Patogenesis

Metastasis

Dengan meningkatnya waktu. Suatu tumor ganas menjadi lebih agresif,

menjadi lebih ganas. Peningkatan keganasan itu adalah kecepatan

pertumbuhannya, invasif, dan kemampuan metastasis. Metastasis merupakan

indikator utama neoplasma ganas. Pada metastasis sel tumor lepas dari dari tumor

primer menembus pembuluh darah masuk ke dalam aliran darah dan limfe. Pada

tempat yang jauh sel tumor melekat dan keluar pembuluh darah untuk membentuk

tumor sekunder.

Distribusi lokasi metastase bersifat non random yang tidak dapat

dijelaskan dengan hipotesis anatomikal dan mekanikal yang menyatakan adanya

emboli tumor pada organ tertentu.

Terdapat 3 mekanisme homing:

- Pertumbuhan selektif

Sel tumor mengalami ekstravasasi tetapi hanya tumbuh pada organ

tertentu yang memiliki faktor pertumbuhan atau matriks ekstraseluler yang

sesuai

- Adhesi selektif

Sel tumor mengalami adhesi selektif pada permukaan endotel lumen hanya

pada tempat homing organ

- Kemotaksis selektif

Kemotaksis selektif sel tumor ke organ yang memproduksi soluble

attraction factors.

Mekanisme Metastasis

Sel normal mempunyai perlekatan inter sel, yaitu E-cadherin dan B-

catenin. E-cadherin berperan dalam perlekatan antar sel. Bagian sitoplastik E-

cadherin berikatan dengan B-cathenin sehingga dengan demikian B-cathenin juga

ikut berperan dalam pemeliharaan adhesi sel.

Fungsi E-cadherin dapat hilang pada keadaan

- Terjadinya mutasi pada gen E-cadherin

- Aktivasi gen B-cathenin, sehingga B-cathenin translokasi ke inti

Jika terjadi hal ini maka terjadi pelepasan ikatan antar sel, sehingga sel

tumor terlepas dari kelompoknya. Setelah itu sel tumor melekat pada membrana

basalis. Pada saat itu, sel tumor melepaskan enzim proteolitik yang menyebabkan

lisisnya membran basalis (MMPs). Pada ujung tumor invasif memperlihatkan

protease yang tinggi.

Agar sel tumor dapat menembus extra cellular matrix (ECM) maka sel

tumor harus melekat pada ECM terlebih dahulu. Komponen komponen ECM

adalah laminin dan fibronektin. Sel epitel normal memperlihatkan reseptor yang

berafinitas tinggi pada laminin membran basal yang terkumpul pada permukaan

basal sel. Pada sel tumor, mempunyai lebih banyak reseptor dan reseptor

reseptor ini melekat tersebar pada seluruh permukaan membran sel tumor. Sel

sel tumor juga memperlihatkan integrin yang dapat bertindak sebagai reseptor

pada banyak komponen ECM seperti fibronektin, laminin, kolagen, dan

vitronectin. Setelah itu, tumor menghancurkan ECM dengan mengeluarkan enzim

proteolitik, merangsang sel fibroblast dan sel makrofag untuk memproduksi enzim

protease (enzim serine, cysteine, dan matrix metalloproteinases).

Setelah sel tumor menghancurkan ECM dan membran basalis, sel tumor

masuk ke dapam pembuluh darah. Fase ini disebut fase sirkulasi vaskuler. Migrasi

sel tumor ini karena adanya proses gerakan atau motilitas. Migrasi sel tumor

diperantarai oleh

a. Sitokin yang dibentuk oleh sel tumor sendiri, seperti Autocrine Motility

Factors (AMF). Thymosin P15 adalah Autocrine Motility Factor.

b. Limbah penghancuran komponen matriks (kolagen, laminin,

proteoglikan)

c. Faktor pertumbuhan misalnya insuline-like growth factors 1 dan 11.

Pada saat di aliran darah atau sirkulasi tumor berhadapan dengan

selNatural Killer (NK cell) dan sistem kekebalan humoral. Pada saat itu, sel tumor

cenderung berkelompok baik homotipik (pengelompokan sel sel tumor),

maupun heterotipik (pengelompokan sel tumor dengan sel darah terutama

trombosit). Pengelompokan sel sel tumor ini merupakan usaha perlindungan

terhadap daya penghancuran sehingga meningkatkan kemungkinan hidup sel

tumor.

Sel tumor yang bertahan hidup dalam sirkulasi akan memilih tempat untuk

pertumbuhan. Hal ini dimungkinkan karena adanya interaksi antara molekul

molekul endothel pembuluh darah dari jaringan yang akan menjadi tempat

metastasis. Sel tumor mengeluarkan molekul adhesi, yang mempunyai reseptor

pada pembuluh darah. Molekul adhesi ini adalah CD44, dalam keadaan normal

molekul ini diekspresikan oleh limfosirt T yang berguna untuk migrasi limfosit

menuju tempat selektif dalam jaringan limfoid. Sel kanker dengan kadar CD44

tinggi, memiliki kemampuan metastasis yang tinggi.

Tempat sel tumor keluar dari pembuluh darah dan membentuk tumor

sekunder dipengaruhi oleh

a. Lokasi anatomik tumor primer dan drainase vaskuler atau limfatik tumor

primer, yang menentukan aliran darah atau limfatik sehingga menentukan

lokasi terbentuknya tumor sekunder.

b. Tropisme alat

- Molekul adesi tumor yang mengikat sel endotel organ target, CD44.

- Organ target mengeluarkan insuline-like growth factors 1 dan 11 sebagai

kemoatraktan untuk merekrut sel sel tumor.

Pada tempat yang baru, sel tumor berploriferasi dengan dukungan

angiogensis.

Daftar Pustaka

Cotran RS, Kumar V, Collins T. 1999. Robbins Pathologic Basis of Disease. Sixth

ed. WB Saunders Company. 260-327.

Perhimpunan Onkologi Indonesia. 2010. Basic Science of Oncology. Ilmu

Onkolohi Dasar. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.