MISTERI DARIPADA NYERI ENDOMETRIUM :KULIAH MEMORIAL CHIEN-TIEN HSU 2009

ABSTRAKSemakin banyak yang terlihat pada endometriosis, semakin banyak yang menyadari bahwa endometriosis adalah kondisi yang unik dan kompleks, menunjukkan berbagai macam penyimpangan dari endometrium dan fisiologi miometrium yang normal, dan menyajikan berbagai macam rentang gejala yang berhubungan dengan nyeri. Perubahan sifat rasa sakit tidak didefinisikan dengan baik, dan mekanisme molekuler yang menimbulkan nyeri sangatlah jauh dari jelas. Penelitian terbaru telah mulai mengungkapkan beberapa hubungan antara ekspresi molekul yang tidak biasa dalam lesi endometrium ektopik dan eutopik, perubahan mikroanatomis dalam sistem saraf panggul, disfungsi neuronal dan perkembangan selanjutnya dari nyeri neuropatik. Pemahaman yang lebih baik pada mekanisme ini pasti akan membantu dalam meningkatankan kualitasn perawatan medis dan bedah saat ini, dan untuk pengembangan jenis pengobatan terbaru di masa depanKata Kunci : endometriosis, endometrium, serabut-serabut saraf, nyeri pelvis.

PERKENALANKuliah ini paling bergengsi di bidang Kebidanan dan Ginekologi Asia yang diberikan setiap dua tahun untuk menghormati Profesor Chien-Tien Hsu, salah satu legenda sejati bidang Kebidanan dan Ginekologi di benua ini dan salah satu pendiri dari Asia and Oceania Federation of Obstetrics and Gynecology (AOFOG). Ketertarikan klinis Profesor Hsu terutama dalam endokrinologi reproduksi dan onkologi, dan pendahulu saya sebagai pemberi kuliah pada Chien-Tien Hsu Memorial telah berbicara secara eksklusif mengenai tema ini.Meskipun saya tampaknya menyimpang dari tema-tema ini dalam berbicara tentang kondisi non-ganas endometriosis, dan memang bahkan bukan tentang dampaknya terhadap kesuburan dan endokrinologi, Kondisi aneh ini menunjukkan banyak fitur yang menunjuk ke arah penyakit ganas semu. Endometriosis menunjukkan hilangnya kontrol dari proliferasi sel, infiltrasi lokal dan menyebar ke jaringan yang berdekatan dalam, mengganggu angiogenesis, ekspresi proto-onkogen, mengganggu apoptosis, penyebaran jauh sesekali dan kecenderungan untuk kambuh setelah pengobatan - semua menjadi fitur penting dari keganasan. Namun demikian, proses ini tidak agresif terus dan tak terelakkan kemajuan, seperti dalam kebanyakan keganasan sejati. Selain itu, endometriosis sebenarnya dikaitkan dengan risiko jangka panjang keganasan ovarium benar, terutama setelah endometrioma ovarium berulang (dengan risiko relatif mencapai 2.0).Namun, dalam banyak hal, perilaku endometriosis sangat berbeda di sebagian besar penderita. Inti dari kondisi tersebut adalah variabilitas (Tabel 1) dan pada sebagian besar wanita kondisi nya adalah 'jinak'. Hal ini hanya pada sebagian kecil yang mana kondisi yang ditunjukkan sama dengan yang tercantum dalam paragraf sebelumnya hingga mencapai suatu analogi dimana keganasan itu benar-benar terjadi. Pada banyak perempuan yang telah terkena dampaknya, intensitas dan persistensi nyeri sulit untuk ditangani seperti halnya dalam kasus metastasis tulang dari kanker. Nyeri akan menjadi tema sentral dari kuliah ini.

Tabel 1. Endometriosis merupakan kondisi yang sangat variatif

Variabilitas tinggi pada Umur dari onset gejala Tanda dan gejala yang beragam Jenis dan tingkat keparahan nyeri Lokasi dan perluasan patologis Adanya patologi yang mendampingi

