mencetuskan terjadinya inflamasi pada pancreas.

Namun teori ini juga disangkal oleh kenyataan bahwa pada penderita – penderita yang

dilakukan sfingterotomi secara endoskopik tidak secara rutin timbul pancreatitis akut.

3. Teori pancreatic ductal obstruction

Dari kedua teori lain, teori inilah yang mungkin paling dapat diterima. Para ahli

menyatakan bahwa batu pada saluran empedu yang mencetuskan atau adanya edema dan

inflamasi oleh karena lewatnya batu dapat menyebabkan obstruksi pada duktus

pankreatikus dan menimbulkan hipertensi pada duktus dan mencetuskan terjadinya

kerusakan pada pancreas.

Untuk mendukung hal ini, telah dilakukan percobaan dengan menggunakan American

opossum yang dianggap sangat menyerupai manusia. Pada percobaan ini dibagi 4

kelompok yaitu:

Kelompok 1 dengan perlakuan ligasi pada duktus biliopankreatikus tepat pada

lokasi menempelnya pada duodenum, sehinga terjadi obstruksi pada kedua

duktus dan dapat terjadi refluks cairan empedu ke duktus pankreatikus.

Kelompok 2 dengan perlakuan ligasi pada kedua duktus masing – masing secara

terpisah.

Kelompok 3 dengan perlakuan ligasi pada duktus pankreatikus saja.

Kelompok 4 sebagai control hanya dilakukan ligasi pada duktus bilier saja.

Pada ketiga kelompok pertama terjadi pancreatitis akut dengan derajat beratnya penyakit

yang sama, sedangkan pada kelompok 4 tidak terjadi pancreatitis akut. Hal ini membawa

pada kesimpulan bahwa untuk terjadinya pancreatitis akut tidak diperlukan adanya

refluks cairan empedu ke duktus pankreatikus dan adanya refluks empedu ini tidak

memperberat gejala pancreatitis akut.

Umumnya semua teori menyatakan bahwa duktus pankreatikus tersumbat, disertai oleh

hipersekresi enzim-enzim eksokrin dari pankreas tersebut. Enzim-enzim ini memasuki saluran

empedu dan diaktifkan di sana dan kemudian bersama-sama getah empedu mengalir balik

(refluks) ke dalam duktus pankreatikus sehingga terjadi pankreatitis.

Pankreatitis akut merupakan penyakit seistemik yang terdiri dari dua fase. Pertama, fase

awal yang disebabkan efek sistemik pelepasan mediator inflamasi, disebut sindrom respons

inflamasi sistemik atau systemic inflamatory response syndrome (SIRS) yang berlangsung sekitar

72 jam. Gambaran klinisnya menyerupai sepsis, tetapi tidak ada bukti-bukti infeksi.

Table 2. Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

Defined by Two or More of the Following Criteria:Pulse >90 beats/minRespiratory rate >20/min or PCO2 <32 mmHgRectal temperature <36◦C or >38◦CWhite blood count <4,000 or >12,000/mm3

Kedua, fase lanjut merupakan kegagalan sistem pertahanan tubuh alami yang

menyebabkan keterlibatan sampai kegagalan multiorgan, yang biasanya dimulai pada awal

minggu kedua. Kegagalan fungsi salah satu organ merupakan penanda beratnya penyakit dan

buruknya faktor prognosis.

Kejadian ini didasarkan pada aktivasi enzim di dalam pankreas yang kemudian

mengakibatkan autodigesti organ.

Dalam keadaan normal pankreas pankreas terlindung dari efek enzimatik enzim

digestinya sendiri. Enzim ini disintesis sebagai zimogen yang inaktif dan diaktivasi dengan

pemecahan rantai peptid secara enzimatik.

Selain itu terdapat inhibitor di dalam jaringan pankreas, cairan pankreas dan serum

sehingga dapat menginaktivasi protease yang diaktivasi terlalu dini. Dalam proses aktivasi di

dalam pankreas, peran penting terletak pada tripsin yang mengaktivasi semua zimogen pankreas

yang terlihat dapam proses autodigesti (kimotripsin, proelastase, fosfolipase A).

Hanya lipase yang aktif yang tidak terganting pada tripsin. Aktivasi zimogen secara

normal dimulai oleh enterokinase di duodenum. Ini mengakibatkan mulanya aktivasi tripsin yang

kemudian mengaktivasi zimogen yang lain. Jadi diduga bahwa aktivasi dini tripsinogen menjadi

tripsin adalah pemicu bagi kaskade enzim dan autodigesti pankreas.

