Obat penyakit parkinson

A. PendahuluanPenyakit parkinson (paralisis agitans) merupakan suatu sindrom dengan gejala

utama berupa trias gangguan neuromuskular : tremor, rigiditas, akinesia (hipokinesia) disertai kelainan postur tubuh dan gaya berjalan. Gerakan halus yang memerlukan koordinasi kerja otot skelet sukar dilakukan pasien, misalnya menyuap makanan, mengancingkan baju dan menulis. Akibat gejala ini pasien sangat bergantung dengan bantuan orang lain dalam kegiatan hidupnya sehari-hari. Disamping gejala utama tersebut, sering ditemukan gangguan sistem otonom berupa sialorea, seborea, hiperhidrosis. 30% kasus juga menderita demensia.

Berdasarkan etiologinya dikenal 3 jenis penyakit parkinson yaitu 1. Parkinsonisme pasca ensephalitis 2. Parkinsonisme akibat obat3. Parkinsonisme idiopatik

Berdasarkan gejala klinik Lonis Herzberg mengemukakan 5 tahap penyakit:

Tahap 1: gejala begitu ringan sehingga pasien tidak merasa terganggu.

Tahap 2: gejala ringan dan mulai sedikit mengganggu

Tahap 3: gejala bertambah berat

Tahap 4: tidak mampu berdiri tegak, kepala, leher dan bahu jatuh kedepan.

Tahap 5: memburuknya gejala terjadi terutama sewaktu kadar levodopa menurun tetapi efek samping tidak memungkinkan penambahan obat.

Secara patofisiologik diketahui bahwa pada penyakit parkinson terjadi gangguan keseimbangan neuro-humoral di ganglia basal, khususnya traktus nigrostriatum yang bersifat dopaminergik dalam sistem ekstrapiramidal. Traktus tersebut yang mengatur fungsi gerakan halus yang dimana harus adanya keseimbangan antara komponen kolinergik dan dopaminergik. Gangguan keseimbangan tersebut ke arah kolinergik akan menimbulkan sindrom parkinsonisme. Disproporsi fungsional antara kedua komponen tersebut dapat meningkatkan fungsi komponen kolinergik, yang tidak dapat diimbangi oleh komponen dopaminergik yang rendah.

Tabel 2.1 klasifikasi obat penyakit parkinson

Obat dopaminergik

sentral

Obat antikolinergik sentral

Obat Dopamino-antikolinergik

Penghambat MAO-B

a. Prekursor DA: levodopa

b.Agonis DA: bromokriptin, apomorfin, ropinirol, pramipraksol

a. Senyawa antikolinergik sentral: triheksifenidil, biperiden, sikrimin, prosiklidin, benztropin mesilat dan karamifen

b. Senyawa antihistamin:difenhidramin, klorfenoksamin, orfenadrin, dan fenindamin

a. Amantadinb. Antidepresan

trisiklik : imipramin dan amitriptilin

c. Derivat fenotiazin: etopropazin, prometasin, dan dietazin

B. Obat dopaminergik sentral1. Levodopa

FarmakokinetikLevodopa cepat diabsorbsi secara aktif terutama dari usus halus. Kecepatan

absorpsi sangat tergantung dari kecepatan pengosongan lambung. Yang mencapai sirkulasi darah relatif sedikit karena (1) levodopa cepat mengalami pemecahan dalam lambung; (2) dirusak oleh flora usus dalam dinding usus bagian distal; (3) lambatnya absorpsi dibagian distal duodenum. Absorpsi juga dihambat oleh makanan tinggi protein akibat kompetisi asam amino dengan levodopa dalam absorpsi maupun transpor ke otak. Levodopa dapat mencapai sirkulasi kira-kira 22-30% dosis oral; sedangkan 60% atau lebih mengalami biotransformasi didalam saluran cerna dan hati.

Biotransformasi levodopa menghasilkan berbagai metabolit(gbr 2.1) yang akan dengan cepat diekskresi melalui urin.

