URIP HARAHAP

Departtemen Farmakologi dan Program Magister dan Doktor Ilmu Farmasi

Universitas Sumatera Utara

urip@usu.ac.id; uripharahap@yahoo.com

Materi pada webinar Young Pharmacist 21 Mei 2020

Apoteker URIP HARAHAP

Departtemen Farmakologi dan Program Magister dan Doktor Ilmu Farmasi

Universitas Sumatera Utara

Materi pada webinar Young Pharmacist 21 Mei 2020

COVID-19

COVID-19

COVID-19

Common Cold(Acute Rhinitis

Lower RespiratotryTract Infections

GastrointestinalTract Infections

COVID-19

COVID-19

SUMBER DAN TRANSMISI SARS COVE 2

The National Institute of Allergy and Infectious Diseases: pemberian remdesivir dibanding placebo,

data yang diperoleh sangat terbatas untukdikatakan obat ini aman — suatu studi oleh

ACTT-1 (Adaptive Covid-19 Treatment Trial) tidakterbukti. Dalam percobaan, 8% partisipan yang

diberi remdesivir meninggal, banding 11.6% placebo, perbedaan secara statistic tidak berbeda

signifikan. Steven Nissen (Cardiologist – at Cleveland Clinic) remdesivir reduksi kematian

BY MATTHEW HERPER @MATTHEWHERPER MAY 11, 2020

COVID-19

INTRODUKSI

COVID-19 adalah penyakit infeksi yang disebabkan virus Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (atau Coronavirus).

Sebelum wabar terjadi di Wuhan, China Desember 2019, samasekali belum ada informasi tentang virus ini

Envelope spike (S) glycoprotein berikatan dengan R-ACE-2

intraseluler dan Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) untuk SARS-CoV dan

MERS-CoV, dan kemudian berfusi dengan membrane host genom

RNA-virus dilepas ke sitoplasmarepilikasi setelah replikasi

genom-RNA beserta Envelope glycoprotein dan protein Nucleocapsid

membentuk vesikel yang mengandung virus berfusi dengan

membran plasma untuk merilis virus baru (secara eksositosis)

Sekuensi genom SARS-CoV-2 baru dilaporkan 10 Januari 2020,

sebelumnya belum diketehui dan dikenal yaitu SARS-CoV-2 baru

jenis -CoV yang memiliki lebih dari 99,98% identitas genetik di

antara 10 sampel yang dikumpulkan dari situs wabah, Pasar

Makanan Laut di Huanan Wuhan

Corona = Crown

S – Spike

E – Envelope

M – Membrane

N – Nucleocapside

Pangolin

Bat

ACE2-R:

entri point

SARS-CoV –

SARd-Cov-2

Four structure Protein. Encoded by ORFs 10, 11 onethird genom

MENGENAL SARS COV-2

Sebelum lockdown Setelah lockdown

COVID-19

KRONOLOGI● Wabah Coronavirus disease 2019 (COVID-19),

disebabkan oleh Severe Acute Respiratory

Syndrome (SARS) coronavirus 2 (SARS-CoV-2),

telah membunuh >3,000 orang dan lebih 80,000

terinfeksi di China dan di berbagai belahan dunia

Catastrophe for humans. ● Sama dengan virus SARS-CoV, yang menyebabkan

SARS ribuan orang pada tahun 2003, SARS-CoV-

2, ditransmisi dari kelelawar dengan mekanisme dan

sisptom yang sama

● COVID-19: severitas dan mortalitasnya lebih rendah

ketimbang SARS, tetapi lebih transmisif, lebih

mempengaruhi lansia daripada yang lebih muda, lebih

kepada laki-laki ketimbang perempuan (?)

International Journal of Biological Sciences 2020; 16(10): 1753-1766.

On February 11, 2020, a multi-center study on 8,866 patients including 4,021 confirmed COVID-19

COVID-19

MARKET

IMPACT ON

PASSENGER

NUMBERS

IMPACT ON

PASSENGER

REVENUES

Australia, China, Japan, Malaysia, Singapore, South

Korea, Thailand, Vietnam-23% -$49.7 billion

Austria, France, Italy, Germany, Netherlands, Norway,

Spain, Switzerland, Sweden, the United Kingdom-24% -$37.3 billion

Rest of Europe -9% -$6.6 billion

Bahrain, Iraq, Iran, Kuwait, Lebanon, the United Arab

Emirates-23% -$4.9 billion

Rest of Middle East -9% -$2.3 billion

Canada and US -10% -$21.1 billion

Kasus pertama December 2019, dari 18 – 29 Desember 5 masuk

rumah sakit karena mengalami Acute respiratory distress syndrome

(ARDS) dan 1 meninggal

Pada 2 Januari 2020, 41 orang masuk RS, hasil Lab positifterinfeksi COVID-19, hampir separoh pasien mengidapdiabetes, hipertensi, dan penyakit kardiovaskular