Faktor etiologik (penyakit billier, alkoholisme, tak diketahui, dll)

Proses yang memulai (refluks empedu, refluks duodenum, dll)

Kerusakan permulaan pankreas (edema, kerusakan vaskular, pecahnya saluran pankreas asinar)

Aktivasi enzim digestif

Tripsin

Lipase

Fosfolipase A

Elastase

Kimotripsin

Kalikrein

Autodigesti

Nekrosis pankreas

Gambar 3. Faktor etiologik dan patologik pada pankreatitis akut (dari Creutzfeid & Lankisch)

Adapun mekanisme yang memulai aktivasi enzim antara lain adalah refluks isi duodenum

dan refluks cairan empedu, akticasi sistem komplemen, stimulasi, sekresi enzim yang berlebihan.

Isis duodenum merupakan campuran enzim pankreas yang aktif, asam empedu, lisolesitin dan

lemak yang telah mengalami emulsifikasi; semuanya ini mampu manginduksi pankreatitis akut.

Asam empedu mempunyai efek detergen pada sel pankreas, meningkatkan aktivasi lipase dan

fosfolipase A, memecah lesitin menjadi lisolesitin dan asam lemak dan menginduksi spontan

sejumlah kecil proenzim pankreas yang lain. Selanjutnya perfusi asam empedu ke dalam duktus

pankreatikus yang utama menambah permeabilitas sehingga mengakibatkan perubahan struktural

yang jelas. Perfusi 16,16 dimetil prostaglandin E2 mengubah penemuan histologik pankrataitis

tipe edema ke tipe hemoragik.

Asam empedu lesitin

Aktivasi fosfolipase

Substrat untuk pembentukan

Lisolesitin oleh fosfolipase A

Efek detergen

Proses koagulasi penglepasan sejumlah kecil

sel-sel asini tripsin aktif

aktivasi proenzim pankreas

Gambar 4. Efek Cairan Empedu pada Pankreas

Kelainan histologis utama yang ditemukan pada pankreatitis akut adalah nekrosis keoagulasi parenkim dan poknosis inti atau kariolisis yang cepat diikut oleh degradasi asini yang nekrotik

CAIRAN EMPEDU

dan absopsi debris yang timbul. Adanya edema, perdarahan dan trombosis menunjukkan kerusakan vaskular yang terjadi bersamaan.

Gejala klinis dan komplikasi

Berdasarkan pada beratnya proses peradangan dan luasnya nekrosis parenkim dapat

dibedakan:

a. Pankreatitis akut tipe intersitial

Secara makroskopik, pankreas membengkak secara difus dan tampak pucat. Tidak

didapatkan nekrosis atau perdarahan, atau bila ada, minimal sekali. Secara mikroskopik,

daerah intersitial melebar karena adanya edema ekstraselular, disertai sebaran sel-sel

leukosit polimorfonuklear (PMN). Saluran pankreas dapat terisi dengan bahan-bahan

purulen. Tidak didapatkan destruksi asinus. Meskipun bentuk ini dianggap sebagai

bentuk pankreatitis yang lebih ringan, namun pasien berada dalam keadaan sakit yang

akut dan berisiko mengalami syok, gangguan keseimbangan cairan serta elektrolit dan

sepsis.

b. Pankreatitis akut tipe nekrosis hemoragik,

Secara makroskopik tampak nekrosis jaringan pankreas disertai dengan

perdarahan dan inflamasi. Tanda utama adalah adanya nekrosis lemak pada jaringan-

jaringan di tepi pankreas, nekrosis parenkim dan pembuluh-pembuluh darah sehingga

mengakibatkan perdarahan dan dapat mengisi ruangan retroperitoneal. Bila penyakit

berlanjut, dapat timbul abses atau daerah-daerah nekrosis yang berdinding, yang subur

untuk timbulnya bakteri sehingga dapat menimbulkan abses yang purulen. Gambaran

mikroskopis adalah adanya nekrosis lemak dan jaringan pankreas, kantong-kantong

infiltrat yang meradang dan berdarah ditemukan tersebar pada jaringan yang rusak dan

mati. Pembuluh-pembuluh darah di dalam dan di sekitar daerah yang nekrotik

menunjukkan kerusakan mulai dari inflamasi peri vaskular, vaskulitis yang nyata sampai

nekrosis dan trombosis pembuluh-pembuluh darah.

Berdasarkan The Second International Symposium on the Classification of Pancreatitis

(Marseilles, 1980), pankreatitis dibagi atas:

a. Pankreatitis akut (fungsi pankreas kembali normal lagi).

b. Pankreatitis kronik (terdapat sisa-sisa kerusakan yang permanen).

Atlanta International Symposium (1992).

