OBAT PENYAKIT PARKINSON

Pendahuluan

Penyakit Parkinson (paralisis agitans) merupakan suatu sindrom

dengan gejala utama berupa trias gangguan neuromuscular : tremor,

rigiditas, alkinesia (hipokinesia) disertai kelainan postur tubuh dan gaya

berjalan. Gerakan halus yang memerlukan koorinasi kerja otot skelet sukar

dilakukan pasien misalnya menyuap makanan, mengancingkan baju dan

menulis. Akibat gejala ini pasien sangat bergantung pada orang lain dalam

kegiatan hidupnya sehari-hari.

Berdasarkan etiologinya dikenal 3 jenis penyakit Parkinson yaitu

parkinsonisme pascaensefalitis, parkinsonisme akibat obat, dan

parkinsonisme idiopatik.

Berdasarkan gejala klinik Lonis Herzberg mengemukakan 5 tahap

penyakit :

a. Tahap 1. Gejala begitu ringan sehingga pasen tdak merasa

terganggu. Hanya seorang ahli akan mendeteksi gejala dini penyit

ini.

b. Tahap 2. Gejala ringan dan mulai sedikit mangganggu. Biasanya

berupa tremor ringan, bersifat variable, dan timbul hilang. Pasien

merasa ada yang tidak beres seakanakan “tangannya tidl lagi

menurut perintah” sehingga gelas dan barang lain lepas dari

tangannya.

c. Tahap 3. Gejala bertambah berat. Pasien sangat terganggu dan

gangguan bertambah dari hari ke hari. Banyak pasien dengan

bradikinetik berat tidak mengalamitremor sedangkan lebih sedikit

pasien dengan tremor tidaak mengalami bredikinesia . Volume

suara melemah dan menjadi monoton, wajah bagai topeng, disertai

tremor dan rigiditas. Jalan dengan langkah kecil dan

kecendeerungan terjatuh mencolok pada tahap ini.

d. Tahap 4. Tidak mampu lagi berdiri tegak, kepala, leher, dan bahu

jatuh ke depan. Ini merupakan postur khas penyakit Parkinson.

Pada tahap ini umumnya pasien juga mengalami efek samping

levodopa yang mengganggu karena dosis yang diperlukan cukup

besar. Mental pasien saat ini juga memburuk. Harus cepat

membedakan memberatnya penyakit dan efek samping levodopa.

e. Tahap 5. Memburuknya gejala terjadi terutama sewaktu kadar

levodopa menurun tetapi efek samping tidak memungkinkan

penambahan obat.pada tahap ini pengendalian penyakit sangat

sulit dan menimbulkan keputusasaan baik pada pasien maupun

keluarga.

Pada umumnya, penyebab Parkinson tidak diketahui. Penyakit ini ada

hubungannya dengan penurunan aktivitas inhibitor neuron dopaminergik

dalam substansi nigra dan korpus stratum-bagian dari system ganglia basalis

otak yang berfungsi mengatur gerakan. Factor genetic tidak memainkan

peran dominan dalam penyakit Parkinson, meskipun dapat mempengaruhi

pada orang-orang yang peka pada penyakit tersebut. Mungkin factor

lungkungan yang belum diketahui ikut mempengaruhi kenapa neuron

dopaminergik tersebut berkurang.

a. Substansia nigra : bagian dari system ekstrapiramidal merupakan

sumber neuron dopaminergik yang berakhir dalam striatum. Setiap

neuron dopaminergik akan membuat ribuan kontak sinaptikdalam

striatum dan memodulasi sebagian besar aktivitas sel. Cabang

dopaminergik dari substansi nigra ini mengeluarkan pacu secara

tonik, bukan berdasakan respon gerakan muscular spesiik ataupun

input sensoris. System dopaminergik memberikan pengaruh yang

bersifat tonik, terus menerus selama aktivitas motorik, bukan hanya

dalam gerakan-gerakan tertentu.

b. Striatum : biasanya, striatum dan substansia nigra dihubungkan

oleh neuron yang mengeluarkan transmitter inhibitor GABA

diterminalnya. Jalur inhibisi bersama ini biasanya mempertahankan

suatu derajat inhibisi dari kedua daerah yang terpisah ini. Serabut

saraf korteks serebri dan thalamus dalam neostriatum asetilkolin,

berfungsi eksikatif, memacu dan mengatur gerakan-gerakan tubuh

dibawah kehendak. Pada penyakit parkinson, destruksi sel dalam

substansia nigra menimbulkan degenerasi neuron sehingga sekresi

dopamine dalam neostriatum menurun. Inhibisi modulasi akan

mengurangi pengaruh dopamine pada neostriatum, menyebabkan

control gerakan otot pada Parkinson akan menurun.

