03/04/2021

1

PANDANGAN FITOFARMAKA UNTUK OBAT MODERN ASLI INDONESIA

Dr Rimenda Sitepu.M.Si.,Sp.FKPengurus PDHMI Pusat

Biodeversitas Indonesia

03/04/2021

2

Pendahuluan

Farmakodinamik : efek suatu obat/ agent pd tubuhFarmakokinetik : efek tubuh thd obat

Obat herbal : penelitian farmakodinamik >>

zat kimia penting pada tanaman, masing2 tanaman.

Metabolit primer : agar tanaman hidup , mis. enzim & lain protein , lipid, karbohidrat, klorofil

Metabolit sekunder : utk me↑ survival tanamanBeberapa jenis metabolit sekunder diinduksi olehinfeksi, luka

44

➢Apa dan bagaimana obat herbal ?

1. Tanaman mengandung banyak kandunganzat kimia (mis. gol.alkaloid, flavonoid,minyakesensial, glikosida, tanin, saponin)

2. Jumlah dan jenis kandungan kimia padabagian tanaman (mis.akar,daun, umbi)dapat berbeda

03/04/2021

3

55

3. Jumlah kandungan kimia ditentukan olehbanyak faktor misal jenis tanah, iklim, usiatanaman, pengolahan pascapanen

4. Bentuk sediaan mempengaruhi zat kimia yang terkandung → mempengaruhi efek

03/04/2021

4

REALITAS ❑Sebagian besar dokter hanya mau menggunakan obat tradiosinal/herbal jika sudah memiliki evidence base sesuai pandangan medis❑Produk yang berdasarkan hasil uji klinis yang valid yang diterima❑Masyarakat yang semakincerdas dan kritis, menuntut tidak hanya daribukti empiris juga perlu bukti bukti secara klinis❑Produk luar negeri banyak yang sudah memiliki data uji klinis

Pengelompokan Obat Bahan Alam

Obat bahan alam

Obat bahan alam Indonesia

Jamu

Obat herbal terstandar

Fitofarmaka

03/04/2021

5

Obat Bahan Alam Indonesia

Jamu

>11.000Fitofarmaka

25 produk

Obat Herbal Terstandar

75 produk

Obat bahan alam dan asli Indonesia yang sudahmemiliki bukti ilmiah terkait keamanan dankhasiat disebut dengan Obat Modern AsliIndonesia (OMAI). OMAI terdiri dari ObatHerbal Terstandar (OHT) dan Fitofarmaka(FF).

03/04/2021

6

Kriteria Obat Bahan Alam Indonesia

a. Aman sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan

b. Klaim khasiat dibuktikan berdasarkan data empiris

c .Memenuhi persyaratan mutuyang berlaku

a. Aman sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan

b. Klaim khasiat dibuktikan secara ilmiah/praklinik( uji toksisitas danuji farmakodimaik)

c. Telah dilakukan standarisasi terhadap bahan baku yangdigunakan dalam produk jadi

d.Memenuhi persyaratan mutuyang berlaku

a. Aman sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan

b.Klaim khasiat dibuktikan secara uji praklinik dan ujiklinik

c. Telah dilakukan standarisasi terhadap bahan baku yangdigunakan dalam produk jadi

d.Memenuhi persyaratan mutuyang berlaku

Komposisi: Ekstrak daun Jati Belanda dan Teh

Produk Jamu

CONTOH

03/04/2021

7

Produk OHT

CONTOH

03/04/2021

8

Produk OHT

Komposisi:Curcumae domesticae Rhizoma (Kunyit) 30gTamarindi Pulpa (Asam Jawa) 6gKaempferiae Rhizoma (Kencur) 2gArengae pinnata Fructose (Gula Jawa) 2.5gZingiberis Rhizoma (Jahe) 0.8gPaullinia Cupana (Paulinia) 0.23gCinnamomi Cortex (Kayu Manis) 0.1g

CONTOH

Produk OHTKomposisi:Foeniculi FructusKayu Ules (Isorae Fructus)Daun cengkeh (Caryophilili Folium)Jahe (Zingiberis Rhizoma)Daun Mint (Menthae arvensitis Herba) MaduBahan lain hingga 18,9 gram

10%10%10%10%10%

Tiap kapsul PSIDII mengandung: Ekstrak daun jambu biji (Psidii folium)

71.4% dan amilum sampai 100% (setara dengan ekstrak Psidii folium 500 mg)