NYERI ADALAH TANTANGAN TERPENTING

Nyeri panggul secara universal diakui sebagai gejala utama pada endometriosis ; alasan utama mengapa pasien berkonsultasi dokternya . Infertilitas juga merupakan gejala umum dari endometriosis,tetapi sebagian besar pasien akan turut mengeluhkan sakit. Nyeri panggul endometriosis dapat dikenal dengan baik, tetapi banyak dokter, termasuk ginekolog , hanya berpikir dalam hal triad umum berupa dismenorea , dispareunia dan nyeri yang mendalam diikuti motilitas usus. Namun , sekarang ada informasi yang cukup untuk menunjukkan bahwa banyak perempuan mengalami rasa sakit yang jauh lebih kompleks, yang dibahas dalam bagian berikutnya. Kurangnya kesadaran tentang variasi sakit endometriosis mungkinbertanggung jawab atas keterlambatan dalam diagnosis, yang rata-rata mencapai waktu 8-10 tahun dari timbulnya gejala awal. Penundaan ini bahkan lebih besar pada mereka dengan timbul gejalanya pada awal masa remaja , waktu dimana banyak dokter masih percaya bahwa endometriosis tidak mungkin terjadi. Faktor lain yang berkontribusi terhadap keterlambatan dalam diagnosis adalah kegagalan pasien untuk menginformasikan dokter mereka gejala nyeri.Keputusan untuk mengeluh sakit ke dokter, atau kegagalan untuk mengeluh, adalah keputusan yang sangat pribadi bagi tiap pasien, tetapi jelas bahwa di sebagian besar negara banyak wanita percaya kalau rasa sakit endometriosis adalah aspek alami dari kehidupan reproduksi wanita , dan karenanya mereka tidak memberitahu dokter mereka.Untuk dokter yang mencoba menangani endometriosis, endometriosis merupakan salah satu variabel dari semua kondisi ginekologi dengan tantangan diagnosis konsekuen (Tabel 1). Tidak ada kondisi jinak lainnya dari saluran reproduksi menyebabkan nyeri bermasalah tersebut . Endometriosis secara umum didefinisikan sebagai timbulnya jaringan, secara histologis mirip dengan endometrium, tetapi ditemukan di luar rahim. Hal ini paling biasanya ditemukan pada peritoneum pelvis , pada permukaan ovarium , usus atau kandung kemih , atau di ligamen utero-sakral, ovarium, recto-vaginal septum dan jarang di lokasi lain seperti diafragma, umbilicus, pleura, paru-paru, bekas luka perut atau di tempat lain. Tidak ada kondisi jinak lainnya dari saluran reproduksi menunjukkan seperti berbagai penyimpangan dari fisiologi normal endometrium. Memang, semakin banyak bukti yang menunjukkan endometriosis adalah penyakit yang berasal dari kelainan fungsi endometrium. Sekarang terdapat bukti yang menunjukkan adanya gangguan beberapa sistem molekuler yang melibatkan sistem struktural, metabolisme dan kekebalan tubuh. Hal ini termasuk sitokeratin, integrin , vimentin , protein heat-shock, aktin otot polos, molekul adhesi , faktor transkripsi, protein apoptosis, ekspresi enzim aromatase, jalur oksidatif dan berbagai angiogenik, sistem limfa-angiogenik dan neurogenik.

GEJALA NYERI PADA PENDERITA ENDOMETRIOSIS

Gejala klasik endometriosis, yang harus diakui oleh semua dokter, termasuk dismenorea sekunder (kongestif), dispareunia dalam, Nyeri gerakan usus, perdarahan menstruasi berat dan infertilitas. Namun, pemeriksaan literatur dan fokus kelompok menunjukkan bahwa siklus menstruasi dan nyeri menstruasi jauh lebih luas dan kompleks daripada ini (Tabel 2). Memang, rasa sakit endometriosis hanya salah satu bagian dari suatu gejala unik namun sangat kompleks (Tabel 3).Karakteristik nyeri haid (dismenorea) dijelaskan oleh sebagian besar perempuan sebagai intens, tak tertahankan, sengsara, kram, menggerogoti, menghancurkan atau menekan. Lokasi dominan daripada nyeri terdapat di abdomen tengah dan bawah (92% dari wanita dengan dismenorea), daerah panggul dalam (41%), punggung bagian bawah (50%) dan paha, pinggang, selangkangan, dubur dan umbilikus. Tingkat keparahan nyeri jauh lebih besar daripada dalam kelompok 'kontrol' perempuan, tapi yang menarik adalah hari ke 1-2 adalah hari dimana tingkat keparahan nyeri mencapai tingkat maksimal pada penderita endometriosis dan kelompok wanita tanpa keluhan ginekologi yang spesifik. Gejala nyeri gastrointestinal sering diabaikan, tetapi nyeri kolik dan gejala iritasi usus yang dialami oleh 82% wanita dengan endometriosis. Dikatakan bahwa perbedaan utama antara irritable bowel syndrome dan gejala khas endometriosis usus adalah bahwa dalam irritable bowel syndrome, nyeri kolik hilang dengan gerakan usus, sedangkan pada endometriosis tidak.

