obat tetes hidung efedrin

8/17/2019 Obat Tetes Hidung Efedrin

1/44

BAB I

PENDAHULUAN

Hidung mempunyai tugas menyaring udara dari segala macam debu yang

masuk. Tanpa penyaringan, debu ini dapat mencapai paru-paru. Bagian depan dari

rongga hidung terdapat rambut hidung yang berfungsi menahan butiran debu kasar,

sedangkan debu halus dan bakteri menempel pada mukosa hidung. Dalam rongga

hidung udara dihangatkan sehingga terjadi kelembaban tertentu.

Mukosa hidung tertutup oleh suatu lapisan yang disebut epitel respirateris

yang terdiri dari sel-sel rambut getar dan sel “leher. !el-sel rambut getar ini

mengeluarkan lendir yang tersebar rata sehingga merupakan suatu lapisan tipis yang

melapisi mukosa hidung dimana debu dan bakteri ditahan dan melekat. Debu dan

bakteri yang melekat dikeluarkan ke arah berla"anan menuju tenggorokan. #emudian

mendorong rambut getar hidung dimana getarannya selalu mengarah keluar.

$erakannya seperti cambuk, jadi selalu mencambuk keluar, dengan demikian bagian

yang lebih dalam dari lapisan bulu getar ini selalu bersih dan “steril. Biasanya pada

pagi hari hal ini dapat dicapai.

!elain memiliki peran yang penting terhadap sistem pernafasan di dalam

tubuh, ternyata hidung juga bisa mengalami kondisi yang tidak normal, seperti

terinfeksi, dan adanya inflamasi. %enyakit yang banyak di derita oleh orang de"asa

dengan rentang umur antara &'-(' tahun yaitu %olip )asal * %olip Hidung.

%olip hidung ialah massa lunak yang mengandung banyak cairan di dalam

rongga hidung ber"arna putih keabu-abuan, yang terjadi akibat inflamasi mukosa.

Bentuk menyerupai buah anggur, lunak dan dapat digerakkan. %olip timbul dari

dinding lateral hidung. %olip yang diakibatkan proses inflamasi biasanya bilateral

+!chlosser ood"orth ''/0 Mangunkusumo ardani ''12.

%olip hidung bukan penyakit yang murni berdiri sendiri. %embentukannya

sangat terkait erat dengan berbagai problem THT lainnya seperti rinitis

alergi, asma, radang kronis pada mukosa hidung-sinus paranasal, kista fibrosis,

intoleransi pada aspirin. !ampai saat ini para pakar belum mendapatkan ja"aban

secara pasti apa yang mendasari munculnya benjolan putih keabu-abuan bertangkai

itu. )amun dari studi dan pengamatan medis, baru ditemukan ada sejumlah faktor

yang “memudahkan pemunculan benjolan itu. 3ntara lain radang kronis yang

berulang pada mukosa hidung dan sinus paranasal, gangguan keseimbangan

1


2/44

4asomotor, peningkatan cairan interstitial serta oedema +pembengkakan2 mukosa

hidung.

5ndonesia merupakan )egara yang kaya akan sumber daya alam, sehingga

melihat dari bermacam-macam tumbuhan yang ada, maka bisa kita gunakan 6at aktif

dari tumbuhan tersebut untuk menyembuhkan berbagai penyakit salah satunya adalah

%olip hidung, dengan 6at aktif efedrin dari golongan alkaloid yang terkandung dalam

Ephedra sinica. Maka 6at aktif tersebut bisa di gunakan untuk mengobati penyakit

polip hidung.

Tanaman efedra ini di temukan di 7usia dan sudah di gunakan sejak abad ke

8/, dan pertama kali di isolasi oleh $. 9amanashi dengan di temukannya #ristal

murni. #emudian pada tahun 8::1 isolasi alkaloid murni ini di berikan nama ;fedrin

oleh )agai. Di tahun 8/81 peneliti asal


3/44

2.1.1 Embiologi Hidung

%erkembangan rongga hidung secara embriologi yang mendasari

pembentukan anatomis intranasal dapat dibagi menjadi dua proses. %ertama,

embrional bagian kepala berkembang membentuk dua bagian rongga hidungyang berbeda. #edua, bagian dinding lateral hidung yang kemudian

berin4aginasi menjadi kompleks padat, yang dikenal dengan konka +turbinate2,

dan membentuk rongga-rongga yang disebut sebagaisinus. +alsh ;, ''2

2.1.2 Anatomi Hidung Lua

Hidung terdiri atas hidung luar dan hidung bagian dalam. Hidung

bagian luar menonjol pada garis tengah di antara pipi dan bibir atas0 struktur

hidung luar dibedakanatas tiga bagian = yang paling atas = kubah tulang yang

tak dapat digerakkan0 di ba"ahnya terdapat kubah kartilago yang sedikit dapat

digerakkan0 dan yang paling ba"ah adalah lobulus hidung yang mudah

digerakkan.Bentuk hidung luar seperti piramid dengan bagian-bagiannya dari

atas ke ba"ah =

a.pangkal hidung +bridge2,

b.batang hidung +dorsum nasi2,

c.puncak hidung2.1.! Anatomi Hidung Dalam

Bagian hidung dalam terdiri atas struktur yang membentang dari

os.internum disebelah anterior hingga koana di posterior, yang memisahkan

rongga hidung dari nasofaring. #a4um nasi dibagi oleh septum, dinding lateral

terdapat konka superior, konkamedia, dan konka inferior. >elah antara konka

inferior dengan dasar hidung dinamakan meatus inferior, berikutnya celah

antara konka media dan inferior disebut meatus media dan sebelah atas konkamedia disebut meatus superior. +Ballenger


4/44


5/44

hidung dari seluruh orang de"asa Thailand sekitar 8-?. %re4alensi pada

anak-anak jauh lebih rendah. %re4alensi polip hidung di !"edia sekitar ,1

dengan laki-laki lebih dominan ,=8. Di Ainlandia, pre4alensi polip hidung

sekitar ?,&. Di 3merika !erikat dan ;ropa, pre4alensi polip ,8-?,&

+!torms, 9a"n, Aromer ''10 Bachert, atelet, $e4aert, >au"enberge ''E0

#irtsreesakul ''E0 3kerlund, Melen, Holmberg, Bende ''&2.

Di 5ndonesia, !ardjono !oejak dan !ri Hera"ati melaporkan penderita

polip hidung sebesar ?,(& dari semua pengunjung poliklinik THT-#@ 7!.Dr.

!oetomo !urabaya. 7asio pria dan "anita -?=8. Di 7!F% H.3dam Malik

Medan selama Maret ''? sampai Aebruari ''E, kasus polip hidung

sebanyak ( orang terdiri dari 81 pria +(E2 dan / "anita +&E2. !elama


6/44

permeabilitas 4askular dapat menyebabkan edema dan pembentukan polip

hidung +#irtsreesakul ''E2.

Aenomena Bernouilli terjadi karena menurunnya tekanan akibat

konstriksi. Tekanan negatif akan mengakibatkan inflamasi mukosa hidung

yang kemudian memicu terbentuknya polip hidung +#irtsreesakul ''E2.

7uptur epitel mukosa hidung akibat alergi atau infeksi dapat

mengakibatkan prolaps lamina propria dari mukosa. Hal ini akan memicu

terbentuknya polip hidung +#irtsreesakul ''E2.

5nfeksi merupakan faktor yang sangat penting dalam pembentukan

polip hidung. Hal ini didasari pada percobaan yang menunjukkan rusaknya

epitel dengan jaringan granulasi yang berproliferasi akibat infeksi bakteri

!treptococcus pneumoniae, !taphylococcus aureus atau Bacteroides fragilis

+merupakan bakteri yang banyak ditemukan pada rhinosinusitis2 atau

%seudomonas aeruginosa yang sering ditemukan pada cystic fibrosis +@und

8//E2.

"amba 2. %atogenesis %olip Hidung

2.2.# 'a(os(o$is

!ecara makroskopik polip hidung tampak sebagai lesi nonneoplastik

yang merupakan edema mukosa sinonasal, yang prolaps ke dalam rongga

hidung +>hoi et al ''(2.