Gambar 2.1 Biotransformasi levodopa

DC = dekarboksilase

AD = aldehid dehidrogenase

Mekanisme kerjaMekanismenya berdasarkan replesi kekurangan DA korpus striatum. Telah di buktikan bahwa defisiensi DA sejalan dengan3 gejala utama parkonsinisme dan konversi levodopa menjadi dopamin, terjadi pada manusia. Pengubahan

levodopa

melanin

HVA (3-Metoksi-4-hidroksifenil asetat

3-metoksitiramin

Norepinefrin

3-0 metildopaDopamin

DOPAC (3,4-Dehidroksifenil

asetat)

COMT

DC

MAO AD

DBH

MAO ADCOMT

levodopa menjadi DA membutuhkan adanya dekarboksilase asam L-amino aromatik. Pada sebagian besar pasien parkinson, aktivitas enzim ini menurun, tetapi agaknya mencukupi untuk mengubah levodopa menjadi dopamin.Efek terapi

Kira-kira 75% pasien parkinsonisme berkurang gejalanya sebanyak 50%. Hasil pengobatan orang-orang tertentu menakjubkan terutama pada awal terapi. Bolrh dikatakan semua gejala dan tanda membaik, kecuali demensia dan instabilitas postural.

Perbaikan terjadi pada gejala bradikinesia dan rigiditas, tremor sedikit diperbaiki atau malah memburuk karena berkurangnya rigiditas dan bradikinesia. Kebanyakan pasien membaik alam perasaannyaEfek samping

Efek samping levodopa terutama disebabkan terbentuknya dopamin diberbagai organ perifer. Sebagian besar efek sampingnya adalah: intensitas dan tipe efek samping berbeda tergantung tahap pengobatan, besarnya dosis dan bersifat reversibel.

o Sistem cernaSampai 80% pasien mengalami mual, muntah, dan tidak nafsu makan terutama bila dosis awal terlalu tinggi. Gangguan ini agaknya berdasarkan efek sentral akibat perangsangan CTZ (chemoreceptor tringger zone) oleh DA. Gangguan ini dapat dihindari bila dosis awal rendah dandinaikkan berangsung-angsur.

o Diskinesia dan gerakan spontan abnormalGerakan spontan abnormal terjadi pada 50% pasien dalam 2-4 bulan pengobatan. Gerakan ini diduga berdasarkan supersensitivitas reseptor dopaminergik pascasinaps dan bentuknya bervariasi.

o Perpendekan masa kerja levodopaYaitu gejala parkinson yang timgul sebelum pasien menelan dosis berikutnya.

o Fenomena pasang surutIalah fluktuasi efek obat dalam waktu singkat, beberapa jam membaik lalu memburuk mendadak atau sebagian otot tubuh memperlihatkan perbaikan, lainnya tidak; terjadinya tidak berhubungan dengan waktu minum obat.

o Pembekuan gerakanSecara mendadak pasien yang sedang berjalan tidak bisa melangkah atau langkahnya pendek-pendek sekali.

o PsikisGejala ini timbul pada 5-10%, yaitu adanya depresi bahkan sampai percobaan bunuh diri.

o Sistem kardiovaskularAdanya takikardia dan aritmia. Dan juga karena efek dopamin perifer akan menyebabkan hipotensi ortostatik.

o Efek metabolik dan endokrin

Neuron tuberoinfundibular hipotalamus terutama terdiri dari neuron dopaminergik. Dopamin akan menhambat sekresi prolaktin.

o Efek terhadap sistem lainPada ginjal, levodopa jelas meningkatkan alirah plasma ginjal, laju filtrasi glomerulus dan ekskresi Na+, dan K+

Interaksi obat (penghambat dekarboksilase)Pemberian Penghambat dekarboksilase perifer (yang tidak melintasi sawar darah-otak) bersama levodopa menghambat biotranformasi levodopa menjadi DA di perifer. Terapi kombinasi ini terutama bermanfaat terhadap hipokinesia, tetapi kurang terhadap rigiditas. Terhadap gejala tremor sedikit sekali pengaruhnya dan baru terlihat setelah terapi berjalan cukup lama.Penggunaan klinikSebaiknya levodopa diberikan per oral dengan makanan untuk mengurangi iritasi. Terapi dimulai dengan dosis kecil, dinaikan secara bertahap, tetapi sebaiknya tidak melebihi 8 g/hari.