Tabel 2. Tipe-tipe nyeri yang berhubungan dengan endometriosis

1. Jenis-jenis nyeri siklus menstruasiPremenstrual : Pelvis secara umum dan bagian belakangPerimenstrual : Uterus dan umum, di belakang2. Nyeri ketika haid (dismenorea)Nyeri dominan dideskripsikan sebagai : Intens, tidak tertahankan, menderita (89%) Kebas, merambat, menghantam, menekan (88%) Abdomen sentral/rendah (92%) Area pelvis/dalam (41%) Bagian belakang bawah (50%) Selangkangan, kemih, rectum, umbilicusLebih parah pada wanita dengan tidak ada riwayat penyakiot umbilikusTerparah pada hari 1-2 mens, mulai pada premenstruasi ketika tidak parah3. Terjepitnya saraf Nyeri akibat distorsi saraf anatomi dengan bekas luka, tetapi lesi endometriosis sering aktif Diakui saraf terperangkap: - Disebut nyeri di sepanjang jalur saraf terjebak, kadang-kadang dengan gangguan fungsional terkait (terutama otot) - saraf skiatika dan obturator Saraf terperangkap yang dipostulasikan- Infiltrasi lesi yang mendalam, terutama dalam septum rekto-vaginal (distorsi batang saraf kecil di pleksus enterik padat dan saraf endometriosis dalam lesi endometriosis fibrosis)4. Nyeri neuropatik - Diakui sebagai komponen penting dari nyeri endometriosis persisten - Timbul dari kerusakan saraf (perifer atau sentral) - Dapat diperburuk oleh operasi berulang - Terapi hanya sebagian berhasil - Gabapentin, pregabalin (analog GABA) 5. Nyeri lain: - Hiperalgesia; allodynia - Disfungsi Myofasial (trigger points) - Menurunkan ambang nyeri tekanan - Ini adalah bukti sensitisasi sistem saraf pusat

Nyeri perut kembung adalah gejala lain dari endometriosis yang terabaikan, yang dapat menjadi sangat menyakitkan pada beberapa perempuan. Sekitar 71 % dari wanita dengan endometriosis akan mengalami kembung menyakitkan setiap siklus , sementara yang lain (25 %) kadang-kadang akan mengalami hal itu. Banyak dari perempuan ini akan memiliki dua jendela yang berbeda untuk menilai perubahan siklus dalam lingkar perut, perubahan yang dapat diukur secara obyektif. Diare intermiten (78 %) dan sembelit (76 %) sangat sering dalam tahap peri- menstruasi , dan nyeri dengan gerakan usus juga sangat umum (67 %) dan diperburuk dalam tahap peri-menstruasi. Perdarahan dari usus saat menstruasi juga lebih umum daripada yang diakui secara umum (sekitar 20 %) . Nyeri saraf jeratan adalah jenis relatif jarang nyeri endometriosis karena anatomi distorsi saraf dengan aktif , lesi fibrosis , terutama di sekitar siatik dan obturator saraf . Nyeri ini biasanya disebut sepanjang jalur saraf terjebak , kadang-kadang dengan terkait gangguan fungsional , terutama kekuatan otot. Jeratan saraf terpostulasi terjadi pada kompleks lesi berserat dan hipertrofik endometriosis yang invasif pada septum rekto-vagina, di mana distorsi serabut saraf terjadi.

Tabel 3. Endometriosis Klinis: kompleks gejala sangat bervariasi (Kasus endometriosis: n = 529; kontrol: n = 208)

Nyeri (92%), tidak ada rasa sakit (6-8%) Kelesuan (97%) Gejala gastrointestinal (96%) Gejala saluran kemih (44%) Resistansi rendah terhadap infeksi (43%) Demam ringan (42%) Peningkatan kecenderungan untuk kondisi autoimun Saluran genital perdarahan: - Perdarahan menstruasi berat (65%), bercak pramenstruasi (63%)

NEUROPATI DAN JENIS-JENIS NYERI YANG LAIN

Nyeri neuropatik diakui sebagai komponen penting dari nyeri endometriosis persisten. Nyeri neuropatik timbul dari kerusakan serabut saraf perifer atau sentral, mengakibatkan pelepasan aksonal tidak menentu atau persisten. Rangsangan ini terus-menerus dapat mengatur sirkuit saraf yang abnormal pada tulang belakang atau tingkat pusat yang menimbulkan sinyal terus-menerus, lama atau sebentar-sebentar untuk pengolahan dan persepsi pusat. Hal ini dapat menyebabkan persepsi nyeri terus-menerus, lama, bahkan setelah stimulus asli mungkin telah lama hilang. Sejumlah kuesioner telah dirancang untuk mengidentifikasi komponen neuropatik nyeri. Satu studi menunjukkan bahwa nyeri neuropatik jarang pada wanita dengan nyeri panggul kronis , namun belum ada studi komprehensif tentang perempuan dengan jenis gigih dan melemahkan rasa sakit endometriosis. Salah satu kekhawatiran tentang konsekuensi dari operasi panggul untuk endometriosis, terutama operasi berulang, adalah kerusakan serabut saraf , kerusakan terutama diulang , dapat memicu persistensi, muatan yang abnormal dari ini berlimpah, rusak dan regenerasi serabut saraf panggul dan endometriosis , yang menyebabkan terjadinya nyeri neuropatik. Jenis lain nyeri juga sedang dilaporkan di banyak perempuan dengan endometriosis . Terutama yang melibatkan perubahan persepsi terhadap rasa sakit. Hiperalgesia melibatkan persepsi nyeri sebagai lebih parah dari yang diharapkan dari stimulus , misalnya, menurunkan ambang nyeri. Allodynia adalah persepsi nyeri dari stimulus yang biasanya tidak menghasilkan nyeri. Dalam disfungsi myofascial mungkin ada titik pemicu yang menghasilkan respon nyeri ketika dirangsang. Semua jenis persepsi nyeri yang berubah adalah bukti sensitisasi pada sistem saraf pusat.