6


7/44

2.2.) 'i(os(o$is

!ecara mikroskopik didapatkan perubahan struktur epitel yaitu

hiperplasia sel goblet, metaplasia skuamosa serta infiltrasi sel-sel radang

seperti eosinofil, limfosit dan sel plasma. !elain itu terdapat pula edema hebat

lamina propria disertai dengan akumulasi matriks protein dan penebalan

membran basal. %ada tingkat seluler, proses inflamasi akan melibatkan epitel,

sel dendritik, sel endothelial dan sel inflamasi seperti limfosit, eosinofil,

neutrofil dan sel mast. %ada tingkat molekular banyak sekali gen-gen pro-

inflamasi yang sudah dapat diidentifikasi +@iu et al ''?2.

2.2.* Klasi&i(asi +isto$atologi $oli$ +idung ,H%ll-uist 1*/

1. Ed%matous0 Eosino$+ili Pol$ ,All%gi Pol$/

$ambaran histopatologi berupa edematous stroma, hyperplasia gobletcells di epitel respiratori, didapatinya sejumlah besar eosinofil dan sel mast di

stroma polip dan penipisan bahkan adanya hialinisasi minimal pada membran

basalis yang terlihat jelas membatasi stroma yang edema dengan epitel. %ada

stroma terlihat sejumlah fibroblast yang jarang dimana terdapat juga sejumlah

sel inflamasi. !troma yang edema sebagian terisi cairan yang membentuk

rongga seperti pseudokista. 5nfiltrasi sel inflamasi dapat sangat tegas. %olip

edematous biasanya bilateral.

"amba !. 3. ;dematous, ;osinophilic %olyp. Terdapat banyak sel-sel inflamasi, paling

banyak adalah eosinofil dan sel mast. Terlihat adanya penipisan membran basal +tanda panah2.

B. ;dematous polyp dengan hiperplasia sel goblet, penipisan membran basal +tanda panah2

dan stroma longgar yang mengandung pseudocystic berisi cairan.

7


8/44

"amba #. 3. 3danya sejumlah sel goblet di epitel saluran nafas yang mengalami hiperplasia.

#ebanyakan sel-sel inflamasi tidak jelas, stroma yang edema didominasi eosinofil. B. !ebuah

polip dimana sebagian epitel saluran nafas menggantikan sel goblet.

"amba ). %olip edematous dengan infiltrasi

sel-sel inflamasi yang padat.

2. 3+oni In&lammato Pol$ ,Fiboin&lammato Pol$/Tidak adanya edema stroma dan hiperplasia sel goblet adalah tanda

khas tipe histopatologi polip ini. Dijumpai sel goblet tetapi epitel de4oid

hiperplasia sel goblet. !ering terlihat adanya epitel suamous dan metaplasia

epitel cuboidal. Terdapat penipisan membran basal "alaupun tidak sejelas

penipisan membran basal pada tipe eosinofilik. !ering terlihat adanya infiltrasi

sel inflamasi dengan dominasi limfosit yang sering bercampur dengan

eosinofil. !troma mengandung sejumlah fibroblast dan tidak jarang terdapat

fibrosis. %ada tipe ini sering kali terlihat adanya hiperplasia minimal kelenjar

seromusin dan dilatasi pembuluh darah sering terlihat.

8


9/44

"amba *. %olip tipe inflamasi. Terdapat sebagian daeran epitel permukaan saluran nafas

yang mengalami metaplasia kuboidal tetapi tidak terdapat hiperplasia sel goblet. Membran

basal menunjukkan tidak adanya hialinisasi. !troma mengandung jaringan ikat dengan

beberapa pembuluh darah yang mengalami dilatasi dan sejumlah besar dengan infiltrasi

limfosit. Terdapat banyak kelenjar seromusin, lebih banyak daripada polip edematous.

!. Pol$ 4it+ H$%$lasia o& S%omuinous "lands

Tipe polip ini ditandai dengan didapatinya banyak kelenjar

seromusin dan stroma yang edema. Tipe ini mempunyai banyak kesamaan

dengan tipe edematous. Terdapat kelenjar yang sangat banyak dengan

kelenjarnya merupakan gambaran histopatologi yang khas tipe ini.

Hiperplasia kelenjar menyebabkan gambaran histopatologi tipe ini mirip

neoplasma glandular jinak dan sering disebut pada banyak literature sebagai

tubulocytic adenoma. %olip disusun oleh banyak kelenjar dengan sel silindris

dengan inti sel ganjil terletak didepan bagian basal sel. #elenjar biasanya

berhubungan dengan o4erlying epitel dan menunjukkan ketiadaan atypia.

%erbedaan dengan tumor kelenjar, pada tipe ini kelenjar terletak terpisah satu

sama lain, berbeda dengan tumor dimana kelenjar sering kali saling

bersentuhan bahkan lengket pada bagian leher satu sama lain. Tipe polip ini

sangat jarang, hanya sekitar E dari seluruh polip.

"amba 5. %olip hidung dengan hiperplasia kelenjar seromusin. )amun tidak terdapat atipik.

#. Pol$ 4it+ Stomal At$ia

Tipe ini adalah tipe yang paling jarang. Dapat dengan mudah dianggap

sebagai suatu neoplasma jika ahli patologi anatomi tidak familiar dengan

gambaran histopatologi ini. !ecara makroskopis sama dengan polip hidung

yang lain tetapi gambaran histopatologi ditandai dengan stroma yang atypik.

9


10/44

"amba 6. 3. %olip dengan

stroma atipik. !troma lebih gembur

dengan sel-sel inflamasi tetapi terdapat sejumlah sel bi6arre dan sebagian berbentuk seperti

bintang berselubung. 5nti sel-sel tersebut atipik dan cenderung hiperkromatik. Tidak adanya

mitosis. B. Tipe lain dari polip dengan stroma atipik. !el-sel atipik terlihat berada di tengah

gambar. Terlihat inflamasi tegas di gambar 3 dan edema di gambar B.

2.! P%ng+antaan 7bat Intanasal

!istem penghantaran obat +Drug Deli4ery !ystem2 5ntranasal adalah suatuteknologi penyampaian obat alternatif yang diciptakan untuk mencapai tempat kerja y

ang optimal diintranasal.Gbat diberikan secara intranasal untuk efek lokal seperti obat

tetes hidung atau spray,rongga hidungdigunakan untuk pelepasan obat sistemik.

Beberapa perusahaan farmasi bahkan mengembangkan pemberianinsulin melalui

hidung.

!elain itu pemberian obat secara intranasal dikembangkan juga untuk

4aksin,contohnya 4aksin antraks yang menggunakan teknologi nano dapat diberikan

melalui nasal, pemberian inimenguntungkan pasien yang takut terhadap jarum suntik,

yang mana umumnya 4aksin diberikan dalam bentuk injeksi.%ada pemberian obat

intranasal dibandingkan obat sistemik atau oral, yang perlu diperhatikan adalahukuran

partikel yang didistribusikan dengan alat semprot atau spraynya. Fkuran yang paling

umum adalah ' E' Im, ukuran lebih kecil akan memba"a obat sampaitrachea,

sedangkan ukuran yang lebih besar dapatdigunakan bila obat ingin disimpan dalam

saluran hidung, tetapi bisa jadi malah keluar dari lubang hidungatau bahkan tertelan.

Beberapa kategori dari sediaan hidung dapat dibedakan=

• )asal drops and liuid nasal sprays. >ontoh obat dipasaran = !terimar )asal Hygiene,5

liadin )asal !pray, AliJonase )asal !pray

• )asal po"ders * bedak hidung

• !emisolid nasal preparations * sediaan hidung semisolid

• )asal "ashes * pencuci hidung

• )asal sticks

2.# Tanaman E&%da , Ephedra sinica L./

2.#.1 Klasi&i(asi#ingdom = %lantae

10


11/44

Di4isio = $netophyta

>lass = $neptosida

Grdo = ;phedrales

Aamily = ;phedraceae

$enus = ;phedra

!pesies = Ephedra sinica +>ronuist, 8/:82

"amba . Tanaman

;fedra

2.#.2 E(ologi dan

P%n%baan

;phedra adalah genus dari semak gymnosperm, satu-satunya genusdalam keluarganya, ;phedraceae, dan ;phedrales. Berbagai spesies ;phedra

tersebar luas di banyak negeri, asli barat daya dan 3sia tengah, >hina utara,

dan barat 3merika !elatan. Di daerah beriklim sedang, sebagian besar spesies

;phedra tumbuh di pantai atau di tanah berpasir dengan paparan sinar

matahari langsung.