Tabel 2-2. Pedoman dosis levodopa untuk pasien berobat jalan

Masa pengobatan Dosis Frekuensi pemberian

Minggu ke-1 125 mg 2 × sehariMinggu ke-2 125 mg 4 × sehariMinggu ke-3 250 mg 4 × sehariMinggu ke-4 500 mg 3 × sehariMinggu ke-5 500 mg 4 × sehariMinggu ke-6 500 mg 5 × sehariMinggu ke-7 1 g 3 × sehariMinggu ke-8 1 g 3 × sehari + 500 mg dimalam hari

Selanjutnya bila diperlukan dosis harian dapat ditambah 500 mg setiap minggu

2. Agonis dopamin2.1. Bromokriptin

Merupakan prototip kelompok ergolin yaitu alkaloid ergot yang bersifat dopaminergik yang dikelompokkan sebagai ergolin. Dalam kelompok ini termasuk lesurit dan pergolid.

Mekanisme kerjaMerangsang reseptor dopaminergik. Obat ini lebih besar afinitasnya terhadap reseptor D2 dan merupakan antagonis reseptor D1. Organ yang dipengaruhi ialah yang memiliki reseptor dopamin. Yaitu SSP, kardiovaskular, poros hipotalamus-hipofise, dan saluran cerna. Bromokriptin menyebabkan kadar HVA dalam CSS menurun, yang memberikan kesan bahwa obat ini menghambat pembebasan DA dari ujung saraf di otak. Terapi kombinasi levodopa bromokriptin pada penyakit parkinson dapat mengurangi dosis levodopa sambil tetap mempertahankan atau bahkan dapat meningkatkan efek terapinya.

FarmakokinetikHanya 30% bromokriptin yang di berikan per oral diabsorpsi . obat ini mengalami metabolisme lintas awal secara extensif sehingga sedikit sekali fraksi dosis yang sampai di tempat kerja . Indikasi dan dosis Indikasi utama bromokriptin ialah sebagai tambahan levodopa pada pasien yang tidak memberikan respons memuaskan terhadap levodopa ; dan untuk mengatasi fluktuasi respons levodopa dikontraindikasikan .Bromokriptin juga diindikasikan untuk terapi hiperprolaktinemia pada berbagai situasi klinis yaitu laktasi , infertilitas dan galaktore-amenore . juga diberikan pada tumor hipofisis . untuk mengatasi hiperprolaktinemia dosisnya 1,25-2,5 mg; umumnya pasien berespons baik dengan dosis total 5-7,5 mg/hari . Efek samping Efek samping bromokriptin memperlihatkan variasi individu yang nyata . efek samping yang jarang-jarang terjadi ialah :eritromelalgia , kemerahan , nyeri , panas dan edema di tungkai bawah . umunya terjadi bila dosis per hari lebih dari 50 mg . hipotensi simtomatik dan levido retikularis kulit juga lebih sering terjadi dibanding dengan levodopa ; Diskinesia lebih jarang terjadi . Semua efek samping ini berkurang dan bersifat reversibel dengan pengurangan atau penurunan dosis .

2.2 Agonis dopaminergik lainnya Pergolid mesilat Sama efektif dengan bromokriptin untuk mengatasi parkinsonisme dan hiperprolaktinemia . Obat yang merupakan turunan ergolin yang poten ini merangsang reseptor D2 dan D1 . Lisurid Sama dengan bromokriptin merupakan agonis D2 dan antagonis D1. Lisurid juga merangsang 5 HT yang diduga mendasari halusinasi dan efek samping lainnya . Sifatnya yang larut air cocok untuk pemberian sebagai infus . Apomorfin Merupakan agonis dopamin . afinitasnya tinggi terhadap reseptor D4 ; sedang untuk reseptor D2,D3,D5 dan a1D, a2B dan a2C ; rendah untuk reseptor D1. Apomorfin diindikasikan untuk terapi fenomena “off” pada terapi levodopa /karbidopa . jangan memberikan antiemetik antagonis dopamin , misalnya ondansetron karena dolaporkan terjadinya hilang kesadaran dan hipotensi . Dosis apomorfin diawali dengan 2 mg dititrasi sampai 6 mg ; pasien dapat membutuhkan lebih dari 3 kali sehari . Ropinirol Merupakan agonis murni D2 , dopamin non-ergot . Ropinirol diindikasikan pada penyakit Parkinson awal atau lanjut . Dengan penundaan pemberian levodopa , diharapkan efek samping diskinesia berkurang . Suatu studi selama 5 tahun mendapatkan bahwa insidens diskinesia 20% pada kelompok ropinirol dan 45% pada kelompok levodopa . Efek samping yang dilaporkan , yang merupakan penyebab penghentian terapi , ialah mual (3%) dan halusinasi (4%) . Dosis awal 3