DITEMUKANNYA SERABUT-SERABUT SARAF ENDOMETRIAL

Beberapa peneliti telah melaporkan serabut saraf dalam lesi endometriosis ektopik dan telah menggambarkan adanya jenis tertentu dari serabut saraf di beberapa lesi. Disarankan bahwa ini mungkin memiliki peran dalam mediasi nyeri. Kami memutuskan untuk mendirikan serangkaian penyelidikan komprehensif mengeksplorasi persarafan dari rahim dan lesi ektopik pada wanita dengan berbagai gejala endometriosis. Kami memutuskan, dalam contoh pertama, untuk memanfaatkan penanda pan-neuronal yang kuat, protein gene product 9.5 (PGP9.5), yang merupakan penanda imunohistokimia disukai neurofisiologi untuk menentukan kehadiran semua serabut saraf di bagian jaringan. Antibodi ini menimbulkan reaksi silang yang minimal dengan jenis jaringan lainnya. Hal ini diikuti dengan investigasi komprehensif berbagai penanda yang berbeda-immuno histokimia mengakui otonom, sensorik dan mielin serabut saraf. Neurofilamen digunakan untuk mengenali serabut saraf mielin, yang merupakan serat A-delta sensorik. Zat P (SP) dan kalsitonin peptida-gen terkait (CGRP) digunakan untuk mengidentifikasi non mielin C serabut saraf sensorik. Neuropeptida Y digunakan untuk mengidentifikasi adrenergik (simpatik) serabut saraf dan peptida vasointestinal diidentifikasi kolinergik (parasimpatis) serat. Protein-43 terkait pertumbuhan diekspresikan pada serabut saraf tumbuh. Situasi ini agak lebih kompleks dari yang dijelaskan di atas, dan identifikasi yang akurat dari jenis serabut saraf cukup sulit (Tabel 4).

Tabel 4. Identifikasi jenis-jenis serabut saraf pada lesi endometrium dan endometriotik

Serabut saraf halus dalam endometrium (lapisan fungsional) Immuno-histokimia lokalisasi dengan penanda jaringan khusus untuk serabut saraf (antibodi untuk beberapa molekul diungkapkan oleh serabut saraf) Penanda Pan-neuronal (protein gene product 9.5): khusus mewarnai semua serabut saraf Pewarna untuk serabut saraf mielin (neurofilamen, mewarnai serat delta A) Neurotransmitter dan penanda lainnya untuk serat saraf fungsi yang berbeda Sebagian besar serat saraf ini, pada kenyataannya, serat C tidak bermyelin Serabut saraf sensorik dan otonom C Serabut saraf halus tidak bermyelin di lapisan fungsional endometrium eutopik menyatakan: - Peptida vasointestinal (kolinergik) - Neuropeptide Y (adrenergik) - Substansi P (sensorik) - Kalsitonin peptida-gen yang berhubungan (sensorik)

Pengamatan mencolok pertama adalah bahwa serabut saraf tidak bermyelin baik hadir dalam kepadatan sangat tinggi di kedua lapisan fungsional dan basal endometrium wanita dengan endometriosis, sementara hampir tidak ditemukan di endometrium wanita dengan endometriosis tidak ada ( Gambar 1 ) . Ini menjadi jelas bahwa lapisan fungsional endometrium normal adalah salah satu dari sedikit - atau mungkin satu-satunya - jaringan dalam tubuh yang biasanya tidak diinervasi. Penelitian sebelumnya menggunakan teknologi yang kurang tepat telah gagal menyepakati kesimpulan ini . Dengan pengawasan yang cermat , sejumlah kecil serabut saraf halus tidak bermyelin dapat diidentifikasi dengan PGP9.5 dalam endometrium basal dari beberapa wanita tanpa endometriosis , tapi jarang di lapisan fungsional . Pada wanita dengan endometriosis , batang saraf besar sering dapat diidentifikasi pada permukaan endometrium - miometrium . Ini tidak pernah terlihat dengan tidak adanya endometriosis .Studi dengan beberapa penanda untuk berbagai jenis serabut saraf mengungkapkan bahwa serabut saraf tidak bermyelin dalam lapisan fungsional endometrium adalah campuran dari serat sensorik C , simpatis dan parasimpatis . Sensorik A- delta serabut saraf bermielin yang kadang-kadang terlihat di endometrium basal tetapi tidak pernah di lapisan fungsional .Pada wanita bukan penderita endometriosis, serabut saraf mielin hanya ditemukan pada miometrium. Serabut saraf ini tidak terdistribusi secara homogen melalui endometrium tetapi muncul dalam kelompok. Serabut saraf dapat diidentifikasi dalam beberapa mikron dari luminal, lapisan epitel endometrium. Kepadatan serabut saraf di miometrium jauh lebih rendah daripada di endometrium, tetapi wanita dengan endometriosis memiliki lebih banyak miometrium yang telah diinervasi daripada wanita tanpa endometriosis. Agaknya, kepadatan tinggi serat saraf yang terletak di dalam endometrium dan miometrium pada wanita dengan endometriosis timbul dari persarafan yang sudah ada dari miometrium melalui proses percabangan dan proliferasi. Penjelasan ini didukung oleh pengamatan batang saraf substansial pada permukaan endometrium-miometrium dan pengelompokan serabut saraf halus melalui endometrium.