2.#.! 'o&ologi

!emak, cemara, tinggi hingga & m. Daun ber"arna hijau dan berukuran

kecil. !edangkan bunganya uniseksual, bunga jantan menonjol, benang sari

ber"arna kuning.

2.#.# Kandungan Kimia

Mengandung alkaloid efedrin &'-/', %seudoefedrin,

norpseudoefedrin. Dapat berkhasiat untuk asma sebagai bronkodilator,

simpatomimetik +efek seperti adrenalin2, demam, dekongestan dan gangguan

!!%. Bagian yang banyak di gunakan adalahh batang dan daun.

11


12/44

2.#.) P%n%litian E$+%da

Tanaman yang serupa dengan Ma Huang, mempunyai genus ephedra

juga ditemukan di 9unani, yaitu ;. fragius 4ar.graeca digunakan sebagai

astringen, dimcampurkan bersama anggur untuk diuresis dan pengobatan

disentri.

Tanaman efedra yang ditemukan di 7usia telah digunakan sejak a"al

abd 8/, yaitu ;. 4ulgaris. 5nfus tamanan ini dicampurkan dengan susu dan

butter untuk pengobatan rematik +dilaporkan oleh Bectin tahun 8:/82, syphilis

dan penyakit saluran napas.

Di 3merika beberpa tanaman efedra telah digunakan oleh suku 5ndian

untuk berbagai tujuan. ;. antisyphitica, ;. caufornica, dan ;. ne4adensis

digunakan untuk pengobatan syphilis dan gonorrhea.

%ada tahun 8::E pertama kali tanaman ma huang diisolasi oleh

$.9amanashi dan menemukan bahan-bahan berupa kristal yang murni,

selanjutnya dilakukan isolasi oleh )agai dan 9.Hori dan telah menemukan

alkaloid yang murni +pada tahun 8::12, alkaloid tersebut kemudian diberi

nama efedrin oleh )agai. !enya"a yang sama juga ditemukan oleh ;. Merck

pada tahun 8:::. %ada tahun 8/81 peneliti asal


13/44

Gbat tetes hidung adalah larutan dalam air atau pemba"a minyak yang

digunakan dengan jalan diteteskan atau disemprotkan ke dalam lubang hidung pada

daerah nasopharyngeal, nama lainnya adalah $uttae nasales* )ose drops. Dapat

mengandung 6at pensuspensi, pendapar, dan penga"et.

>airan pemba"a umumnya menggunakan air. >airan pemba"a sebaiknya

mempunyai pH E,E-1,E, kapasitas dapar sedang, isotonis atau hampir isotonis. Minyak

lemak atau minyak mineral tidak boleh digunakan sebagai cairan pemba"a karena

dapat menimbulkan pneumonia. +H.3 !yamsuni, ''(2

%ada umumnya GTH mengandung 6at aktif yang dapat berperan sebagai

antibiotic, 4asokontriktor, germisida, antiseptik, dan anestetika lokal. +Modul Aarmasi,

'8'2.

2.* E&%din

(“Sigma Aldrich” PT. Elokarsa Utama)

"amba 18. !truktur #imia ;fedrin

2.*.1 Si&at Fisi(o(imia 9at A(ti&

Nama "%n%i(

;phedrin

;phedrine Hidroklorida

;phedrine !ulfate

Nama Kimia

Ben6enemethanol, L-8-+methylamino2ethylN .8

Stu(ti Kimia

>8'H8E)G

Si&at Fisi(o(imia

;fedrin anhidrat, putih, serbuk kristal atau kristal tidak ber"arna, larut dalam

13


14/44

air, sangat mudah larut dalam alkohol, mudah larut dalam alkohol, mudah

larut dalam eter. +Martindale, ''12

;fedrin adalah senya"a anhidrat atau mengandung tidak lebih dari setengah

molekul air hidrat, mengandung tidak kurang dari /:,E dan tidak lebih dari

8'',E >8'H8E )G. Di hitung terhadap 6at anhidrat. %emerian Oat padat

menyerupai lemak, tidak ber"arna, granul atau hablur putih. Terurai secara

bertahap bila terkena cahaya, melebur pada suhu &&o dan ?'o. ;fedrin anhidrat

mempunyai suhu lebur lebih rendah dari efedrin dengan satu setengah molekul

air hidrat. #elarutan efedrin larut dalam air, dalam etanol, kloroform, dan

dalam eter. !edikit dan lambat larut dala minyak mineral, larutan menjadi

keruh bila efedrin mengadung air lebih dari 8 . +A5 5K, 8//E2

K%las T%a$i

#ardio4askuler. alpha dan beta-adrenergik 3gonis

2.*.2 Sint%sis E&%din

Fsaha pertama untuk sintesis efedrina dilakukan oleh Aourneau pada

tahun8/'?, diikuti oleh !chmidt pada tahun 8/'E. )agai pada tahun 8/88

melakukan sintesis efedrina rasemik, tetapi belum tercatat dalam literatur.

;berhard menemukan efedrina rasemik dan pseudoefedrin pada tahun 8/81

melalui hidrogenasi alpha-methylaminopropiophenone. %ada tahun 8/',

!pPth dan $Qhring telah mensintesis efedrina, pseudoefedrin dan bahan-bahan

rasemik,

Berikut adalah beberapa contoh sintesis efedrin =

1. Sint%sis %&%din ol%+ N%ub%g dan His+ ,ta+un 121/

Menggunakan teknik sintesis stereoselektif +asymmetric2.

R Aenilasetilkarbinol diperoleh dari reaksi antara ben6aldehid yang

ditambahkan larutan karbohidrat+glukosa2 dan difermentasikan oleh yeast.

Gptik aktif terjadi pada >8 yang merupakan konfigurasi natural dari @-

efedrin.

14


15/44

R #emudian katalisis hidrogenasi dengan bantuan metilamin, platinum dan

HSS, sehingga terbentuk @-efedrin secara langsung dan terbentuk

konfigurasi asymmetric pada >.

2. Sint%sis %&%din ol%+ 'ans(%0 Jo+nson dan S(ita ,ta+un 12/

!intesis ini menggunakan deri4at asam propionat pada alkilasi Ariedel->rafts

dengan rantai samping mengandung & atom karbon.

R %roses sintesis dimulai dengan mereaksikan fenil dengan propionil klorida.

Dengan bantuan 3luminium klorida akan terbentuk senya"a

propiophenone.

R %ropiophenone diubah oleh isoamil nitrit +isonitroso keton2, kemudian

dihidrolisis.

R !elanjutnya efedrin diperoleh dengan hidrogenasi katalitik dengan adanya

metilamin dan katalis platinum serta H

15


16/44

!. Sint%sis %&%din ol%+ Nagai dan Kanao ,ta+un 12/

Melaporkan sintesis efedriin dari ben6aldehid dan nitro etana, dapat dilihat

pada reaksi berikut =

2.*.! '%(anism% (%:a

;fedrin sebagai obat adrenergik dapat bekerja ganda dengan cara

melepaskan simpanan norepinefrin dari ujung saraf, dan mampu bekerja

memacu secara langsung di reseptor L dan .

;fedrin bermanfaat sebagai dekongestan nasal dengan mekanisme

kerja L agonis dapat digunakan sebagai dekongestan nasal pada penderita

rhinitis alergika atau rhinitis 4asomotor, dan pada penderita infeksi saluran

nafas atas dengan rhinitis akut. Gbat-obat ini menyebabkan 4asokontriksi

dalam mukosa hidung melalui reseptor L8, sehingga mengurangi 4olume

mukosa dan dengan demikian mengurangi penyumbatan hidung. 7eseptor L

terdapat pada arteriol yang memba"a suplai makanan bagi mukosa hidung.