c. Parkinson sekunder : gejala Parkinson kadang-kadang terjadi

setelah ensefalitis virus atau lesi vascular kecil yang multiple. Obat-

obat seperti fenotiazin da haloperidol yang berfungsi menghamba

reseptor dopamine di otak, dapat juga memperlihatkan gejala

Parkinson. Obat-obat ini tidak boleh digunakan pada penderita

parkinson.

Obat-Obat Anti Parkinson

1. Obat dopaminergik sentral

a. Precursor dopamine (levodopa)

Substitusi defisiensi dopamine-striatum tidak dapat dilakukan

dengan pemberian dopamine, sebab dopamine tidak melintasi sawar-

darah otak. Dengan dilaporkannya hasil terapi parkinsonisme dengan

dopa-rasemik oleh Cotzias dkk, pengobatan klinik penyakit Parkinson

memasuki babak baru. Kemudian ternyata bahwa pengobatan dopa-

rasemik banya menimbulkan efek samping yang mengganggu.

Levodopa, sebagai isomer aktif lebih efektif dan kurang toksik.

Mekanisme kerja levodopa pada gejala parkinsonisme diduga

berdasarkan replesi kekurangan dopamine korpus striatum. Telah

dibuktikan bahwa beratnya defisiensi dopamine sejalan dengan

beratnya tiga gejala utama parkinsonisme dan konversi levodopa

menjadi dopamine terajdi pada manusia. Selain itu, kadar dopamine di

striatum pada pasien yang mendapat levodopa lima sampai delapan kali

lebih tinggi disbanding yang tidak diobati. Pengubahan levodopa

menjadi dopamine membutuhkan adanya dekarboksilase asam L-amino

aromatic. Pada sebagain besar pasien Parkinson, aktivitas enzim ini

menurun, tetapi agaknya mencukupi untuk mengubah levodopa menjadi

dopamine. Kenyataan ini tidaklah menyingkirkan kemungkinan lain

mekanisme kerja levodopa sebagai obat penyakit Parkinson.

b. Agonis dopamine

Beberapa zat kimia memiliki sifat dopaminergik, dengan

mekanisme kerja merangsang reseptor dopaminergik sentral. Obat yang

termuk golongan in ialah apomorfin, piribedil, brmokriptin, dan pergolin.

Keterterimaan apomorfin maupun N-propil-noraportin sebagai obat

penyakit Parkinson buruk karena efek emesisnya yang kuat.

- Bromokriptin merupakan prototip kelompok ergolin yaitu alkaloid ergot

yang bersifat dopaminergik, yang dikelompokkan sebagai ergolin.

Dalam kelompok ini termasuk lesurid dan pergolid. Walaupun obat-

obat ini berbeda sifat farmakokinetiknya maupun afinitasnya terhadap

berbagai subtype reseptor dopaminergik, efektivitas kliniknya sangat

mirip. Bromokriptin merangsang reseptor dopaminergik. Obat ini lebih

besar afinitasnya terhadap reseptor D2 dan merupakan antagonis

reseptor D1. Organ yang dipengaruhi adalah yang memiliki reseptor

dopamine yaitu SSP, kardiovaskular, poros hopotalamus-hipofisis dan

saluran cerna. Efektivitas bromokriptin pada penyakit Parkinson

cukup nyata dan lebih nyata lagi pada pasien dengan derajat penyakit

lebih berat. Kenyataan didukung oleh fakta : (1) efek terapi

bromokriptin tidak tergantung dari enzim dekarboksilase; pada

penyakit Parkinson terdapat defisiensi enzim tersebut di ganglia basal

dan repon terapi levodopa biasanya kurang memuaskan dalam

keadaan penyakit yang berat.; (2) bertambah beratnya penyakit akan

lebih meningkatkan sensitivitas reseptor dopminergik

(supersiensitivitas denervasi).