CONTOH

03/04/2021

9

Tiap kapsul berisi:- Ekstrak Curcumae domesticae Rhizoma- Ekstrak Zingiberis Rhizoma- Ekstrak Curcumae Rhizoma- Ekstrak Panduratae Rhizoma- Ekstrak Retrofracti Fructus

95 mg85 mg120 mg75 mg125 mg

Produk Fitofarmaka

Tiap kapsul Stimuno mengandungPhyllanthus niruri 50 mg

CONTOH

Tiap kapsul berisi:- Ekstrak Apii Herba- Ekstrak Orthosiphon Folium

92mg28mg

Produk Fitofarmaka

CONTOH

03/04/2021

10

ObatBahan Alam dapat diregistrasi diBPOM?

Berkhasiat→ Uji Farmakologi

Aman→ Uji Toksisitas

FITOFARMAKA

FITOFARMAKA → Bahasayunani→ phyto→ berarti

tanaman/tumbuhan danpharmacon→ berarti obat

Fitofarmaka→ obat yang berasal dari tanaman

Pengobatan denganmenggunakan Fitofarmakadisebut sebagai fitoterapi

(phytotherapy)

Obat ModernAsli Indonesia (OMAI)

adalah OHT dan FF yang diproduksi di Indonesia dengan menggunakan

bahan bakuasli dari alam Indonesia

03/04/2021

11

Penggunaan obat rasionalKeharusan bagi dokter

Aman-efektif-terjangkau

Pembuktian

Penelitian

03/04/2021

12

Tahap –tahap pengembangan danpengujian fitofarmaka:

1. Tahap seleksi calon fitofarmaka2. Tahap biological screning calon fitofarmakaPada tahap ini dilakukan analisis

kandungan kimia aktif dari tanaman calon fitofarmaka seperti kandungan flavonoid, alkaloid, steroid, saponin dan terpenoid

3. Tahap penelitian farmakodinamik calon fitofarmaka→ untuk melihat pengaruh calon fitofarmaka terhadap masing- masing sistembiologis organ tubuhPra klinik, in vivo dan in vitro Toksisitas ubkronisToksisitas akutToksisitas khas/ khusus

03/04/2021

13

4. Tahap pengujian toksisitas lanjut (multiple doses) calon fitofarmaka

5. Tahap pengembangan sediaan (formulasi) bahan calon fitofarmaka

A. Mengetahui bentuk-bentuk sediaan yang memenuhi syarat mutu,

keamanan, dan estetika untuk pemakaian pada manusia

B. Tata laksana teknologi farmasi dalam rangka uji klinik

C. Teknologi farmasi tahap awal

D. Pembakuan (standarisasi): simplisia, ekstrak , sediaan Obat Alam

E. Parameter standar mutu: bahan baku Obat Alam, ekstrak, sediaan

Obat Alam

6. Tahap uji klinik pada manusia yang sehatdan atau yang sakitAda 4 fase yaitu: Fase 1 : dilakukan pada sukarelawan sehatFase 2 : dilakukan pada kelompok pasienterbatasFase 3 : dilakukan pada pasien dengan jmlhyang lebih besar dari fase 2Fase 4: post marketing survailence, untukmelihat kemungkinan efek samping yang tidak terkendali saat uji pra klinik maupunsaat uji klinik fase 1

03/04/2021

14

Ramuan atau racikan ini harusmemenuhi persyaratan – persyaratandiantaranya :

❑ Komposisi Ramuan terdiri dari 1 simplisia atau sediaan galenik❑ Komposisi ramuan dapat terdiri dari beberapa simplisia/sediaangalenik dengan syarat tidak boleh melebihi 5 (lima) simplisia/sediaan galenik❑Simplisia tersebut sekurang-kurangnya telah diketahui khasiatdan keamanannya berdasarkan pengalaman❑Penggunaan zat kimia berkhasiat atau Bahan Kimia Obat Sintetis(tunggal/murni) tidak diperbolehkan/dilarang dalam fitofarmaka.