Kasokontriksi arteriol ini oleh L agonis dapat menyebabkan kerusakan

struktural pada mukosa tersebut. %engobatan dengan dekongestan nasal sering

kali menimbulkan hilangnya efekti4itas pada pemberian kronik. !erta rebound

16


17/44

hyperemia dan memburuknya gejala bila obat dihentikan. Mekanismenya

belum jelas tetapi mungkin melibatkan desensitisasi reseptor dan kerusakan

mukosa L 8 agonis yang selektif lebih kecil kemungkinannya untuk

menimbulkan kerusakan mukosa.

2.*.# Dosis P%mb%ian 7bat


18/44

2.*.) Fama(ologi ,Fama(odinami( dan Fama(o(in%ti( E&%din/

• Abso$si =Bioa4ailabilitas, secara cepat dan sempurna diserap setelah

diminum, 5M atau pemberian melalui injeksi. Bronchodilatasi terjadi dalam

"aktu 8E-(' menit setelah pemberian oral obat dan nampak tetap ada selama

-? jam. @amanya pressor dan reaksi jantung tehadap ephedrin adalah 8 jam

setelah aturan 8'-E mg atau 5M atau pemberian injeksi E-E' mg dan sampai

? jam setelah obat 8E-E' mg diminum.

Gnset = Gral administrasi +bronkodilatasi terjadi dalam 8E-(' menit2,

pemberian 5K +;fek Aarmakologis terjadi hampir seketika setelah penggunaan,

3dministrasi 5M +;fek Aarmakologis terjadi dalam 8'-' menit2.

Durasi = Gral +Bronkodilatasi berlangsung selama -? jam0 respon

pressor dan jantung bertahan sampai ? jam, %emberian %arenteral +%ressor dan

tanggapan jantung bertahan selama 8 jam.

• Distibusi = ephedrin memasuki plasenta dan menyebar ke air susu.

• Eliminasi = jumlah kecil dimetabolisme lambat dalam hati oleh oJidati4e

deamination, demethylation, aromatic hydroJylation dan konjugasi. ;phedrin

dan metabolitnya disekresi dalam urin. tingkat eksresi urin dari obat dan

metabolitnya tergantung pada pH urin. +M5M!, ''12

• Hal& Tim% ;


19/44

2.*.6 E&%( Sam$ing

#ardio4askular = 3ritmia, nyeri dada, depresi pada tekanan darah, hipertensi,

palpitasi, takikardia, pucat yang tidak biasa. !!% = agitasi, kecemasan, efek

menstimulasi !!%, pening, eksitasi ketakutan, hiperakti4itas, insomnia,

irritabilitas, gugup, tidak bisa istirahat. $astrointestinal = anoreksia, gangguan

lambung, mual, muntah, Jerostamia. )euromaskular dan skletal= tremor,

lemah. %ernapasan = dyspnea. +3HA!, ''E2

2.*. Int%a(si 7bat

Meningkatkan efektoksisitas = Meningkatkan toksisitas pada jantung dengan

agen simpatomimetik, teofilin glikosida jantung, atau anastesi umum.

Meningkatkan tekanan darah jika digunakan bersamaan dengan atropin atau

penghambat M3G. Menurunkan efek pemblok L dan adrenergik

menurunkan efek 4asopresor ephedrin. +3HA!,''E2

19


20/44

Tab%l 1. 5nteraksi Gbat

20

Gbat 5nteraksi >omentar

L-3drenergic blocker respon 4asopressor untuk

efedrin menurun

-adrenergik blocker 3ntagonisme terhadap efek

efedrin pada jantung dan

bronchodilator

3nestesi, umum

+siklopropana atau

hidrokarbon terhalogenasi2

%eningkatan

cardiosensiti4itas dari

efedrin

#ontraindikasi

3tropin Menghambat reflek

bradikardi dari efedrin dan

meningkatkan penekanan

respon dari efedrin

$likosida


21/44

2.*.18 P%ngau+

• P%ngau+ Ana(

Tidak ada data

• P%ngau+ Hasil Lab

Menyebabkan amfetamin - positif palsu pada pemeriksaan dengan

metode ;M5T.

• P%ngau+ K%+amilan

Aaktor risiko >

• P%ngau+ '%nusui

ephedrin didistribusikan pada susu.

2.*.11 Paam%t% 'onitoing

%ada pemberian larutan injeksi = monitor tekanan darah dan denyut nadi.

2.*.12 B%ntu( S%diaan Di Pasaan

kapsul = Emg injeksi = E' mg*m@ l

2.*.1! P%ingatan

penurunan 4olume darah harus dikoreksi sebelum memulai pengobatan

dengan ephedrin, digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan mengalami

gejala 4asomotor tidak stabil0 diabetes, hiperthyroidisme, prostatic

hyperplasia, ri"ayat serangan jantung atau agen sympathomimetik lainnya.


22/44

2.5.1 Natium Fos&at 'onobasi ; Sodium P+os$+at% 'onobasi

(“Merk”PT. Cahaya Mstika Scienti!ic "ndonesia)

)atrium Aosfat Monobasic yang di tambahkan pada sediaan obat tetes

hidung berguna sebagai larutan pendapar. 7entang ph yang di milikinya

adalah ?,8 -?,E. @arut dalam air dan etanol /E. Di gunakan dalam pelarut air

anhydrous sebagai buffer kurang dari ,'. Dalam sediaan penggunaan

natrium Aosfat Monobasic adalah ',:(:. )a Aosfat Monobasic merupakan

bahan kimia yang stabil dan bisa di sterilisasi dengan autocla4e. Tidak bisa

bercampur dengan alkalin dan karbonat. +HG%;, 8//?2

2.5.2 Natium Fos&at Di basi ; Sodium P+os$+at% Dibasi


)atrium Aosfat Di basic yang di tambahkan pada sediaan obat tetes

hidung berguna sebagai larutan pendapar. %h yang di milikinya /,8. @arut

dalam air dan etanol /E. Di gunakan sebagai buffer kurang dari ',.

Dalam sediaan penggunaan )a Aosfat Di basic adalah ','1'. Bersifat

hydroscopic dan stabil pada sterilisasi autocla4e. Tidak bercampur dengan

alkaloid, antipyrine, chloral hydrat. +HG%;, 8//?2

2.5.! Natium EDTA


;DT3 merupakan suatu asam aminopolikarboksilat dan tidak

ber"arna, 6at padat yang larut dalam air. Basa konjugatnya dinamakan

;tilenadiaminatetraasetat. !odium ;DT3 merupakan serbuk kristal ber"arna

putih yang memiliki ph 88,& dalam 8 pelarut air. Memiliki titik leleh

U&''G>. @arut di dalam air. #onsentrasi yang biasa di gunakan dalam sediaan

farmasi antara ','8-',8 "*4. Di gunakan sebagai pengkelat dan

meningkatkan kerja ben6alkonium klorida. Dalam sediaan obat tetes hidung

ini konsentrasi yang di gunakan ',8 . +HG%;, 8//?2

22


23/44

2.5.# B%n>al(onium 3+loida


Ben6alkonium chlorida merupakan komponen ammonium uaterner

yang digunakan dalam pembuatan obat sebagai antimikroba atau bahan

penga"et, hampir sama dengan kerja surfaktan kation. Fntuk penggunaan

pada sediaan nassal atau obat tetes hidung konsentrasi yang digunakan ',''-

',' Memiliki ph E-: dalam 8' pelarut air. #onsentrasi yang di gunakan

dalam sediaan adalah ','. Ben6alkonium bersifat hygroscopic dan tidak

bercampur dengan aluminium, surfaktan anionik, sitrat, hidrogen peroksida,

lanolin, kaolin, tartrat, protein dan salisilat. +HG%;, 8//?2

2.5.) Natium 3+loida

(PT. #rataco)

)atrium klorida digunakan sebagai 6at pengisotonis. Berbentuk serbuk

kristal ber"arna putih. #onsentrasi yang di gunakan dalam sediaan Gbat tetes

steril termasuk salah satunya obbat tetes hidung adalah kurang dari './.