- Pergolid mesilat, sama efektifnya dengan bromokriptin untuk

mengatasi parkinsonisme dan hiperprolaktinemia. Obat yang

merupakan turunan ergolin yang paling poten ini merangsang

reseptor D1 dan D2. Pergolid bermanfaat untuk pasien yang tidak

responsive terhadap bromokriptin dan sebaliknya bomokriptin

bermanfaat untuk pasien yang tidak responsive terhadap pergolid.

- Lisurid, sama dengan bomokripin, merupakan agonis D2 dan

antagonis D1. Lisurid juga merangasang 5 HT yang diduga mendasari

halusinasi dan efek samping lainnya. Sifatnya yang larut aircocok

untuk pemberian sebagai infuse.

- Apomorfin, merupakan agonis dopamine. Afinitasnya tinggi terhadap

reseptor D4 sedang untuk reseptor D2, D3, D4, dan α1D, α2B, α2C; rendah

untuk reseptor D1. Apomorfin diindikasikan untuk terapi fenomena “off”

pada terapi levodopa/karbidopa. Efek samping berupa halusinasi,

diskinesia dan tingkah laku abnormal, perpanjangan interval Q-T juga

dapat terjadi. Karena efek sampingnya dan berpotensi menyebabkan

adiksi, apomorfin hanya diberikan bila pengobatan dengan agonis

dopamine lain gagal. Karena sifat emetogenik perlu perlu pemberian

antiemetic, yaitu trimetobenzamid, 300 mg tiga kali sehari, diberikan 3

hari sebelumnya dan diteruskan seama 2 bulan awal pengobatan.

Jangan memberikan antiemetic antagonis dopamine, misalnya

ondansetron kerena dilapokan terjadinya hilang kesadaran dan

hipotensi

- Ripinirol, merupakan agonis murni D2, dopamine non-ergot. Ripinirol

diindikasikan kepada penyait Parkinson awal atau lanjut. Dengan

penundaan pemberian levodopa diharapkan efek samping diskinesia

berkurang.

- Pramipreksol, agonis dopamine non-ergot. Obat ini memperlihatkan

afinitas khusus pada reseptor D3. Pramipreksol efektif sebagai

monoterapi pada penyakit Parkinson ringan. Pada penyakit yang lebih

berat berguna untuk menurunkan dosis levodopa. Obat ini diduga

bersifat neuroprotektif berdasarkan daya menyingkirkan hydrogen

peroksidadan meningkatkan aktivitas neurotropik pada sel

dopaminergik in vitro.

c. Perangsang SSP

Pada terapi Parkinson, perangsang SSP bekerja memperlancar

transmisi dopamine. Defisiensi dopamine tidak diperbaiki. Efek anti

Parkinson hanya lemah dan perlu dikombinasikan dengan

antikolinergik. Untuk tujuan ini dekstroamfetamin diberikan 2 kali 5 mg

sehari;metamfetamin 2 kali 2,5 mg sehari; atau metilfenidat, 2 kali 5

mg sehari.

2. Obat antikolinergik sentral

Antikolinergik merupakan obat alternative levodopa dalam

pengobatan parkinsonisme. Prototip kelompok ini ialah triheksifenidil.

Termasuk dalam kelompokini ialah biperidin, prosiklidin, benztropin, dan

antihistamin dengan efek antikolinergik difenhidramin dan etopropazin.

Dasar kerja obat ini ialahmengurangi aktivitas kolinergik yang

berlebihan di ganglian basal. Efek antikolinergik perifernya relative rendah

dibandingkandengan atropine. Atropine dan alkaloid belladon lainnya

merupakan obat pertama yang dimanfaatkan pada penyakit Parkinson

tetapi bukan pilihan karena efek perifernya terlalu mengganggu.

a. Triheksifenidil, senyawa kongeneriknya, dan benztropin.

Obat-obat ini terutama berefek sentral. Dibandingkan dengan

potensi atropine, triheksifenidil memperlihatkan potensi antispasmodic

setengahnya, efek midriatik sepertiganya, efek terhadap kelenjar ludah

dan vagus sepersepuluhnya. Seperti atropin, triheksifenidil dosis besa

menyebabkan perangsangan otak. Ketiga senyawa kongenerik

triheksifenidil yaitu biperiden, sikrimin, dan prosiklidin, pada umumnya

serupa triheksifenidil dalam efek antiparkinson maupun efek

sampingnya. Apabila terjadi toleransi terhadap triheksifenidil, obat-obat

tersebut dapat digunakan sebagai pengganti

Benztropin tersedia sebagai benzropin mesilat yaitu suatu

metansulfonat dari eter tropinbenzohidril. Eter ini terdiri atas gugus

basa tropin dan gugus antihistamin (difenhidramin). Masing-masing

bagian tetap mempertahankan sifat-sifatnya termasuk efek

antiparkinson. Efek sedasi gugus difenhidramin bermanfaat bagi

mereka yang justru mengalami perangsangan akibat penggunaan obat

lain, khususnya pada pasien yang berusia lanjut. Sebaliknya bagian

basa tropinnya menimbulkan perangsangan.