Alur pengembangan OHT dan FitofarmakaMerupakan proses yang panjang→mulai dari proses penyediaan bahan baku→studietnofarmakologi→pembuktian khasiat dan keamanan→ teknologi ekstraksi→ prosesproduksi (manufacturing)→hingga produk sampai ke tangan pasien

03/04/2021

15

Jalan Menuju Pembuktian

1 bulan -1 tahun 3 – 20 tahun

❖ Sediaan masih simplisia❖ Kemanan dan khasiat secara

empiris❖ Disebut jamu jika sudah

digunakan di masyarakat melewati 3 generasi

❖ Sediaan berupa ekstrak dari bahan dan proses yang terstandarisasi

❖ Melewati uji pre klinis (uji toksisitas, kisaran dosis, Farmakologi dimanik, danteratogenic)

Dosis pada hewandikonversi ke dosisaman bagi Manusiasehingga diketahuikesamaan efek padahewan dan manusia

Uji Pre Klinik dari Jamu menujuOHT

Uji eksperimentalin vitro

• Bersifat parsial pada sebagian organ diatas cawan petri

• Tujuannya untuk mengklarifikasi/me mbuktikan klaim sebuah obat

• Ekstrak diberikan kepada sebagian organ yang terisolasi, kultur sel, atau mikroba

• Pengamatan pada efek yang ditimbulkan

Uji eksperimentalin vivo

• Dilakukan pada hewan percobaan (mencit/tikus/k elinci/Kucing/a njing)

• Tujuannya untuk membuktikan klaim sebuah obat

Uji toksisitas akut

• Tujuannya untuk mengetahui LD50 sebuah obat

• Semakin tinggi LD50 maka semakin aman, karena dibutuhkan dosis tinggi untuk sampai pada tahap mematikan

Uji toksisitas subkronik

• Tujuannya untuk mengamati kelainan akibat konsumsi obat yang diamati

• Efek akumulasi obat menjadi fikus riset tahap ini

• Setiap hari selama 3 bulan berturut2 hewan diberi ekstrak

Uji toksisitas khusus

• Tujuannya untuk melihat kemanan konsumsi obat dalam jangka panjang

• Apakah obat bersifat karsinogenik, mutagenic, teratogenic, iritatif dan aman untuk reproduksi?

03/04/2021

16

Uji Klinik dari OHT menujuFitofarmaka

Uji klinis fase 1

Untuk mengetahui efek dan farmakokinetik

Sukarelawan sehat

Uji klinis fase 2

Diberikan pada orang yang sakit sesuai klaim obat

Kontrol berupa placebo

Uji klinis fase 3

Jumlah sukarelawan diperbanyak dan lokasi diperluas

Kontrol berupaobat inovator

Uji klinis fase 4

Post marketing

surveillance

Uji eksperimental in vitro

03/04/2021

17

Penyakit kardiovaskuler

• Sel endotel→ kultur humanumbilicalvein

endothelial cell (HUVEC) → dari plasenta bayi

• Sel kardiomiosit

Fibrosis hati• Sel fibroblast, sel stelata hepar (Hepatic

stellatecell), sel hepatosit

Infeksi salurankemih

• Sel bakteri E.coli,Umbrellacell, sel podosit

Kultur sel immortal (lini sel/ cell line)

Kultur primer

Uji eksperimental in vitro

Contoh

03/04/2021

18

Dari hasil uji Predimenol pada sel human endometrial RL95-2 cell-line menunjukkan bawah Predimenol dapatmengurangi transkripsi COX-2 secara signifikan (P<0.05) dan bersifat dose-dependent

1. Tandrasasmita, O.M., Sutanto, A.M., Arifin, P.F., and Tjandrawinata, R.R. Antiinflammatory, anti-angiogenic, and apoptosis-inducing activity of DLBS1442, a bioactive fraction of Phaleria macrocarpa,on RLL95-2 cell line as a molecular model of endometriosis. DLBS. Jakarta 2014.

Efek Predimenol SebagaiAntiinflamasi Terhadap COX-2

CONTOH

Uji eksperimentalin vivo

03/04/2021

19

Dawud F, Bodhi W dan Lolo W. A. Uji Efek Antiinflamasi Ekstrak Etanol Kulit Buah Mahkota Dewa (Phaleria Macrocapa Boerl.) terhadap Edema Kaki Tikus Putih Jantan. Pharmacon Jurnal Ilmiah Farmasi UNSRAT 2014:3(1).