Penyempurnaan klasifikasi dilakukan tahun 1992 dengan sistem klasifikasi yang lebih

berorientasi klinis; antara lain diputuskan bahwa indikator beratnya pankreatitis akut yang

terpenting adalah adanya gagal organ yakni adanya renjatan, insufisiensi paru (PaO2 = 60

mmHg), gangguan ginjal (kreatinin > 2 mg/dl) dan perdarahan saluran makan bagian atas (> 500

ml/24 jam). Adanya penyulit lokal seperti nekrosis, pseudokista atau abses harus dimasukkan

sebagai komponen sekunder dalam penentuan beratnya pankreatitis. Berdasarkan data klinis,

terbagi atas:

a. Pancreatitis akut ringan

b. Pancreatitis akut berat, berupa :

i. Acute fluid collections

ii. Pancreatic necrosis

iii. Acute pseudocyst

iv. Pancreatic abscess

Table 3. Severe Acute Pancreatitis as Defined by Atlanta SymposiumEarly Prognostic SignsRanson signs ≥3APACHE-II score ≥8Organ Failure and/or Local ComplicationsNecrosisAbscessPseudocyst

Table 4. Organ Failure as Defined by Atlanta Symposium

Shock–systolic pressure <90 mmHgPaO2 ≤60 mmHgCreatinine >2.0 mg/L after rehydrationGastrointestinal bleeding >500 cc/24 h

Manifestasi klinis

1.      nyeri

Hampir setiap penderita mengalami nyeri yang hebat di perut atas bagian tengah,

dibawah tulang dada (sternum).

Nyeri sering menjalar ke punggung. Kadang nyeri pertama bisa dirasakan di perut bagian

bawah. Nyeri ini biasanya timbul secara tiba-tiba dan mencapai intensitas maksimumnya

dalam beberapa menit. Nyeri biasanya berat dan menetap selama berhari-hari. Bahkan

dosis besar dari suntikan narkotikpun sering tidak dapat mengurangi rasa nyeri ini. Batuk,

gerakan yang kasar dan pernafasan yang dalam, bisa membuat nyeri semakin memburuk.

Duduk tegak dan bersandar ke depan bisa membantu meringankan rasa nyeri.

2.      mual dan muntah

Sebagian besar penderita merasakan mual dan ingin muntah. Penderita pankreatitis akut

karena alkoholisme, bisa tidak menunjukkan gejala lainnya, selain nyeri yang tidak

terlalu hebat.

3.      Sedangkan penderita lainnya akan terlihat sangat sakit, berkeringat

4.      denyut nadinya cepat (100-140 denyut per menit) dan

5.      pernafasannya cepat dan dangkal.

6.      Pada awalnya, suhu tubuh bisa normal, namun meningkat dalam beberapa jam sampai

37,8-38,8? Celsius.

7.      Tekanan darah bisa tinggi atau rendah, namun cenderung turun jika orang tersebut

berdiri dan bisa menyebabkan pingsan.

8.      Kadang-kadang bagian putih mata (sklera) tampak kekuningan.

9.      20% penderita pankreatitis akut mengalami beberapa pembengkakan pada perut bagian

atas. Pembengkakan ini bisa terjadi karena terhentinya pergerakan isi lambung dan usus

(keadaan yang disebut ileus gastrointestina atau karena pankreas yang meradang tersebut

membesar dan mendorong lambung ke depan.

10.  Bisa juga terjadi pengumpulan cairan dalam rongga perut (asites). Pada pankreatitis akut

yang berat (pankreatitis nekrotisasi), tekanan darah bisa turun, mungkin menyebabkan

syok. Pankreatitis akut yang berat bisa berakibat fatal.

Tanda – tanda pankreatitis akut berat

1. Tanda kehilangan cairan yang berlebihan (‘Third space losses’) dan compromised end organ perfusion.

a. Secara klinis dehidrasib. Kebingunganc. Ascitesd. Hemokonsentrasi (hematokrit meningkat > 10%)e. Peningkatan urea/creatininf. Asidosis metabolic

2. Tanda kegagalan organa. Koagulopati (DIC screen posistif)b. Gagal ginjal (peningfkatan kreatinin, asidosis metabolic, hiperkalemia)c. Distress respiratori dan hipoksia (PaO2 dan SaO2 rendah)

3. Tanda sepsisa. komplikasi septic local (abses pankreatik, atau nekrosis pankreatik terinfeksi)

tidak terjadi awal, namun setelah 1 minggu kemudian, disertai tanda sepsis (demam tinggi dan peningkatan TWC).

b. Jika demam tinggi terjadi pada awal prankreatitis, pertimbangkan penyebab sepsis non pankreatik. Penyebab umum adalah kolangitis sekunder obstruksi bilier. Cari gambaran kolestatik pada hasil LFT.