b. Senyawa antihistamin

Beberapa antihistamin dapat dimanfaatkan efek antikolinergiknya

untuk terapi penyakit Parkinson yaitu difenhidramin, fenindamin,

orfenadrin, dan klorfenoksamin. Keempat senyawa ini memiliki sifat

farmakologik yang mirip satu dengan lainnya.

Difenhidramin 50 mg, 3-4 kali sehari diberikan bersaa levodopa

untuk mengatasi efek ansietas dan insomnia akibat levodopa.

Walaupun menimbulkan perasaan kantuk, obat kelompk ini dapat

memperbaiki suasana perasaan karena efek psikotropiknya

menghasilkan euphoria. Efek antikolinergik perifer lemah, sehingga

besar ludah hanya sedikit dipengaruhi.

c. Turunan fenotiazin

Turunan fenotiazin merupakan kelompok obat yang paling sering

menyebabkan gangguan ekstrapiramidal. Tetapi beberapa diantaranya

justru berefek antiparkinson yaitu etopropazin, prometazin, dan

dietazin. Perbedaan antara kedua sifat yang berlawanan ini mungkin

dapat dijelaskan dengan SAR. Rumus kimia ketiga senyawa tersebut di

atas memiliki atom N pada cincin inti fenotiazin oleh dua atom C

sedangkan pada senyawa dengan sifat berlawanan pemisahan terjadi

pada tiga atom C. Di samping ini ketiga senyawa tersebut memiliki

gugus dietil pada atom N rantai alifatik.

Rigiditas dan tremor dikurangi oleh obat ini sedangkan terhadap

gejala lain efektivitasnya lebih kecil. Efek samping kantuk, pusing, dan

gejala antikolinergik dapat terjadi. Dietazin dapat menyebabkan depresi

sumsum tulang dengan manifestasi granulositopenia atau

agranuloitosis yang mngkin berbahaya.

3. Obat dopamino-antikolinergik

a. Amantadin

Amantadin adalah antivirus yang digunakan terhadap influenza

Asia. Secara kebetulan penggunaan amantadin pada seorang pasien

influenza yang juga menderita penyakit Parkinson memperlihatkan

perbaikan gejala neurologic. Kenyataan ini merupakan titik tolak

penggunaan amantadin pada pengobatan penyakit antiparkinson.

Amantadin diduga meningkatkan aktivitas dopaminergik serta

menghambat aktivitas kolinergik di korpus striatum. Sebagai penjelasan

telah dikemukakan bahwa amantadin membebaskan dopamine dari

ujung saraf dan menghambat ambilan prasinaptik dopamine, sehingga

memperpanjang waktu paruh dopamine di sinaps. Berbeda dengan

levodopa, amantadin tidak meningkatkan HVA dalam CSS. Mekanisme

kerjanya belum diketahui dengan pasti.

Efektivitasnya sebagai antiparkinson lebih rendah daripada

levodopa tetapi respon lebih cepat (2-5 hari) dan efek sampingnya lebih

rendah. Efektivitas amantdin tidak dipengaruhi umur, jenis kelamin,

lamanya penyakit, jenis penyakit, dan pengobatan terdahulu.

Efektivitasnya paling nyata pada pasien yang kurang baik responnya

terhadap levodopa. Pemberian amantadin dan levodopa bersama-

sama bersifat sinergis.

Pada terapi dengan amatadin tunggal, efektivitasnya tidak bertahan

dan hasil pengobatan menurun setelah 3-6 bulan. Pemberinamantadin

dimulai dengan 100 mg sehari. Jika pasien cukup toleran setelah 1

minggu dosis dapat ditambah menjadi 2 kai 100 mg sehari dan

kemudian menjadi 3 kali 100 mg sehari. Tetapi menurut Schwab dkk

dosis lebih dari 200 mg sehari tidak memperlihatkan kenaika manfaat

terapi yang berarti.