kali 0,25 mg/hari, ditingkatkan perlahan-lahan sesuai kebutuhan sampai maksimal 24 mg/hari . Pramipreksol Agonis dopamin non-ergot . Obat ini memperlihatkan afinitas khusus pada reseptor D3 . Pramipreksol efektif sebagai monoterapi pada penyakit Parkinson ringan . obat ini diduga bersifat neuroprotektif berdasarkan daya menyingkirkan hidrogen peroksida dan meningkatkan aktifitas neurotropik pada sel dopaminergik in vitro . Obat ini cepat diabsorpsi ,puncak plasma tercapai dalam 2 jam. Ekskresi terutama dalam bentuk utuh . Dosis antara 0,5-1,5 mg , tiga kali sehari .

2.3 Perangsang SSP Pada terapi penyakit Parkinson , perangsang SSP bekerja memperlancar transmisi

DA . Defisiensi DA tidak diperbaiki . Efek anti Parkinson hanya lemah dan umunya perlu dikombinasikan dengan antikolinergik . Untuk tujuan ini dekstroamfetamin diberikan 2 kali 5 mg sehari ; metamfetamin 2,5 mg sehari ; atau metilfenidat , 2 kali 5 mg sehari .

3. Antikolinergik Antikolinergik merupakan obat alternatif levodopa dalam pengobatan

parkinsonisme . Prototip kelompok ini ialah triheksifenidil . Termasuk dalam kelompok ini adalah : biperiden , proksilidin , benztropin , dan antihistamin dengan efek antikolinergik difenhidramin dan etopropazin .

Mekanisme kerja Dasar kerja obat ini adalah mengurangi aktivitas kolinergik yang berlebihan

di gangllan basal . Efek antikolinergik perifernya relatif lemah dibandingkan dengan atropin . Atropin dan alkaloid beladon lainnya merupakan obat pertama yang dimanfaatkan pada penyakit Parkinson ,tetapi bukan pilihan karena efek perifernya terlalu mengganggu .

3.1 Triheksifenidil, senyawa kongenergiknya dan benztropin Farmakodinamik

Obat-obat ini terutama berefek sentral . Dibandingkan dengan potensi atropin ,triheksifenidil memperlihatkan potensi antispasmodik setengahnya , efek midriatik sepertiganya , efek terhadap kelenjar ludah vagus sepersepuluhya . seperti atropin ,triheksifenidil dosis besar menyebabkan perangsangan otak .

Benztropin tersedia sebagai benztropin mesilat , yaitu suatu metansulfonat dari eter tropinbenzohidril . Eter ini terdiri atas gugus basa tropin dan gugus antihistamin (difenhidramin) . efek sedasi gugus difenhidramin bermanfaat bagi mereka yang justru mengalami dan perangsangan akibat penggunaan obat lain; khususnya pada pasien yang berusia lanjut . sebaliknya bagian basa tropinnya menimbulkan perangsangan .

Farmakokinetik Tidak banyak data farmakokinetik yang diketahui mengenai obat-

obat ini . hal ini dapat dimengerti sebab saat obat ditemukan , farmakokinetika belum berkembang . sekarang obat ini kurang diperhatikan setelah ada levodopa dan bromokriptin .

Kadar puncak triheksifenidil ,proksilidin dan biperiden tercapai setelah 1-2 jam . Masa paruh eliminasi terminal antara 10 dan 12 jam . Jadi sebenarnya pemberian 2 kali sehari mencukupi , tidak tiga kali sehari sebagaimana dilakukan saat ini .

Efek samping Antiparkinson kelompok antikolinergik menimbulkan efek samping

sentral dan perifer . Efek samping sentral dapat berupa gangguan neurologik yaitu : ataksia , disartria , hipertermia ,gangguan mental : pikiran kacau , amnesia , delusi , halusinasi , somnolen dan koma . efek samping perifer berupa atropin .