4. Tanda lain dari pancreatitis berata. ekimosis abdomen. Mungkin di daerah flank (tanda Grey-Turner) atau area

periumbilikal (tanda Cullen’s)b. tanda hipokalsemi, contoh spasme karpopedal dan tetanus.c. Glukosa darah > 10mmol/l (180 mg/dl)

Komplikasi

Prognosis

Table 7. Balthazar–Ranson Criteria for Severity

CT Grade Score Necrosis Score

A 0 None 0B 1 One-third 2C 2 One-half 4D 3 >One-half 6E 4

A = normal; B = focal or diffuse enlargement of the pancreas; C = intrinsicpancreatic abnormalities associated with haziness and streaky densities representinginflammatory changes in the peripancreatic fat; D = single, ill-defined fluid collection;E = two or multiple fluid collections.

Tabel 5. Kriteria Ranson

Awal Dalam waktu 48 jam

Umur > 55 tahun Ht menurun > 10%

Leukosit > 16.000/mm3 BUN naik > 5 mg/dl

Glukosa > 200 mg/dl Ca2+ < 8 mg/dl

LDH > 350 IU/L PaO2 < 60 mmHg

SGOT > 250 UI/L Base deficit > 4 mEq/L

Interpretasi klinik kriteria Ranson

Kriteria awal menggambarkan beratnya proses inflamasi. Sedangkan kriteria akhir waktu

48 jam menggambarkan efek sistemik aktivitas enzim terhadap organ target, seperti paru dan

ginjal.

Tabel 6. Penilaian kriteria Ranson

Skor Mortalitas

> 3 0%

3-5 10-20%

> 5 > 50%, biasanya sesuai dengan pankreatitis nekrotikans

Chronic Health PointsHistory of Severe Organ Insufficiency PointsNonoperative patients 5Emergency postoperative patients 5

Elective postoperative patients 2

BP = blood pressure; A-aPo2 = alveolar-arterial oxygen pressure; Pao2 = partial pressure of oxygen in arterial blood; WBC = white blood cell.

*--Use if percentage of inspired oxygen (Fio2) >50 percent.

§--Use if Fio2 <50 percent.

¥--Use only if no arterial blood gas measurements are available.

APACHE menunjukkan prognosis yang buruk jika bernilai >8.

Feature Acute physiology score (APS)

Variable +4 +3 +2 +1 0 +1 +2 +3 +4

Temperature ≥41 30 - 40.9

38.5 to

38.9

36 to 38.4

34 to

35.9

32 t 33.

9

30 to

31.9

≤29.9

Mean arterial BP

≥160 130 to 159

110 to

129

70 to 109

50 to 69

<49

Heart rate ≥180 140 to 179

110 to

139

70 to 109

55 to 69

40 to 54

≤39

Respiratory rate

≥50 35 to 49

25 to 34

12 to 24

10 to 11

6 to 9

<5

A-aPo2* ≥500 350 o 499

200 to

349

<100 61 to 70

55 to 60

<55

Pao2§ >70

Arterial pH ≥7.7 7.6 to 7.69

7.5 to

7.59

7.33 to

7.49

7.25 to

7.32

7.15 to

7.24

<7.15

Serum bicarbonate¥

≥52 41 to 51.9

32 to

40.9

23 to 31.9

18 to

21.9

15 to

17.9

<15

Serum sodium

≥180 160to 179

155 to

159

150 to

154

130 to

149

120 to

129

111 to

119

≤110

Serum potassium

≥7 6 to 6.9

5.5 to 5.9

3.5 to 5.4

3 to 3.4

2.5 to 2.9

<2.5

Serum creatinine

≥3.5 2 to 3.4

1.5 to 1.9

0.6 to 1.4

<0.6

Hematocrit ≥60 50 to

59.9

46 to

49.9

30 to 4.9

20 to

29.9

<20

WBC count ≥40 20 to

39.9

15 to

19.9

3 to 14.9

1 to 2.9

<1

BP = blood pressure; A-aPo2 = alveolar-arterial oxygen pressure; Pao2 = partial pressure of oxygen in arterial blood; WBC = white blood cell.

*--Use if percentage of inspired oxygen (Fio2) >50 percent.

§--Use if Fio2 <50 percent.

¥--Use only if no arterial blood gas measurements are available.

APACHE menunjukkan prognosis yang buruk jika bernilai >8.

Age points (AP) Chronic health problems (CHP) Scoring

Age Points For patients with history of severe organ system insufficiency or immunocompromise, assign points as follows:

Nonoperative or emergency postoperative: 5 points

Elective postoperative: 2 points

APS + AP + CHP = total score

≤44 0

45 to 54

2

55 to 64

3

65 to 74

5

Scores indicating abnormal reading: on admission, >9; after 24 hours, >10; after 48 hours, >9.