Dalam sediaan menggunakan konsentrasi ','&. +HG%;, 8//?2

2.5.* 3'3 NA

(PT. #rataco)

>M> )3 di gunakan dalam sediaan oral dan topikal. Dalam sediaan

larutan steril untuk topikal konsentrasi yang di gunakan berkisar antara ','E-

',1E. #onsentrasi yang di gunakan dalam pembuatan obat tetes hidung

adalah ',E. >M> )3 di gunakan sebagai peningkat 4iskositas suatu sediaan,

sehingga kontak dengan permukaan lebih lama. +HG%;, 8//?2

2.6 Analisi (ualitati& dan (uantitati& (ada %&%din

23


24/44

!alah satu analisa kualitatif untuk efedrin dan deri4atnya adalah reaksi >hen-

kao. 7eaksi ini adalah reaksi dengan >u!G? dan )aGH menghasilkan "arna ungu.


25/44

memenuhi persyaratan mutu yang ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya. >%GB

bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan yang

ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. >%GB mencakup seluruh aspek

produksi dan pengendalian mutu.

%roses produksi meliputi semua kegiatan pembuatan mulai dari penerimaan bahan

a"al , pengelolaan sampai dengan pencetakan tablet hingga menghasilkan produk jadi.

%roses produksi dilaksanakan dengan mengikuti instruksi pelaksanaan !tandard Gperating

%rocedure +!G%2 untuk menghasilkan obat jadi yang memenuhi spesifikasi yang

ditetapkan. Fntuk memastikan suatu proses produksi selalu memenuhi syarat yang

ditetapkan, dibutuhkan personalia yang terkualifikasi serta bangunan, fasilitas dan

peralatan produksi yang sesuai dengan yang dipersyaratkan.

P%%nanaan dan P%ngadaan Ba+an A4al

%engadaan bahan a"al harus dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi

yang rele4an. !emua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa harus selalu

dicatat. >atatan berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets*lot, tanggal penerimaan,

tanggal pelulusan, dan tanggal kadaluarsa. %erencanaan dan pengadaan bahan a"al

disesuaikan dengan banyaknya produk yang akan diproduksi sesuai dengan formula.

P%n%imaan

Bahan a"al meliputi bahan baku ataupun bahan kemas diterima dari 4endor yang

kemudian bahan a"al tersebut dikarantina terlebih dahulu. !ebelum diluluskan terhadap

bahan a"al tersebut dilakukan serangkaian pengujian kadar, identifikasi kebenaran bahan,

dan diperksan kesesuaiannya dengan !ertifikat analisis +>o32. Fntuk bahan pengemas

biasanya di cek bahan pengemas tersebut bersifat inert atau tidak serta ketahanannya tahan

terhadap proses pengemasan. %enerimaan bahan a"al dilakukan oleh bagian gudang dan

disimpan dalam gudang sesuai kriteria penyimpanan masing-masing bahan.

1 'ana:%m%n 'utu

5ndustri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan

penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen i6in edar

+registrasi2 dan tidak menimbulkan resiko yang membahayakan penggunanya. Manajemen

bertanggungja"ab untuk mencapai tujuan ini melalui suatu kebijakan mutu, yang

memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam

perusahaan, para pemasok dan para distributor.

3gar mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan manajemen

25


26/44

mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar. Fntuk itu, diterapkan

aspek manajemen mutu dengan konsep dasar pemastian mutu, >%GB, dan penga"asan

mutu.

2 Bangunan dan Fasilitas

Bangunan dan fasilitas untuk produksi sediaan tetes mata harus memperhatikan

sterilitasnya. Fntuk itu berdasarkan >%GB Tahun '8, terdapat persyaratan standar

lingkungan produksi steril yaitu =

a. White area

3rea ini disebut juga area kelas >, B dan 3 +diba"ah @3A2. 7uangan yang masuk dalam

area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril,

ruang mixing untuk produksi steril, background ruang filling , laboratorium mikrobiologi

+ruang uji sterilitas2. !etiap karya"an yang akan memasuki area ini "ajib mengenakan

pakaian antistatik +pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel2. 3ntara grey area dan

white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock .

Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara ruang dengan kelas kebersihan yang

berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan

lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan >%GB, ruang

diklasifikasikan menjadi kelas 3, B, >, D dan ;, dimana setiap kelas memiliki persyaratan

jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air change rate.

b. Grey area

3rea ini disebut juga area kelas D, ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini

adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang,

laboratorium mikrobiologi +ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi2, ruang

sampling di gudang.

!etiap karya"an yang masuk ke area ini "ajib mengenakan gowning +pakaian dan sepatu

grey2. 3ntara black area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock .

c. Black area

3rea ini disebut juga area kelas ;. 7uangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini

adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging bahankemas dan ruang kemas sekunder. !etiap karya"an "ajib mengenakan sepatu dan pakaian

black area +dengan penutup kepala2.

Tab%l 2. Batas 'i(oba ang Disaan(an untu( P%mantauan A%a B%si+ S%lama K%giatan

B%langsung$rade 7ecommended limits for microbial contamination

26


27/44

!ampel udara

+cfu*m&2

>a"an papar

+diam. /'

mm2 cfu*?hours

>a"ankontak

+diam, EE

mm2cfu*plate

!arung tanganE jari

cfu*glo4es

3 V8 V8 V8 V8

B 8' E E E

> 8'' E' E -

D '' 8'' E' -

! P%sonalia

!alah satu faktor yang sangat menentukan keberhasilan atau kegagalan dalam proses

pembuatan produk steril, terutama dengan tehnik pembuatan secara 3!;%T5! adalah

faktor personalia. Berikut adalah beberapa persyaratan >%GB yang terkait dengan

personalia yang bekerja di ruang steril =

a %ersonil yang bekerja di area bersih dan steril dipilih secara seksama untuk memastikan

bah"a mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak mengidap

suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran

mikrobiologis terhadap produk.

b Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih0 hal ini

penting khususnya pada proses aseptik. 5nspeksi dan penga"asan dilaksanakan sedapat

mungkin dari luar area bersih.

c !tandar higiene perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. %ersonil yang

terlibat dalam pembuatan produk steril diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi

kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran

d %akaian rumah dan pakaian kerja regular tidak boleh diba"a masuk ke dalam kamar ganti

pakaian yang berhubungan dengan ruang ber-#elas B dan >. Fntuk tiap personil yang

bekerja di #elas 3*B, pakaian kerja steril +disterilkan atau disanitasi dengan memadai2

harus disediakan untuk tiap sesi kerja.e !arung tangan secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan sarung tangan

hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.

f%ersonil yang memasuki area bersih atau area steril harus mengganti dan mengenakan

pakaian khusus yang juga mencakup penutup kepala dan kaki. %akaian ini tidak boleh

melepaskan serat atau bahan partikulat dan hendaklah mampu menahan partikel yang

dilepaskan oleh tubuh.

# P%alatan

!eluruh peralatan utama dan kritis yang digunakan harus dikualifikasi terlebih dahulu

meliputi kualifikasi instalasi +5W2, kualifikasi operasional +GW2, dan kualifikasi kinerja

27


28/44

+%W2. %eralatan selalu dibersihkan secara teratur sesuai prosedur pembersihan alat yang

dirinci dalam prosedur tetap. !emua peralatan memiliki dokumen kualifikasi, prosedur

tetap untuk operasional, pembersihan dan pemeliharaan, serta log book untuk kalibrasi dan

pemakaian alat. %eralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji, dan

mencatat selalu diperiksa ketelitiannya secara teratur dan dikalibrasi berdasarkan jad"al

dan prosedur tetap kalibrasi. Tiap peralatan yang digunakan selalu dilengkapi catatan yang

menerangkan pemeliharaan, penggunaan, kalibrasi, dan perbaikan dalam satu kesatuan

pencatatan. %eralatan yang menggunakan software atau sistem yang diaksess X password

harus dalam keadaan terkunci ketika meninggalkan alat atau komputer. !etiap peralatan

yang akan digunakan untuk pengujian harus dipastikan bah"a jad"al kalibrasi peralatan

tersebut masih berlaku, sehingga hasil yang diperoleh dari pengujian menggunakan

peralatan tersebut dapat dipertanggungja"abkan dan menunjukkan hasil yang sebenarnya.