Gejala insomnia dan gelisah oleh antikolinergik sentral dapat diatasi dengan dosis kecil hipnotik , sedatif , atau dengan difenhidramin . Gangguan daya ingat sering terjadi akibat pemberian antikolinergik pada pasien yang berumur lebih dari 70 tahun dan pada pasien dengan demensia . efek samping ini sangat membatas penggunaan antikolinergik sentral . Pada kelompok pasien ini lebih aman diberikan anthistamin .

Efek samping benztropin umumnya ringan , jarang memerlukan penghentian terapi : sesekali dosis perlu diturunkan umpamanya , bila timbul kelemahan otot tertentu .

Efek terapi Obat antikolinergik khususnya bermanfaat terhadap parkinsonisme

akibat obat . Misalnya oleh neuroleptik , termasuk juga antiemetik turunan fenotiazin , yang menimbulkan gangguan ekstrapiramidal akibat blokadereseptor DA di otak .

Triheksifenidil juga memperbaiki gejala beser ludah (sialorrhoea) dan suasana perasaan (mood) . Selain pada penyakit parkinson , triheksifenidil dapat pula digunakan pada sindrom atetokoriatik , tortikolis spastik dan spasme fasialis ; demikian juga turunannya . Obat-obat ini digunakan sebagai pengganti triheksifenidil bila terjadi toleransi . Triheksifenidil terutama berpengaruh baik terhadap tremor , tetapi bradikinesia/akinesia dan rigiditas juga membaik . Efektivitas benztropin bertahan lebih lama dari antikolinergik lain .

3.2 Senyawa antihistamin

Beberapa antihistamin dapat dimanfaatkan efek antikolinergiknya untuk terapi penyakit Parkinson , yaitu difenhidramin , fenindamin , orfenadrin , klorfenoksamin . keempat senyawa ini memiliki sifat farmakologik yang mirip satu dengan yang lainnya .

Difenhidramin 50 mg ,3-4 kali sehari diberikan bersama levodopa , untuk mengatasi efek ansietas dan insomnia akibat levodopa . Walaupun menimbulkan perasaan kantuk , obat kelompok ini dapat memperbaiki suasana perasaan karena efek psikotropiknya menghasilkan euforia . Efek antikolinergik perifer lemah , sehingga beser ludah janya sedikit dipengaruhi.

Tabel 12-3. Obat antikolinergik sentral

Triheksifenidil 2 mg, 2-3 × sehari. Rentang dosis 10-20 mg/hari tergantung respons dan keterterimaan.

Triheksifenidil tablet 2 mg, 5 mg.

Biperiden HCl atau laktat 0,5-2 mg, 2-4 kali sehari Biperiden tablet 2 mg.Prosiklidin 5 mg, 2-3 kali sehari.

Rentang dosis 20-30 mg/hariTablet 5 mg

Benztropin mesilat - 0,5-1 mg/hari diberikan malam hari. Rentang dosis 4-6 mg/hari.

- Oral: dewasa 25 mg 3 kali sehari; anak 5 mg/kg/hari dalam 4 dosis

- IM: dewasa 10-50 mg; anak= dosis oral maksimum 400 mg/hari

- Tablet 0,5; 1 dan 2 mg

- Kapsul 25 mg- Injeksi 10 mg/mL

3.3 Turunan Fenotiazin Merupakan kelompok obat yang peling sering menyebabkan

gangguan ekstrapiramidal. Tetapi beberapa diantarnya justru berefek antiparkinson yaitu etopropazin, prometazon dan dietazin.

Rigiditas dan tremor dikurangi oleh obat ini, sedangkan terhadap gejala lain efektivirasnya lebih kecil. Efek samping kantuk, pusing dan gejala kolonergik dapat terjadi. Dietazin dapat menyebabkan depresi sumsum tulang dengan manifestasi granulositopenia atau agranulositosis yang mungkin berbahaya.

Untuk obat antiparkinson pemberian etopropazin dimulai dengan 10 mg, 4 kali sehati. Dosis ditambah berangsur-angsur, biasanya tidak melebihi 200 mg sehari.

4. Obat dopamino-antikolinergik4.1 Amantadin

Merupakan antivirus yang digunakan terhadap influenza Asia. Secara kebetulan penggunaan amantadin pada seorang penyakit influenza yang juga menderita parkinson memperlihatkan perbaikan gejala neurologik.