Gambar 1. Rerata (standar deviasi) kepadatan serat saraf (Protein gene product 9,5; per mm2) dalam rahim, peritoneum dan lesi ektopik pada wanita dengan dan tanpa endometriosis.

SERABUT SARAF PADA LESI ENDOMETRIOTIK

Seperti yang telah dijelaskan, serabut saraf dapat diidentifikasi dalam peritoneal, endometrioma ovarium dan lesi endometriosis yang menginfiltrasi secara mendalam. Kami telah menganalisis secara komprehensif dan mengdefinisikan persarafan lesi ini dan dinemukan kepadatan pada lesi peritoneal sebanding dengan endometrium eutopik (Gambar 1). Serabut saraf pada lesi ini diekspresikan pada semua penanda yang kami pelajari, termasuk serabut sensorik C, simpatik, parasimpatis dan serat sensorik A-delta bermielin. Kadang-kadang batang saraf yang cukup besar teridentifikasi melewati lesi peritoneal, sesuatu yang belum pernah terlihat pada peritoneum normal. Yangmengejutkan adalah temuan dari kepadatan yang jauh lebih besar dari serabut saraf pada lesi infiltrasi dalam (Gambar 1). Kepadatan pada lesi dari ligamentum uterosakrum lebih dari dua kali lipat yang ditemukan dalam lesi peritoneal, sedangkan kepadatan di lesi infiltrasi dinding rektum masih lebih tinggi. Dalam beberapa lesi usus kepadatan lebih dari 300 serabut saraf per mm2 diamati, dibandingkan dengan kepadatan sekitar 15 per mm2 pada lesi peritoneal. Tampaknya endometriosis yang menyerang membawa link pasokan saraf sendiri dengan pleksus saraf intrinsik usus, mengakibatkan percabangan dan proliferasi serabut saraf multipel berlebihan. Kepadatan pleksus enterik normal usus adalah sekitar 30 serat / mm2. Serabut saraf ini mungkin timbul dari persarafan lokal normal dari peritoneum, endometrium atau usus melalui percabangan dan proses proliferasi.

GROWTH FACTOR SERABUT SARAF DAN RESEPTOR-RESEPTORNYA

Mengapa serabut saraf ini muncul dalam endometrium eutopik dan lesi ektopik? Pasti ada beberapa stimulus terhadap pertumbuhan saraf lokal, dan faktor pertumbuhan saraf (NGF) tampaknya calon yang jelas. Bahkan, NGF diekspresikan secara intens dalam kelenjar dan stroma dari lapisan fungsional dan basal endometrium di wanita dengan endometriosis, padahal hampir tidak diekspresikan sama sekali (jejak di lapisan basal) pada wanita tanpa endometriosis. NGF juga intens dinyatakan dalam lesi ektopik. neurotrophins lain juga mungkin memainkan peran.NGF berinteraksi dengan dua reseptor spesifik: TRK-A (reseptor afinitas tinggi) dan P75 (reseptor afinitas rendah). Reseptor ini hampir tidak terdeteksi dalam endometrium normal, tetapi keduanya diekspresikan secara intens pada serabut saraf dan stroma di endometrium eutopik. Demikian pula, mereka sangat disajikan dalam stroma lesi ektopik. Tampaknya logis bahwa kombinasi up-regulation neurotrophin dan reseptornya akan menjadi suatu stimulus ampuh untuk percabangan dan pertumbuhan serabut saraf baru.

