METABOLISME XENOBIOTIK

Ema Qurnianingsih, dr., M.Si

• Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing

• Definisi : senyawa asing yang terdapat di dalam

tubuh (obat-obatan,karsinogen kimiawi, beragam senyawa lain sePCBs dan insektisida tertentu)

> 200.000 jenis

• Masuk ke dalam tubuh metabolisme (terutama di LIVER)

• Metabolisme xenobiotik 2 fase :

– Fase I : katalisator sitokrom P450 (hidroksilasi) – Fase II : konjugasi larut air ekskresi

Fase I

• Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi Enzim : monooksigenase sitokrom P450 • Reaksi :

– RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP P450(r) P450(o) – RH + O2 R-OH + H2O

• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu)

• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi

• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)

Sitokrom P450

• Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat)

• Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid)

• Merupakan hemoprotein

• Memiliki spesifitas substrat luas bereaksi pada berbagai macam senyawa

• Katalisator “serbaguna” 60 tipe reaksi

• Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H2O

• Produk : lebih larut air ekskresi • Dapat ditemukan di berbagai jaringan,

terutama liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria)

• Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik

• Memiliki massa : 55 kDa • Dapat diinduksi interaksi obat • Dapat dihambat oleh obat tertentu atau

metabolitnya interaksi obat • Memiliki polimorfisme genetik

metabolisme obat atipikal • Bila terjadi kerusakan jaringan (mis.

Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu

• Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi terapi

Fase II

• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik) metabolit polar

• Proses : – Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,

glutation, asam amino tertentu)

– Asetilasi dan Metilasi

• Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu

• 5 tipe reaksi fase II : – Glukoronidasi

• Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin • Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,

nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid

• Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma dan sitosol)

• Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, steroid

– Sulfasi • Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat

(PAPS) • Substrat : alkohol, arylamin, fenol

• Konjugasi dengan glutation – Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein,

glisin GSH

– Substrat : xenobiotik elektrofilik (karsinogen tertentu)

– Reaksi : R + GSH R-S-G

– Enzim : glutation S-transferase

– Terdapat banyak pada liver (sitosol)

– Pasca konjugasi substrat terkonjugasi mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi

– Fungsi lain glutation : • Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi

oleh glutation peroksidase)

• Sebagai reduktan intrasesuler

• Sebagai pengangkut beberapa asam amino melintasi membran pada ginjal

• Asetilasi – Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA

– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver, terutama)

– Substrat : isoniazid

• Metilasi – Enzim : metiltransferase

– Donor metil : S-adenosilmetionin

• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh : – Usia

– Jenis kelamin

– Faktor lain