Amantadin diduga meningkatkan aktivitas dopaminergik serta menghambat aktivitas kolinergik di korpus striatum. Efektivitasnya sebagai antiparkinson lebih rendah daripada levodopa tetapi respons lebih cepat (2-5 hari) dan efek samping lebih rendah. Efektivitasnya tidak dipengaruhi umur, jenis kelamin, dan pengobatan terdahulu. Efektivitasnya paling nyata pada pasien yang kurang baik responsnya terhadap levodopa. Pemberian amantadin dan levodopa bersama-sama bersifat sinergis.

Pada terapi dengan amantadin tunggal, efektivitasnya tidak bertahan dan hasil pengobatab menurun setelah 3-6 bulan.

Pemberian amantadin dimulai dengan 100 mg sehari. Jika pasien cukup toleran setelah 1 minggu dosis dapat ditambah 2 kali 100 mg sehari dan kemudian menjadi 3 kali 100 mg sehari. Tetapi menurut Schwab dkk dosis lebih dari 200 mg sehari tidak memperlihatkan kenaikan manfaat terapi yang berarti.

Efek sampingAmantadin menyerupai gejala intoksikasi atropin. Gejala

yang dapat timbul adalah: disorientasi, depresi, gelisah, insomnia, pusing, gangguan saluran pencernaan, mulut kering dan dermatitis. 5% pasien menderita gangguan proses berpikir, bingung, lightheadedness, halusinasi dan ansietas. Gejala ini terjadi pada awal terapi. Bersifat ringan dan bersifat reversibel dan kadang-kadang menghilang walaupun pengobatan diteruskan. Aktivitas yang membutuhkan kewaspadaan mental sebaiknya dihindarkan sampai kelompok gejala jelas tidak ada. Livedo retikularis umum terjadi 1 bulan setelah pengobatan dengan amantadin, tetapi tidak memerlukan penghentiap terapi. Terjadinya livedo retikularis diduga merupakan respons fisiologik, akibat deplesi katekolamin dari depot ujung saraf perifer. Pada beberapa pasien, livedo retikularis disertai dengan edema pergelangan kaki.

Amantadin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien epilepsi, ulkus peptik, atau pengobatan dengan perangsang SSP, misalnya amfetamin.

Kombinasi amantadin dengan levodopa hanya dianjurkan bagi mereka yang tidak dapat mentoleransi levodopa dalam dosis optimal.

4.2 Antidepresi TrisiklikImipramin atau amitriptilin yang digunakan tersendiri efek

antiparkinsonnya kecil sekali, tetapi bila dikombinasi dengan antikolinergik dapat sangat bermanfaat. Dengan kombinasi ini, selain meningkatkan perbaikan rigiditas dan akinesia, gejala depresi juga diperbaiki. Untuk terapi penyakit Parkinson, imipramin atau amitriptilin dapat diberikan 10-25 mg, 4 × sehari; pemberian ini dapat diteruskan dengan aman untuk waktu yang lama.

5. Penghambat enzim pemecah dopamin5.1 Penghambat Monoamin Oksidase-B (MAO-B)

SelegilinSelegilin merupakan penghambat MAO-B yang relatif spesifik. Saat

ini dikenal dua bentuk oenghambat MAO-B, tipe A yang terutama berhubungan dengan deaminasi oksidatif norepinefrin dan serotonin; tipe B yang memperlihatkan aktivitas tertutama pada dopamin.

Penghambat MAO-A menyebabkan hipertensi bila terdapat tiramin yang masuk dari makanan, demikian juga bila dikombinasikan dengan

levodopa. Selegilin dapat diberikan secara aman dalam kombinasi dengan levodopa. Selektivitas ini hanya berlaku untuk dosis 10 mg/hari.

Mekanisme kerjaSelegilin menghambat deaminasi dopamin sehingga kadar dopamin diujung saraf dopaminergiknya lebih tinggi. Selain itu ada hipotesis yang mengatakan bahwa selegilin mungkin mencegah pembentukan neurotoksin endogen yang membutuhkan aktivasi oleh MAO-B. Secara eksperimental pada hewan, selegilin mencegah parkinsonisme akibat MPTP. Mekanisme ini diduga berdasarkan pengaruh metabolitnya yaitu N-des-metil selegilin, L-metamfetamin dan L-amfetamin. Isomer ini 3-10 kali kurang poten dari bentuk D. Metamfetamin dan amfetamin menghambat ambilan dopamin dan meningkatkan pelepasan dopamin.