Uji Toksisitas NonKlinik secara in vivo

03/04/2021

20

Uji toksisitas Non Klinik secara in vivo

a. uji toksisitas akut oral

b. uji toksisitas subkronik oral

c. uji toksisitas kronik oral

d. uji teratogenisitas

e. uji sensitisasi kulit

f. uji iritasi mata

g. uji iritasi akut dermal

h. uji iritasi mukosa vagina

i. uji toksisitas akut dermal

j. uji toksisitas subkronik dermal

Pemilihan uji tergantung dari

tujuan penggunaan dan

kemungkinan terjadinya risiko

akibatpemaparanpadamanusia

Faktor yang berpengaruh pada keabsahan uji toksisitas :1. Sediaan uji2. Penyiapan sediaan uji3. Hewan uji4. Dosis5. Teknik dan prosedur pengujian6. Kemampuan SDM

→ suatu uji untuk mendeteksi efek toksik suatu zat pada sistem biologi dan untuk memperoleh data dosis-respon yang khas dari sediaan uji

Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor 7 Tahun 2014 tentang Pedoman Uji Toksisitas Nonklinik Secara In Vivo

KETENTUAN2 UMUM PADA UJITOKSISITAS

A. EthicalClearance

B. Sediaan UjiC. Penyiapan Sediaan UjiD. Dosis UjiE. Kelompok KontrolF. Cara Pemberian Sediaan UjiG. Hewan UjiH. Kondisi Ruangan dan Pemeliharaan Hewan UjiI. Cara Mengorbankan Hewan UjiJ. Cara Penandaan Hewan UjiK. Cara Memegang (Handling)Hewan Uji

03/04/2021

21

PEDOMAN UJI TOKSISITAS

Toksisitas akut oral

Prinsip

Tujuan

Metode

Metode konvensional

Prosedur

Pengumpulan data dan analisis

Fixed dose

method

Prinsip

Prosedur

Pelaporan hasil

pengujian

TOKSISITAS AKUT ORAL→ untuk mendeteksi efek toksik

yangmuncul dalamwaktu singkat

setelah pemberian suatu zatdalam

dosis tunggal atau dosis berulang

yang diberikan dalamwaktu tidak

lebihdari 24 jam;apabila

pemberian dilakukan secara

berulang, maka interval waktu

tidakkurang dari 3 jam.

Hasil toksisitas akut dievaluasi berdasarkan kriteria bahaya dari GHS (Globally Harmonised Classification System for

Chemical Substances and Mixtures)yang tercantum dalam Thirteenth Addendumto The OECD Guidelines for The

Testingof Chemicals (2001):

03/04/2021

22

Sedangkan untuk obat, obat tradisional bahan lainnya (Generally RecognizedAs Safe/GRAS) seperti bahan

pangan, penentuan kategori toksisitas akut digunakan penggolongan klasifikasi seperti pada Tabel 4. TOKSISITAS SUBKRONIKORAL

Prinsip

• Sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis diberikan setiap hari pada beberapa kelompok hewan uji.

• Selama waktu pemberian sediaan uji, hewan harus diamati setiap hari untuk menentukan adanya toksisitas.

• Hewan yang mati selama periode pemberian sediaan uji, bila belum melewati periode rigor mortis (kaku) segera diotopsi, organ dan jaringan diamati secara makropatologi dan histopatologi.

• Pada akhir periode pemberian sediaan uji, semua hewan yang masih hidup diotopsi selanjutnya dilakukan pengamatan secara makropatologi pada setiap organ maupun jaringan, serta dilakukan pemeriksaan hematologi, biokimia klinis dan histopatologi.

Tujuan

• 1. Efek toksik zat yang tidak terdeteksi pada uji toksisitas akut.

• 2. Efek toksik setelah pemaparan sediaan uji secara berulang dalam jangka waktu tertentu.

• 3. Dosis yang tidak menimbulkan efek toksik (No Observed-Adverse Effect-Level/NOAEL).

• 4. Mempelajari adanya efek kumulatif dan efek reversibilitas setelah pemaparan sediaan uji secara berulang dalam jangka waktu tertentu.

03/04/2021

23

Jenis Uji Toksisitas Subkronik Oral

Uji Toksisitas Subkronis Singkat Oral 28 hari pada Rodensia

• Untuk menguji sediaan uji yang penggunaannya secara klinis apakah:

• a. dalam bentuk sekali pakai.

• b. berulang dalam waktu kurang dari satu minggu

Uji Toksisitas Subkronis Oral 90 hari pada Rodensia

• Untuk menguji sediaan uji yang penggunaannya secara klinis berulang dalam waktu 1-4 minggu.

TOKSISITAS KRONIK ORAL

Prinsip

• Sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis diberikan setiap hari pada beberapa kelompok hewan uji selama tidak kurang dari 12 bulan.

• Pengamatan setiap hari untuk menentukan adanya toksisitas.

• Hewan yang mati selama periode pemberian sediaan uji, bila belum melewati periode rigor mortis (kaku) segera diotopsi, organ dan jaringan diamati secara makropatologi dan histopatologi.

