METABOLISME METABOLISME XENOBIOTIKXENOBIOTIK

Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

• Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing

• Definisi : senyawa asing yang terdapat di dalam tubuh (obat-obatan,karsinogen kimiawi, beragam senyawa lain sePCBs dan insektisida tertentu) > 200.000 jenis

• Masuk ke dalam tubuh metabolisme (terutama di LIVER)

• Metabolisme xenobiotik 2 fase :– Fase I : katalisator sitokrom P450 (hidroksilasi)– Fase II : konjugasi larut air ekskresi

Fase IFase I• Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi

Enzim : monooksigenase sitokrom P450• Reaksi : – RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP P450(r) P450(o)

– RH + O2 R-OH + H2O

• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu)

• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi

• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)

Sitokrom P450•Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat)•Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid)•Merupakan hemoprotein•Memiliki spesifitas substrat luas bereaksi pada berbagai macam senyawa

• Katalisator “serbaguna” 60 tipe reaksi

• Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H2O

• Produk : lebih larut air ekskresi• Dapat ditemukan di berbagai

jaringan, terutama liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria)

• Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik

• Memiliki massa : 55 kDa• Dapat diinduksi interaksi obat• Dapat dihambat oleh obat tertentu

atau metabolitnya interaksi obat• Memiliki polimorfisme genetik

metabolisme obat atipikal• Bila terjadi kerusakan jaringan (mis.

Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu

• Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi terapi

Fase IIFase II• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim

spesifik) metabolit polar• Proses : – Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,

glutation, asam amino tertentu) – Asetilasi dan Metilasi

• Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu

• 5 tipe reaksi fase II :– Glukoronidasi• Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin• Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,

nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid• Enzim : glucuroniltransferase (retikulum

endoplasma dan sitosol)• Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam

benzoat, meprobamat, fenol, steroid

– Sulfasi• Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat

(PAPS)• Substrat : alkohol, arylamin, fenol

• Konjugasi dengan glutation– Glutation : tripeptida (asam glutamat,

sistein, glisin GSH– Substrat : xenobiotik elektrofilik

(karsinogen tertentu)– Reaksi : R + GSH R-S-G– Enzim : glutation S-transferase– Terdapat banyak pada liver (sitosol)– Pasca konjugasi substrat terkonjugasi

mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi

– Fungsi lain glutation :• Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk

reaksi oleh glutation peroksidase)• Sebagai reduktan intrasesuler• Sebagai pengangkut beberapa asam amino

melintasi membran pada ginjal

• Asetilasi – Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada

sel liver, terutama)– Substrat : isoniazid

• Metilasi – Enzim : metiltransferase– Donor metil : S-adenosilmetionin

• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh :– Usia– Jenis kelamin– Faktor lain