Fntuk peralatan yang digunakan untuk proses produksi obat, sebelum digunakan harus

dipastikan terlebih dahulu bah"a alat tersebut telah dibersihkan sebelumnya dan telah

ditempeli label B;7!5H. Hal ini bertujuan untuk menghindari kontaminasi produk oleh

produk yang dibuat sebelumnya. Fntuk peralatan produksi juga terdapat prosedur 4alidasi

pembersihan peralatan yang bertujuan untuk memastikan dan membuktikan bah"a

prosedur untuk pembersihan yang dilakukan sesuai dengan protap yang telah ditetapkan

dapat menghilangkan residu bahan aktif dan deterjen serta mengurangi jumlah cemaran

mikroba sesuai dengan persyaratan yang telah ditetapkan.

!uatu industri farmasi bertanggung ja"ab menyediakan personil yang sehat, terkualifikasi

dan dalam jumlah yang memadai agar proses produksi dapat berjalan dengan baik.

%emeriksaan kesehatan personil dilakukan pada saat perekrutan, sehingga dapat dipastikan

bah"a semua calon karya"an +mulai dari petugas kebersihan, pemasangan dan pera"atan

peralatan, personil produksi dan penga"asan hingga personil tingkat manajerial2 memiliki

kesehatan fisik dan mental yang baik sehingga tidak akan berdampak pada mutu produk yang dibuat.

%ersonel yang diperlukan dalam area steril terbatas. %elatihan personal sangat ditekankan

untuk semua personel yang bekerja dalam area steril tersebut. !tandar higiene perorangan

dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. %ersonil yang terlibat dalam pembuatan

produk steril hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi kesehatan yang

dapat menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak normal jumlah dan jenisnya. %ersonel

mengenakan pakaian, masker, penutup kepala, dan sepatu yang benar dan memastikan

dapat menjamin kondisi sterilnya.

28


29/44

%ersonel harus mampu mensterilisasi dan mengoperasikan peralatan produksi. %akaian

kerja yang digunakan pada kelas 3 yaitu = %enutup kepala hendaklah menutup seluruh

rambut serta jika rele4an janggut dan kumis, penutup kepala hendaklah diselipkan ke

dalam leher baju, penutup muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan.

Model terusan atau model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat

dan memiliki leher tinggi0 hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik

atau karet steril yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Fjung celana

hendaklah diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam

sarung tangan. %akaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan

partikulat dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.

"amba 2. Pa(aian (%:a $ada (%las A;B

%akaian kerja steril reguler termasuk sarung tangan untuk #elas B dan > hendaklah selalu diganti

tiap kali karya"an memasuki * memasuki kembali ruang berkelas tersebut.

) Sanitasi dan Higi%n%

7uang lingkup sanitasi dan higiene menurut >%GB meliputi personal , bangunan, fasilitas,

peralatan dan setiap aspek yang mungkin dapat menjadi sumber pencemaran produk.

!elain itu juga perlu dilakukan 4alidasi terhadap prosedur pembersihan dan sanitasi. Mutu

29


30/44

produk harus dijaga agar terbebas dari kontaminasi akibat pengaruh lingkungan maupun

karya"an. Gleh karena itu, penerapan sanitasi dan higiene karya"an mutlak diperlukan

dalam proses pembuatan obat.

* Podu(si

Mutu obat yang dihasilkan tidak hanya ditentukan pada hasil akhir analisa obat tetapi juga

ditentukan sejak kedatangan material serta a"al proses produksi dimulai. Fntuk menjamin

kualitas obat yang dihasilkan dilakukan penga"asan baik terhadap bahan a"al, bahan

pengemas, produk ruahan maupun produk jadi. !elain persyaratan terhadap bahan dan

produk obat juga ada persyaratan yang diperuntukkan bagi karya"an yang bertugas di area

produksi, seperti menggunakan pakaian khusus yang meminimalkan terjadinya

kontaminasi dari tubuh karya"an ke dalam area produksi. !emua bahan a"al yang

digunakan dalam kegiatan produksi, telah dinyatakan lulus oleh unit W>.!ebelum proses pengolahan dilaksanakan, dilakukan check list terhadap suhu, kelembaban

dan tekanan udara dan semua hasil pemeriksaan tersebut dicatat. !emua peralatan yang

digunakan dalam proses produksi harus diperiksa sebelum digunakan. !emua peralatan

dan ruangan diberi identitas yang jelas sehingga tidak menimbulkan salah identifikasi.

!elama proses produksi maupun pengemasan, selalu dilakukan In Process ontrol +5%>2

sebagai suatu bentuk penga"asan mutu produk. 5%> dilaksanakan melalui kerjasama

antara Departemen %roduksi dan Fnit W>. !elama proses 5%>, dilakukan e4aluasi

parameter-parameter kritis sesuai dengan ketentuan sediaan yang diproduksi. !ampling

dilakukan oleh Departemen %roduksi, sedangkan pemeriksaannya dilakukan bersama-

sama oleh Departemen %roduksi dan W>.

%roses pengemasan dilakukan di dua tempat, yaitu pengemasan primer dilakukan di white

area, sedangkan pengemasan sekunder dilakukan di grey area.

5 P%nga4asan 'utu

!ebagai salah satu bagian penting dari >%GB, penga"asan mutu merupakan bagian yang

harus dapat memastikan bah"a setiap produk obat yang dibuat mulai dari bahan baku,

bahan kemasan, hingga produk jadi telah memenuhi persyaratan mutu. #eterlibatan dan

komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan

untuk mencapai sasaran mutu mulai dari a"al pembuatan sampai kepada distribusi produk

jadi. Terdapat dua departemen yang paling bertanggung ja"ab terhadap mutu produk atau

mutu secara keseluruhan, yaitu= Departemen "uality Assurance +W32 dan Departemen

"uality ontrol +W>2.

W3 bertanggungja"ab dalam pemberian jaminan bah"a obat yang dibuat dan dipasarkan

telah memenuhi persyaratan >%GB dan standar yang ditetapkan. Mutu produk tidak hanya

diperoleh dari serangkaian pengujian yang dilakukan terhadap produk akhir tetapi mutu

30


31/44

harus dibentuk ke dalam produk sejak a"al. Gleh karena itu, W3 selalu mengontrol setiap

langkah dalam proses produksi, melakukan analisa bila terjadi kegagalan, serta melakukan

audit terhadap supplier dan semua aspek yang mempengaruhi mutu produk.

!edangkan akti4itas W> meliputi pemeriksaan raw material# baik bahan aktif +acti$e

pharmaceutical ingredient 2 maupun eksipien, pemeriksaan packaging material + secondary

dan primary2, pemeriksaan produk ruahan dan obat jadi serta penanganan dan

penyimpanan contoh pertinggal.

6 Do(um%ntasi

!alah satu hal yang sangat esensial dalam pengoperasian suatu perusahaan farmasi agar

dapat memenuhi persyaratan >%GB adalah dokumentasi. Dokumen pembuatan obat yang

meliputi spesifikasi, prosedur, metode dan instruksi, perencanaan, pelaksanaan,

pengendalian serta e4aluasi seluruh rangkaian kegiatan pembuatan obat merupakan bagian

dari sistem informasi manajemen. !istem dokumentasi yang dirancang atau digunakan

hendaknya mengutamakan tujuannya yaitu menentukan, memantau atau mencatat mutu

dari seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu.

Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bah"a setiap petugas mendapat instruksi

secara rinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan sehingga

memperkecil risiko kekeliruan. Dengan sistem dokumentasi yang rapi memungkinkan

dilakukannya penelusuran apabila terjadi kesalahan atau keluhan terhadap produk

dikemudian hari. Dokumentasi dirancang dan digunakan untuk menentukan, memantau

dan mencatat mutu dari seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu.

@alidasi

a 7encana 5nduk Kalidasi

b #ualifikasi

#ualifikasi dilakukan untuk alat-alat yang berkaitan selama proses produksi. Diantaranya =

8 !istem pengolahan air %urified ater

HK3>

& Fdara bertekanan

? @istrik daruratE Mesin pencampuran

( Mesin pengisi

1 Mesin @abel

c Kalidasi Metode 3nalisis

d Kalidasi %roses

Kalidasi proses menggunakan metode 4alidasi prospektif. Bets hasil 4alidasi prospektif

minimal & bets berturut-turut hanya dapat diluluskan untuk dijual berdasarkan hasil

serangkaian uji penga"asan mutu intensif, pengkajian kondisi pembuatan, hasil uji

stabilitas, dan persetujuan dari bagian pemastian mutu.

e Kalidasi %embersihan

Kalidasi prosedur pembersihan dilakukan untuk setiap peralatan * mesin yang kontak

31


32/44

langsung dengan produk +6at aktif2. #ajian risiko dilakukan untuk mengkaji apakah suatu

prosedur pembersihan, setelah dipakai untuk membuat semua produk yang menggunakan

alat yang sama perlu di4alidasi.