MEKANISME DARI TIMBULNYA NYERI

Ini adalah wilayah misteri terbesar dalam topik nyeri endometriosis. Telah diam-diam diasumsikan bahwa serabut saraf yang sudah ada dalam panggul entah bagaimana dirangsang oleh lesi ektopik, mungkin oleh beberapa zat yang dilepaskan dari lesi pada waktu tertentu selama siklus menstruasi. Calon zat-zat tertentu tersebut meliputi prostaglandin , bradikinin dan histamin , tapi sedikit kerja telah dilakukan dalam mempelajari nyeri panggul pada wanita . Sinyal rasa sakit di serabut saraf sensorik yang dihasilkan melalui reseptor yang disebut nosiseptor. Mereka respon terhadap rangsangan berbahaya yang memiliki potensi untuk membahayakan , dan memiliki potensi untuk memicu respons refleks . Mereka mengirim sinyal yang memulai sensasi nyeri . Sinyal cepat perjalanan di serat sensorik A-delta bermyelin , dan lebih lambat , sinyal lebih persisten melakukan perjalanan di serabut saraf sensorik C tidak bermyelin. Sinyal-sinyal ini diproses dalam akar ganglia dorsal dan sumsum tulang belakang yang lebih rendah , sebelum transmisi berupa sinyal dimodifikasi menuju thalamus , sistem limbik dan pusat-pusat yang lebih tinggi , di mana rasa sakit yang dirasakan dan respon emosional dikembangkan.Pada organ viseral, nosiseptor cenderung untuk menanggapi tekanan yang berlebihan, peregangan berlebihan, proses 'inflamasi' dan berbagai zat kimia berbahaya.nosiseptor dalam lesi endometriosis dan endometrium eutopik belum diteliti secara khusus, tetapi diketahui bahwa nociceptors panggul pada organ yang berdekatan dirangsang kuat oleh faktor pertumbuhan saraf dan prostaglandin E2. Mereka juga disentisisasi oleh estrogen. Bradikinin, histamin dan interleukin-1 mungkin juga merupakan sensitisasi penting .Faktanya, nosiceptor adalah organel yang sangat kompleks yang dapat dirangsang , disentisisasi, menghambat atau diatur oleh ratusan molekul ekstrinsik dan intrinsik , banyak dari yang timbul dalam sel kompeten kekebalan tubuh , seperti sel mast , makrofag , sel dendritik , neutrofil , sel-sel Natural Killers (NK), sel-sel plasma dan mungkin orang lain.Kompleksitas bahkan bisa menyaingi sinaps , yang merupakan organel yang paling kompleks dalam tubuh , dengan lebih dari 1500 protein sinaps terkait yang telah diidentifikasi sampai saat ini. Ada sedikit keraguan bahwa sel-sel kekebalan akan ditampilkan untuk memainkan peran penting dalam generasi nyeri pada endometriosis , baik pada lesi ektopik dan rahim . Jumlah makrofag dan fungsinya termodifikasi di lesi ektopik , cairan peritoneal dan endometrium eutopik wanita dengan endometriosis. Dalam lesi ektopik , terdapat hubungan langsung antara jumlah makrofag dan tingkat kepadatan serabut saraf. Ada juga gangguan substansial dalam jumlah sel dendritik belum matang dan dewasa dalam endometrium eutopik dan lesi ektopikwanita dengan endometriosis . Sel mast mungkin memiliki microanatomical menarik dan hubungan fungsional dengan serabut saraf pada antarmuka endometrium - miometrium mana , pada endometriosis , sel mast diaktifkan berlimpah di sisi miometrium , tetapi kepadatan sangat rendah dalam endometrium . Fitur khusus lain dari endometrium eutopik pada endometriosis, yang mungkin atau mungkin tidak berhubungan dengan mekanisme nyeri,adalah nomor meningkat secara signifikan dari sel neuro-endokrin hadir dalam kelenjar endometrium, dibandingkan dengan wanita tanpa penyakit. Sel-sel neuro-endokrin ini bervariasi dalam fungsi pada organ yang berbeda, namun mereka belum pernah dipelajari pada rahim manusia, apalagi pada endometriosis.

IMPLIKASI DARI ADANYA SERABUT SARAF YANG BERLIMPAH

Banyak pertanyaan muncul mengenai arah baru yang akan diperlukan untuk memahami peran dan fungsi serabut saraf eutopik dan ektopik ini. Bagaimana keberadaan dan fungsi dari berbagai jenis serat saraf bereaksi terhadap jenis dan adanya gejala? Apa peran dari serabut saraf dalam patogenesis endometriosis? Apa yang terjadi pada mereka selama perawatan? Apa potensi untuk pengembangan dan pengiriman long-acting nociceptor blocker? Apa potensi untuk pengembangan dan pengiriman NGF blocker? Apa potensi untuk mengembangkan cara yang kurang invasif, dibandingkan laparoskopi, untuk diagnosis endometriosis? Ada juga daya tarik apa yang mungkin terjadi pada serabut saraf ini selama menstruasi. Beberapa serat saraf terletak sangat dekat dengan permukaan epitel endometrium, begitu juga serat ini rusak dan sebagian gudang saat menstruasi, kemudian direnovasi dan tumbuh kembali selama fase proliferatif berikutnya? Apakah serat saraf ini tetap utuh? Apakah ada pertumbuhan kembali yang signifikan ini beberapa serabut saraf setiap siklus menstruasi? Apa yang kita ketahui tentang plastisitas serabut pleksus saraf miometrium selama siklus menstruasi normal, dan bagaimana perubahan ini selama endometriosis? Apakah yang nociceptors di endometrium peka oleh proses pemecahan menstruasi? Apakah ada contoh lain dalam tubuh biasa, renovasi cepat serabut saraf di bawah setiap kondisi yang sama? Bagaimana kerusakan ini ke serabut saraf berhubungan dengan gejala? Bagaimana kerusakan ini dan kerusakan serabut saraf berhubungan dengan patofisiologi perkembangan endometriosis? Apakah serabut saraf ini dalam pengembangan mendahului endometrium lesi endometriosis dalam rongga peritoneal?