Efek terapiPada pasien parkinson lanjut penambahan selegilin pada

levodopa meringankan fenomena wearing off. Fenomena pasang-surut dan pembekuan gerakan tidak jelas dipengaruhi. Penambahan selegilin memungkinkannpengurangan dosis levodopa 10-30%. Dengan demikian efek samping levodopa berkurang. Pemberian selegilin tunggal pada awal penyakit agaknya menghambat progresivitas penyakit Parkinson sehingga menunda keperluan pengobatan dengan levodopa.

Efek sampingPenggunaan selegilin belum tentu luas, tetapi data sampai

saat ini menyimpulkan bahwa selegilin dengan dosis 10 mg/hari terterima dengan baik. Efek samping berat tidak dilaporkan terjadi, efek samping kardiovaskular jelas kurang dari penghambat MAO-A.

Hipotensi, mual, kebingungan dan psikosis pernah dilaporkan.

5.2 Penghambat katekoloksimetil transferaseEntakapon dan tolkapon merupakan inhibitor COMT yang bersifat

reversibel. Penambahan obat-obat ini pada karbidopa memperpanjang masa kerja karbidopa. Obat ini terutama berguna bila masa kerja karbidopa semakin memendek setelah pengobatan jangka panjang. Karena obat ini meningkatkan kadar levodopa di otak pada awal pengobatan, dosis karbidopa sebaiknya diturunkan kira-kira sepertiganya. Efek samping levodopa dapat meningkat setelah pemberian obat golongan ini. Tolkapon dilaporkan lebih sering menimbulkan diare daripada entakapon. Tes fungsi hati perlu dilaporkan setiap 2 minggu dalam 1 tahun setelah pemberian tolkapon; tidak ada pemberian entakapon.

Dosis tolkapon, 100 mg 3 kali sehari. Dosis entakapon 200 mg diberikan bersama levodopa/karbidopa sampai maksimum 5 kali sehari.

6. Pemilihan obat parkinsonDitinjau dari segi manfaat para ahli sepakat bahwa kombinasi levodopa dengan

karbidopa merupakan obat penyakit parkinson yang paling efektif. Pemberian levodopa/karbidopa perlu dititrasi sedemikian rupa utuk menghindari efek samping insomnia, mual dan anoreksia. Biasanya efek terapi dicapai dengan pemberian 3-4 kali sehari. Masalah dapat timbul 2-5 tahun setelah pengobatan dimulai.

Selain selegilin, masih ada 3 jenis obat yang dapat diberikan sebelum atau bersama levodopa/karbidopa yaitu: dopamin antagonis, amantadin dan antikolinergik. Tidak ada pegangan kuat mana diantaranya yang terpilih untuk digunakan terlebih dahulu.

Efek samping obat antikolinergik yang sangat membatasi penggunaannya sebagai obat penyakit Parkinson yaitu, prostatisme, glaukoma dan memburuknya pasien dengan demensia. Efek samping tersebut juga dapat terjadi dengan amantadin. Berdasarkan kenyataan diatas maka pilihan jatuh pada bromokriptin atau lisurid. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan gejala walaupun tidak sebaik yang dicapai dengan levodopa/karbidopa. Diskinesia jarang terjadi, demikian juga fenomena pasang-surut dan fenomena perpendekan masa kerja. Bila agonis dopamin tidak memuaskan, amantadin atau antikolinergik dosis rendah dapat dicoba.

Setelah pengobatan jangka panjang dengan levodopa/karbidopa, timbul efek samping yang sebagian berkaitan erat dengan kadar levodopa dalam darah. Diskinesia terjadi bila kadar dopamin di otak meningkat, sedang akinesia dan rigiditas terjadi bila kadar rendah.

Pemberian sediaan lepas lambat dapat mengurangi/mengatasi fluktuasi dopamin di tempat kerja. Ada 2 peringatan yang perlu diketahui bila menggunakan sediaan lepas lambat. Pertama karena absorpsi lambat, pasien kadang-kadang memerlukan tambahan sediaan biasa pada dosis pagi haari. Kedua karena terjadinya akumulasi obat, maka dosis terakhir mungkin perlu dikurangi untuk mencegah diskinesia akibat kelebihan dopamin di otak.