2.18 D%sain IP3 , "n Process Control /

8 In Process ontrol %IP&

a Fji #ejernihan dan arna +$oes"in, '82

Tujuan = memastikan bah"a setiap larutan obat suntik jernih dan bebas pengotor.

%rinsip = "adah-"adah kemasan akhir diperiksa satu persatu dengan menyinari "adah dari

samping dengan latar belakang hitam untuk menyelidiki pengotor ber"arna putih dan latar

belakang putih untuk menyelidiki pengotor ber"arna.

b %emeriksaan pH +A5 5K, 8//E2

3lat = pH meter.Tujuan = mengetahui pH sediaan sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan.

%rinsip = pengukuran pH cairan uji menggunakan pH meter yang telah dikalibrasi. Hasil

memenuhi syarat apabila ekui4alen dengan pH cairan mata yaitu 1,?.

%emeriksaan Bahan %artikulat +A5 5K, 8//E2

Tujuan = memastikan larutan tetes mata, termasuk larutan yang dikonstitusi dari 6at padat

steril untuk penggunaan ophtalmic, bebas dari partikel yang dapat diamati pada

pemeriksaan secara 4isual.

%rinsip =!ejumlah tertentu sediaan uji difiltrasi menggunakan membran, lalu membran

tersebut diamati di ba"ah mikroskop dengan perbesaran 8''J. .

b ;4aluasi Biologi +A5 5K, 8//E2

82 Fji !terilitas

Tujuan =menetapkan apakah bahan Aarmakope yang harus steril memenuhi

persyaratan berkenaan dengan uji sterilitas yang tertera pada masing-masing monografi.

%rinsip = menguji sterilitas suatu bahan dengan melihat ada tidaknya pertumbuhan

mikroba pada inkubasi bahan uji menggunakan cara inokulasi langsung atau filtrasi dalam

32


33/44

medium Tioglikonat cair dan !oybean >asein Digest prosedur uji dapat menggunakan

teknik inokulasi langsung ke dalam media pada &'-&Eo> selama tidak kurang dari 1 hari.

2 Fji ;ndotoksin

Tujuan = untuk memperkirakan kadar endotoksin bakteri yang mungkin ada didalam atau

pada bahan uji.

%rinsip = pengujian dilakukan menggunakan 'imulus Amebocyte 'ysate +@3@2, deteksi

dilakukan dengan metode turbidimetri atau kolorimetri, penetapan titik akhir reaksi

dilakukan dengan membandingkan langsung enceran dari 6at uji dengan enceran

endotoksin baku, dan jumlah endotoksin dinyatakan dalam Fnit ;ndotoksin +F;2.

c ;4aluasi #imia

%enetapan kadar dilakukan dengan menggunakan #romatografi >air #inerja Tinggi

+#>#T2.Tujuan = mengindentifikasi masing-masing 6at yang terkandung dalam sampel dan

menetapkan kadarnya dengan metode analitik.

%rinsip = pemisahan 6at terlarut oleh suatu proses migrasi diferensial dinamis dalam sistem

yang terdiri dari fase atau lebih, salah satu diantaranya bergerak secara

berkesinambungan dalam arah tertentu dan di dalamnya 6at-6at itu menunjukkan

perbedaan mobilitas yang disebabkan adanya perbedaan dalam adsorpsi, partisi, kelarutan,

tekanan uap, ukuran molekul, atau kerapatan muatan ion.

33


34/44

Penimbangan bahan aktif dan tambahan

Pencampuran bahan aktif dan tambahan

IPCPemeriksaan p

Pengamatan secara !rgan!"eptik

Pen#aringan dengan membran 0$45 %m

Pengisian ke da"am &adah

IPC

'(i )e(ernihan

Pemeriksaan bahan partiku"at

*teri"isasi akhir

IPC

Penetapan +!"ume tetes mata

,+a"uasi sediaan -

'(i bahan partiku"at

Penetapan p

'(i ke(ernihan

'(i keb!c!ran

Identi.kasi bahan aktif

Penetapan kadar

*teri"isasi

,nd!t!ksin bakteri

Pengemasan sekunder

Diagram alir uji desain 5%> terdapat pada "amba #.2

34


35/44

2.11 P%mili+an '%sin Podu(si

A 3lat untuk proses produksi

1 3lat Timbang

)ama = %latform !cales Z!G)5>Z T 8' eighing 5ndicators

$ambar =

"amba #.2 Alat Timbang

!pesifikasi = #apasitas = 8E' kg

!ensiti4itas = ' g

'aminary Air (low

!istem udara laminar hendaklah mengalirkan udara

dengan kecepatan merata antara ',&( ',E? m*detik

+nilai acuan2 pada posisi uji 8E &' cm di ba"ah filter

terminal. #ecepatan aliran udara di daerah kerja minimal ',&( m*detik. 3liran udara searah

+unidirectional airflow ) *+A( 2 dengan kecepatan yang lebih rendah dapat digunakan

pada isolator yang tertutup dan kotak bersarung tangan +Glo$e boxes2. Fntuk mencapai

kebersihan udara #elas B, > dan D, perhitungan frekuensi pertukaran udara hendaklah

disesuaikan dengan ukuran ruangan, mesin yang digunakan dan jumlah personil yang

bekerja di dalam ruangan. Hendaklah dilakukan tes integritas * kebocoran pada filter

H;%3 terpasang sesuai dengan 5!G 8?(??-& dengan inter4al "aktu tiap ( bulan, atau tidak

lebih dari 8 bulan. Tujuan pelaksanaan tes ini adalah untuk memastikan bah"a media

filter, bingkai dan semua segel + seal 2 pada filter yang terpasang bebas dari kebocoran.

Bahan aerosol yang dipilih untuk melakukan tes kebocoran hendaklah tidak mendukung

pertumbuhan mikroba, misal polyalphaolefine + PA,2, dan terdiri dari partikel aerosol

dalam jumlah yang cukup besar +%%G% jilid , '8?2.

35


36/44

'aminary Air (low >rescendo Bench

& Mesin pengisi +Ailling Machine2

Mesin pengisi larutan dari rentang ',''8-E' m@ hasilnya hingga (.''' uph. Dosis akurasi

[ ','E, sistemnya dapat mengkalibrasi ulang secara otomatis dimana pemeliharaannya

mudah dan cepat serta seuai dengan peraturan c$M%, F! AD3, dan persyaratan khusus

dari industri farmasi. %eralatan yang digunakan terdiri dari mesin pengisi dengan 4al4eless

rotary piston pumps untuk mengisis secara otomatis seperti botol, jarum suntik, dan 4ial

untuk produk larutan dan semi solid dalam daerah steril atau ruangan yang bersih. !istem

dosis ini dilengkapi dengan 8 atau silinder 4al4eless 4olumetrik yang terbuat dari stainles

steel 35!5-&8(@ atau kemarik untuk menjamin kondisi maksimum aseptik. !emua

parameter dosis dapat disimpan dalam %ro-face %@> dan diambil dari HM5 sampai ''

resep yang berbeda dapat dengan mudah dibuat dan diedit. %eralatan ini cocok untuk uji

klinis atau batch produksi media karena peralatan ini dirancang untuk bekerja secara

mandiri atau terintegrasi dalam pengisisan larutan di industri.

$ambar &. !\-E' Kolumetric Tabletop 4olumetric dosing piston

? Mesin %encampuran +MiJing2MiJing adalah pencampuran partikel-partikel untuk membentuk atau mencapai

36


37/44

keseragaman. %roses miJing meliputi pembasahan fase solid oleh fase cair, dispersi

partikel atau deagglomeration menjadi fase yang continous. %emanasan dan pendinginan

melalui konduksi langsung dapat digunakan dalam proses ini untuk memfasilitasi

terjadinya pencampuran +)ia6i, ''?2. Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk

hendaklah dilengkapi dengan sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup.