POTENSIAL UNTUK MENDIAGNOSIS ENDOMETRIOSIS DENGAN BIOPSI ENDOMETRIUM

Tampaknya kehadiran serabut saraf di endometrium begitu diprediksi bahwa hal itu bisa dieksplorasi sebagai dasar dari tes diagnostik. Dalam uji coba pilot biopsi endometrium yang dikumpulkan dari 20 wanita dengan endometriosis terbukti dan 18 wanita tanpa endometriosis (untuk mendeteksi serabut saraf endometrium menggunakan PGP9.5) semua perempuan dengan endometriosis memiliki serabut saraf terdeteksi sementara tidak ada perempuan tanpa endometriosis memiliki serabut saraf terdeteksi. Sensitivitas dan spesifisitas 100% tampaknya terlalu bagus untuk menjadi kenyataan, dan kami segera mendirikan percobaan double-blind dengan tujuan merekrut sekitar 100 wanita. Kami merekrut 99 wanita yang disajikan dengan nyeri panggul dan / atau infertilitas dan dijadwalkan untuk laparoskopi diagnostik. Penilaian endometriosis di laparoskopi, dilakukan oleh salah satu dari lima endoscopists ginekologi berpengalaman, dipertahankan dalam database terpisah yang diselenggarakan secara terpisah dari penilaian laboratorium serabut saraf endometrium. Database hanya membawa bersama-sama oleh orang ketiga pada penyelesaian persidangan. Serabut saraf endometrium terdeteksi di 63 dari 64 perempuan di antaranya didiagnosis endometriosis dengan operasi (Tabel 5). Seorang wanita 43 tahun dengan tidak ada serabut saraf endometrium divisualisasikan dalam biopsi memiliki bukti yang jelas dari stadium IV endometriosis di laparoskopi. Serabut saraf endometrium tidak terdeteksi di 29 dari 35 perempuan di antaranya endometriosis dikeluarkan pada laparoskopi. Namun, enam wanita tanpa endometriosis terdeteksi memiliki serabut saraf hadir di biopsi endometrium. Empat dari wanita-wanita mengalami nyeri panggul klasik dan infertilitas, sementara satu memiliki satu tempat adhesi di Kavum Douglas (tidak meyakinkan endometriosis) dan satu kasus telah memiliki endometriosis didiagnosa 7 tahun sebelumnya, tetapi tidak ada lesi yang terlihat saat ini. Kedua penelitian menawarkan janji bahwa biopsi endometrium dapat digunakan sebagai tes yang jauh kurang invasif dan lebih murah untuk endometriosis daripada laparoskopi diagnostik yang dilakukan oleh seorang ahli, dan dengan keandalan setara. Teknik tidak dapat diharapkan untuk menyediakan keandalan 100% untuk deteksi atau pengecualian, tetapi keduanya harus dekat. Biopsi endometrium dapat dilakukan di klinik rawat jalan, biasanya tanpa analgesia lokal dan menawarkan potensi untuk diagnosis lebih awal dan perencanaan lebih berhati-hati dari terapi medis, bedah atau infertilitas di masa depan. Meskipun jenis pendekatan ini merupakan lanjutan dari laparoskopi, tes serum cukup handal akan memiliki utilitas yang lebih besar.

Tabel 5. Deteksi serat saraf endometrium dan identifikasi pada wanita dengan nyeri panggul atau infertilitas

Identifikasi jenis serabut saraf individu teramat sulit Serabut saraf endometrium mungkin kombinasi serabut sensorik C dan serabut otonom CSerabut simpatis mengekspresikan neuropeptida Y, noradrenalin (adrenergik) dan adenosin tri-fosfat, tetapi kadang-kadang juga peptide vasointestinal dan asetil kolin [Ach, serat simpatis dikendalikan oleh sel tubuh di daerah dada dan lumbar] Serabut parasimpatis kuat dalam mengekspresikan peptida vasointestinal (dan membantu mengekspresikan sintase nitrit oxida) dan ACh (kolinergik), tapi kadang-kadang juga neuropeptide Y [serabut parasimpatis dikendalikan oleh sel tubuh di daerah cranial dan sacral] Serabut sensorik mengekspresikan substansi P dan peptida calcitorin yang berhubungan dengan gen (tapi kadang-kadang juga dapat mengekspresikan neurofilamen, peptida vasointestinal dan neuropeptide Y)