• Pada akhir periode pemberian sediaan uji, semua hewan yang masih hidup diotopsi selanjutnya dilakukan pengamatan secara makropatologi pada setiap organ maupun jaringan, serta dilakukan pemeriksaan hematologi, biokimia klinis, histopatologi.

Tujuan

• 1. Efek toksik zat yang tidak terdeteksi pada uji toksisitas subkronis.

• 2. Karakterisasi toksisitas dari suatu sediaan uji yang dipaparkan dalam waktu lama & berulang

• 3. Untuk menentukan NOAEL yaitu dosis yang tidak menimbulkan efek toksik

03/04/2021

24

Uji KlinisUJI KLINIS

Uji pada manusia dalam rangkapengembangan obat.Dilakukan minimal setelah diperolehdata uji toksisitas Akut dan toksisitasSubkronikMerupakan studi experimental,terdiridari 4 faseTerhadap Herbal : lebih ditujukanuntuk pengembangan herbal Indonesia, dalam rangka pemanfaatanherbal di fasilitas kesehatan formal.

03/04/2021

25

JENIS UJI KLINIS

FASE I• Untuk melihat Keamanan/toleransi pada subjek sehat• 20-100 orang

FASE II• Untuk melihat khasiat subjek sakit dengan subjek terbatas• 100-200 orang

FASE III• Untuk melihat khasiat dan efek samping pada subjek yang

lebih banyak• minimal 500 orang

FASE IV (post marketing surveilance)• Evaluasi produkobat yang telah beredardimasyarakat

PERAN UJI KLINIK DALAM EBM

Metaanalysis & systematic review

Randomized controlled trial (RCT)

Non-randomized trial

Quasiexperimental

Observational study

Expert opinion, clinical experience

Uji praklinik

Uji invitro

03/04/2021

26

EVIDENCE BASED VALIDATED GRADING RATIONALE

GRADE LEVEL OF EVIDENCE TINGKATAN EVIDENCE

I Strong Scientific Evidence Dasar pembuktian ilmiahkuat

II Good Scientific Evidence Dasar pembuktian ilmiahbaik

III Under or Conflicting Scientific Evidence Dasar pembuktian ilmiahtidak jelas ataukontraindikasi satu denganyang lainnya

IV Fair Negative Scientific Evidence Tidak

Prinsip Uji Klinik yang Baik

1. Sesuai deklarasi Helsinski

2. Risiko & ketidaknyamanan diperhitungkan

3. Hak, keamanan, kesejahteraan➔penting

4. Informasi produk memadai

5. Landasan ilmiah kuat➔ protokol

6. Dilaksanakan ~protokol disetujui KE

7. Pelayanan & keputusan medik➔ dr./drg.

8. Individu yang terlibat➔ memenuhi syarat

9. Informed consent tanpa tekanan

10. Semua data direkam, ditandatangani, & disimpan

11. Kerahasiaan rekaman terjamin

12. Produk memenuhi CPOB

13. Sistem dengan prosedur yang menjamin mutu setiap aspek

03/04/2021

27

PIHAK YANG TERLIBAT

Peneliti

Komisi etik

Komisi ilmiah

Sponsor

Punya kualifikasi, wewenang, dan tanggung jawab masing-

masing

Produk OHT dan FF untuk menghadapiCOVID 19

OHT1. Memelihara daya tahan Tubuh ( HI Stumono, Niran,

Sehat segar}2. Membantu memelihara kesehatan badan (Mastin)3. Meredakan gejala masuk angin seperti rasa meriang,

rasa mual, perut kembung, keringat dingin, kepalapusing, capek capek, melegakan tenggorokan, meredakan batuk. ( tolak angin, Antangin JRG+Madu, OB Herbal, Herba Cold)

03/04/2021

28

FITOFARMAKA1. Memelihara/ memperbaiki sistem imun(Immunomodulator) (New Diven, Stimuno Forte, Stimuno )

kesimpulan

Pengembangan obat bahan alam menjadi OHT maupun FF merupakan upayapembuktian ilmiah→ obat modern asli Indonesia →dapat digunakan sebagaisubstitusi atau komplementer dalam penanganan atau terapi pada kondisi suatupenyakit→ diperlukan banyak penelitian Obat bahan alam→ dapat menjadipertimbangan bagi dokter untuk digunakan dalam usaha untuk pengobatanpasien berbasis EBM

03/04/2021

29