%arameter operasional yang kritis +misal= "aktu, kecepatan dan suhu2 untuk tiap proses

pencampuran, pengadukan dan pengeringan hendaklah tercantum dalam dokumen

produksi induk, dan dipantau selama proses berlangsung serta dicatat dalam catatan bets.

)ama = !uper Mixer 9>-!M$D (''

$ambar =

"amba #.# '%sin P%nam$uan

#apasitas total = ('' @

#apasitas kerja = ?' @E 3utoklaf +!terilisasi 3khir2

!terilisasi panas lembab adalah sterilisasi dengan menggunakan uap panas diba"ah

tekanan berlangsung didalam autoklaf, umumnya dilakukan dalam uap jenuh dalam "aktu

&' menit dengan suhu 88E]> - 88(]> +A5 5K, 8//E2.

"amba #.) Alat Auto(la&

B 3lat untuk uji 5%> dan sediaan

8 3lat pengukur pH

37


38/44

"amba #.* Alat P%ngu(u $H

3lat Fji %artikulat

"amba #.5 Alat U:i Pati(ulat

2.12 @alidasi Pos%s Podu(si

Kalidasi proses produksi berlaku untuk pembuatan sediaan obat, yang mencakup

4alidasi proses baru +initial $alidation2, 4alidasi bila terjadi perubahan proses dan 4alidasi

ulang. %ada umumnya 4alidasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan +4alidasi

prospektif2. Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, 4alidasi dapat

juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan +4alidasi konkuren2. %roses yang

sudah berjalan hendaklah juga di4alidasi +4alidasi retrospektif2. Dalam hal ini 4alidasi

proses produksi yang dilakukan adalah 4alidasi prospektif, yaitu tiga bets pertama

produksi +berturut-turut2. !ebelum dilakukan 4alidasi proses, harusnya dipastikan bah"a

telah dilakukan 4alidasi metode analisa, dan peralatan yang digunakan telah terkualifikasi

dan terkalibrasi. Tahapan pelaksanaan 4alidasi proses produksi =

8 %emilihan proses produksi yang Diuji

%embuatan %rotokol Kalidasi

& %embuatan lembar kerja + "orksheet 2 4alidasi

? %elaksanaan 4alidasi

E %engujian !ampel

( %enentuan #riteria +Batas2 %enerimaan

1 Membuat #esimpulan

: %embuatan @aporan Kalidasi

38


39/44

2.1! P%ng%masan

Tipe "adah yang biasa digunakan untuk tetes mata adalah botol gelas dan botol plastik.

!ifat-sifat yang penting yang perlu diperhatikan yaitu sebagai berikut =

8 adah dilengkapi dengan uji untuk membatasi alkali gelas.

adah melindungi isi bahan terhadap cahaya. Banyak bahan obat sensitif terhadap cahaya.

& adah mempunyai segel.

? %entil karet atau pentil dari bahan-bahan lain adalah penyerap dan sebaiknya

dijenuhkan dengan penga"et yang digunakan dalam larutan mata dimana mereka

digunakan.

E adah di desain untuk penetes yang siap digunakan dan melindungi terhadap

kerusakan dan kontaminasi.

( adah dilengkapi dengan pengaturan racun. Banyak obat mata adalah racun.

1 adah non gelas tidak bereaksi dengan obat-obat atau partikel lain yang menjadi isi

larutan +@achman dkk, 8//?2.adah yang digunakan adalah botol plastik. Botol kemudian dikemas dalam dus*karton

agar botol terlindung dari guncangan dan tetap aman saat dilakukan pemindahan dan saat

distribusi obat.

BAB III

'ET7D7L7"I PENELITIAN

!.1 E(sta(si

8. 8 kg bubuk ma huang diekstraksi dengan ben6ene dingin ditambah larutan

)a>G& encer

. ;kstraksi di kocok kemudian masukkan H>l encer yang bertujuan untuk

menghapus bahan dasar.

39


40/44

&. @arutan di buat solid dengan #>G& untuk pembebasan dasar kemudian

ekstraksi dengan kloroform

?. @arutan kloroform menghasilkan anhidrat dan )a!G? kemudian

dikeringkan dan di suling di hasilkan ,(gr basis mentah

!.2 Kistalisasi

8. Hasil yang didapat di tambahkan alcohol dengan 4olume dua kali, di

netralkan denga H>l pekat dan diencerkan dengan alcohol dengan 4olume

dua kali.

. Di dapat ephedrine H>l yang hamper mengekristal kemudian disaring

dandicuci dengan campuran alcohol dan eter , kemudian dengan eter

murni dan di keringkan

&. $aram ephedrine di dapat dengan bentuk jarum prismatic.

?. $aram di kristalisasi fraksional hingga menunjukkan perubahan titik lebur

!.! P%misa+an 7(salat d%ngan $%b%daan (%lautan

8. Basis kasar yang diperoleh di tambahkan asam oksalat yang kemudian

akan membentuk pemisahan yang jelas dari dua garam alkaloid

. ;phedrin oksalat mempunyai sifat sedikit larut dalan air dingin dan

pseudoefedrine yang sangat larut

!.# P%munian E$+%din%

8. E gr ;phedrine H>l murni dilaritkan dengan air secukupnya, alkali di

bentuk dengan penambahan #>G& padat sampai dua lapisan terbentuk

dan di ekstraksi dua kali dengan kloroform.

. @arutan kloroform di tambah )a!G? anhidrat keringkan dan di suling.

&. Dalam pendinginan residu mengkristal dengan bentuk seperti belah

ketupat.

40


41/44

?. #emudian di rekristalisasi dengan alcohol sedikit mungkin dan di

sejumlah petroleum eter secukupnya.

E. Di dapat #ristal ephedrine

!.) Fomula 7bat T%t%s Hidung E&%din H3L

Bahan (ormula

Efedrin -l ',& gr

.a (osfat Monobasic ',8 ml

.a (osfat +i basic ','8 ml

.a E+/A ','8E ml

Ben0alkonium hlorida ',''& ml

M .a ','1E ml .al ',''?: ml

A1uadest ad 8E ml

Tab%l 2. Aormulasi Gbat Tetes Hidung ;fedrin H>l

!.* P%mbuatan S%diaan

$rey 3rea=

8. Disterilkan semua bahan yang akan digunakan

. Ditimbang semua bahan pada kaca arloji sesuai dengan formula dan

dilakukan sterilisasi akhir dari sediaan

hite 3rea=

8. Dibuat mucilage )a->M> dengan menggunakan 8*& dari air formula

+>ampuran 32

. Dilarutkan buffer fosfat dengan menggunakan air formula, dan dilihat

kesesuaian dari buffer yang diinginkan +>ampuran B2

&. Dilarutkan ;fedrin , Ben6iklonium #lorida, )a-;dta, )a>l dengan

menggunakn air formula +>ampuran >2

?. Dicampurkan larutan 3 dan larutan > menjadi larutan yang homogen,

kemudian dilihat kesesuaian pH larutan sesuai dengan pH target

+hidung2

41


42/44

E. Dicamprkan dengan larutan buffer yang telah dilarutkan dengan

campuran yang telah dicek pH

$rey 3rea=

8. Dimasukkan larutan steril kedalam botol kemasan dengan cara

difiltrasi kembali dengan menggunakan filtrat ',8-', mikro meter

. Dilakukan sterilisasi akhir pada sediaan

!.5 Ealuasi S%diaan

)o


43/44

berdifusitegakluruske

arahba"ah tabung,

sehinggalarutanpadan

an 8

dapatlangsungdibeda

kandariair

dandarilarutanpadana

n

) Fji #ebocoran !terilisasidenganposi

si"adahterbalik.

%enetapan kadar pada panjang gel

maJ kurang lebih (' nm, untuk

mengetahui kestabilan 6at aktif

terhadap lama penyimpanannya.

DAFTA PUSTAKA

8. Mangunkusomo, ;ndang., ardani, 7etno !.,polip hidung, Bu(u A:a

Ilmu K%s%+atan T%linga Hidung T%nggoo( K%$ala L%+%. ;disi keenam.


44/44

E. @iu, O0 #im,

obat tetes hidung efedrin

Documents