EFEK DARI TERAPI HORMONAL TERHADAP SERABUT-SERABUT SARAF

Pada wanita dengan endometriosis yang diterapi secarai aktif dengan progesterone oral atau kombinasi kontrasepsi oral, serabut saraf tidak lagi terdeteksi pada kebanyakan pasien. Dalam tiga wanita yang diobati dari 26 wanita , sejumlah kecil serabut saraf yang terdeteksi di lapisan fungsional , tetapi ini hanya menyatakan peptida vasointestinal dan neuropeptida Y ( dan karenanya adalah serat otonom ) sementara tidak mengungkapkan penanda serabut saraf sensorik SP dan CGRP . Temuan ini disertai dengan hilangnya hampir lengkap dari ekspresi NGF dan reseptornya . Temuan ini dikombinasikan tersirat bahwa seharusnya ada penghambatan hampir lengkap dari sinyal rasa sakit yang berasal dalam rahim itu sendiri . Sebaliknya , pada wanita pengobatan hormonal yang masih mengalami gejala yang cukup untuk memerlukan laparoskopi ulangi semua ( 18 dari 18 ) memiliki serabut saraf masih terdeteksi dalam biopsi lesi peritoneal mereka , meskipun pada kepadatan jauh berkurang. Serabut saraf ini masih dinyatakan pewarnaan lemah SP dan CGRP menunjukkan bahwa beberapa serabut sensoris masih hadir . Masih banyak pertanyaan yang belum terjawab tentang keberadaan dan fungsi serabut saraf selama dan setelah terapi medis dan bedah dan hubungan merekauntuk bertahan nyeri . Hal ini juga harus diketahui bahwa eksisi bedah tidak selalu efektif . Ada kebutuhan untuk mengeksplorasi , jauh lebih aktif , tempat modulator reseptor progesteron dan inhibitor aromatase , sendirian dan dalam kombinasi , dan juga tempat dari sistem pengiriman progestogen long-acting sendirian dan dalam kombinasi.

KESIMPULAN

Wanita dengan endometriosis dan nyeri panggul hampir selalu telah tidak bermyelin serabut saraf halus hadir dalam lapisan fungsional endometrium , dan serat saraf ini juga sangat meningkat dalam miometrium . Wanita tanpa endometriosis hampir tidak pernah memiliki serabut saraf ini . Serabut saraf ini juga mungkin memainkan peran dalam generasi nyeri . Kehadiran serat saraf ini memungkinkan diagnosis endometriosis dapat diandalkan tanpa bantuan laparoskopi . Kehadiran serat saraf ini dapat mendahului perkembangan lesi dan gejala endometriosis . Mungkin ada implikasi penting dari kehadiran serat saraf untuk memahami dampak dari perawatan dan pengobatan baru berkembang . Endometriosis menyebabkan penderitaan lebih berulang melalui nyeri panggul daripada kondisi ginekologi lainnya dalam masyarakat Barat . Mekanisme pembangunan , memicu dan ketekunan nyeri ini sangat kurang dipahami , tetapi beberapa wanita dengan endometriosis tidak memiliki rasa sakit - dan ini juga sangat kurang dipahami . Kondisi ini sangat bervariasi dan diagnosis sering terlewat . Manajemen sering tidak memuaskan . Saya percaya bahwa kita , sebagai ginekolog , telah gagal pasien kami . Kami telah gagal untuk memahami berbagai jenis nyeri . Kami telah gagal untuk memahami kompleksitas atau faktor-faktor yang mempengaruhi rasa sakit ini . Kami telah berfokus pada lesi , kami memotong , membakar dan harapan, dan kemudian ulangi operasi - nanti! Kami menghabiskan berjam-jam operasi, tapi sedikit waktu berbicara dengan pasien tentang kebutuhan masing-masing . Kita tahu bahwa mengajarkan keterampilan - nyeri mengatasi sangat penting , tapi sangat sulit , dan kami sebagai profesi berupaya terbatas ke dalam pengembangan sarana yang efektif untuk keterampilan mengajar paincoping untuk wanita dengan nyeri panggul kronis . Kita perlu menyadari perlunya individualisasi manajemen . Hanya ketika kita menyadari bahwa penyakit ini kompleks , endometriosis , adalah penyakit sistemik , dengan implikasi jauh melampaui saluran reproduksi dan lesi dikenali , kita akan mampu untuk mengelola penyakit ini paling efektif.

UCAPAN TERIMA KASIH

Keberhasilan penerapan investigasi ini tidak akan mungkin tanpa komitmen dari tim kolaborator, termasuk Dr Robert Markham, Professor Peter Russell, Dr Natsuko Tokushige, Dr Frank Manconi, Dr Moamar Al-Jefout, Dr Georgina Luscombe, Dr Michael Cooper, Professor Janet Keast, Dr Sara ten Have, Dr Wang Guoyun, Associate Professor Alan Lam, Ms Cecilia Ng, Ms Lauren Schulke, Ms Marina Berbic, Ms Alison Hey- Cunningham, Mr Paul Tran, Ms Zaneta Kukeski and Mr Lawrence Young.