Efek samping amantadin mnyerupai gejala intoksikasi atropine.

Gejala yang dapat timbul adalah disorientasi, depresi, gelisah,

insomnia, pusing, gangguan saluran cerna, mulut kering, dan

dermatitis. Lima persen pasien menderita ganggaun proses berpikir,

bingung, halusinasi, dan ansietas. Gejala ini terjadi pada awal terapi.

Bersifat ringan dan bersifat reversible dan kadang-kadang menghilang

walaupun pengobatan diteruskan. Aktivitas yang membutuhkan

kewaspadaan mental sebaiknya dihindarkan sampai kelompok gejala

jelas tidak ada. Livedo retikularis umum terjadi setalah 1 bulan setelah

pengobatan dengan amantadin tetapi tidak memerlukan penghentian

terapi. Terjadinya livedo retikularis diduga merupakan respon fisiologik

akibat deplesi katekolamin dari depot ujung saraf perifer. Pada

beberapa pasien, livedo retikularis disertai dengan edema pergelangan

kaki.

Amantadin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien epilepsy,

ulkus peptic, atau pengobatan dengan perangsang SSP, misalnya

amfetamin.

Kombinasi amantadin dengan levodopa hanya dianjurkan bagi

mereka yang tidak dapat mentoleransi levodopa dalam dosis optimal.

b. Antidepresan trisiklik

Imipramin atau amitriptilin yang digunakan tersendiri efek

antiparkinsonnya kecil sekali tetapi bia dikombinasi dengan

anikolinergik dapat sangat bermanfaat. Dengan kombinasi ini, selain

meningkatkan perbaikan rigiditas dan akinesia, gejala depresi juga

diperbaiki. Untuk terapi penyakit Parkinson, imipramin atau amitriptilin

dapat diberikan 10-25 mg, 4 kali sehari, pemberian ini dapat diteruskan

dengan aman untuk waktu yang lama.

4. Penghambat enzim pemecah dopamine

a. Penghambat monoamine oksidase-B

Salah satu contoh obtnya adalah selegilin. Selegilin merupakan

penghambat MAO-B yang relative spesifik. Saat ini dikenal dua bentuk

penghambat MAO, tipe A yang terutama berhubungan dengan

deaminasi oksidatif norepinefrin dan serotonin, tipe B yang

memperlihatkan aktivitas terutama pada dopamine.

Penghambat MAO-A menyebabkan hipertensi bila terdapat tiramin

yang masuk dari makanan, deimikian juga bila dikombinasi dengan

levodopa. Selegilin dapat diberikan secara aman dalam kombinasi

dengan levodopa. Selektivitas ini hanya berlaku untuk dosis sampai 10

mg/hari.

Selegilin menghambat deaminasi dopamine sehingga kadar

dopamine diujung saraf dpaminergik lebih tinggi. Selain itu, ada

hipotesis yang mengemukakan bahwa selegilin mungkin mencegah

pembentukan neurotoksin endogen yang membutuhkan aktivasi ole

MAO-B. Secara eksperimental pada hewan, selegilin mencegah

parkinsonisme akibat MPTP. Mekanisme lain diduga berdasarkan

pengaruh metabolitnya yaitu N-desmetil-selegilin, L-metamfetamin dan

L-amfetamin. Metamfetamin dan amfetamin menghambat ambilan

dopamine dan meningkatkan penglepasan dopamine.

b. Penghambat katekoloksimetil transferase (COMT-inhibitor)

Entakapon dan tolkapon merupakan inhibitor COMT yang bersifat

reversible. Penambahan obat-obat ini pada karbidopa memperpanjang

masa kerja karbidopa. Obat ini tertama berguna bila masa kerja

karbidopa semakin memendek setelah pengobatan jangka panjang.

Karena obat ini meningkatkan kadar levodopa di otak pada awal

pengobatan, dosis karbidopa sebaiknya diturunkan kira-kira

sepertiganya. Efek samping levodopa dapat meningkat setelah

pemberian obat golongan ini. Tolkapon dilaporkan lebih sering

menimbulkan diare daripada entakapon. Tes fungsi hati peru dilaporkan

setiap 2 minggu dalam 1 tahun pemberian tlkapon; tidak pada

entakapon.

OBAT ANTIPARKINSON

OLEH:

CITRA RAHAYU

N11108320

MAKASSAR

2010