Pada 22 Januari 2020, sejak 20219 total coronavirus baru(COVID-19) dilaporkan adalah 571 kasus di 25 provinsi di Cina

Pada 25 Januari 2020, total 1975 kasus dipastikan terinfeksiCOVID-19 di daratan Cina dengan total 56 kematian.

KRONOLOGI

Laporan 24 Januari 2020, kumulatif insiden di China 5502 kasus

Pada 30 Januari 2020, dipastikan kasus di Cina mencapai 7734 kasus dan 90

kasus lain dilaporkan terjadi pada berbagai negara termasuk Taiwan, Thailand,

Vietnam, Malaysia, Nepal, Sri Lanka, Cambodia, Japan, Singapore, Republic of

Korea, United Arab Emirates, United States, The Philippines, India, Australia,

Canada, Finland, France, dan Germany.

Kasus afatal 2.2% (170/7824)

Pada 7 Februari 2020 atas laporan Nature revealed that Chinese health

authoritie, 31,161 terinfeksi di China, dan lebih dari 630 meninggal dunia

WHO melaporkan 51,174 dipastikan kasus 15, 384 parah dan 1666 meninggal di

China.

Secara global 16 Februar 2020), kasus mencapai 51,857 orang di 25 negara

KRONOLOGI

KRONOLOGI

https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

Journal of Autoimmunity Volume 109, May 2020, 102433

COVID-19

Jumping species—a mechanism for coronavirus persistence and survival

https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100124

A highly pathogenic coronavirus into the human population in the twenty-first century

COVID-19

COVID-19

COVID-19

COVID-19

Jossua Philiph

COVID-19

COVID-19

COVID-19

COVID-19

COVID-19

COVID-19

COVID-19

COVID-19

https://www.youtube.com/watch?v=Le_rfTdayLs

COVID-19

PEMBENTUKAN

VIRUS BARU

COVID-19

COVID-19

Ilustrasi skematis tanda-tanda klinis, modus transmisi, diagnosis dan disain vaksin

serta strategi pencegahan dan pengendalian penting mengkonter COVID-19Preprints (www.preprints.org) Posted: 2 April 2020

Kelompok berisiko - Komorbitas

Catan Penting Dr. Thomson: penyakit pernafasan sebagai faktor risiko buruk terhadap pasien COVID-19 sangat kecil ketimbang penyakit KV atau DM (sumber: beberapa penelitian medis pasien COVID-190).

1. Hasil analisis retrospektif pasien dewasa kritis di ICU RS Cina antara akhir Desember 2019 dan 26 Januari 2020; 22% yang meninggal adalah penderita serebrovaskular, 22% DM, dan 6% penyakitpernapasan kronis. a. Analisis data penderita COVID-19 hasil konfirmasi laboratorium di RS Cina hingga 29 Januari 2020,

ditemukan 16,2% mengidap DM parah; 23,7% penderita hipertensi; 3,5% penderita COPD (PPOK). b. Berdasarkan Rekam Medis (RM) penderota Covid-19 di RS Wuhan (antara 16 Januari &3 Februari

2020), 37,9% HTN dan 13,8% DM adalah penyakit penyerta paling umum, dan hanya 3,4% COPD. Kesimpulan semua kasus COVID-19 (laporan hingga 11 Februari 2020) dari Sistem Informasi Penyakit

Menular (Infectious Disease Information System ) di China, tingkat fatalitas pada individu PKV, penyakit pernapasan kronis, dan DM masing-masing 10,5%, 6,3%, dan 7,3%, dibandingkan dengan 0,9% pada pasien tanpa komorbiditas.

Berdasarkan kasus COVID-19 pasien yang dirawat di rumah sakit di Wuhan, Cina, pasien ICU- DM lebihberisiko terhadap Covid-19 ketimbang yang tidak menerima perawatan ICU (22,2% vs 5,9%)

doi: 10.1111/IJCP.13512DR. RICHARD ALBERT STEIN (Orcid ID : 0000-0002-5944-8008)

COVID-19

MEKANISME ENTRI DAN BADAI SITOKIN

Sel epitelium di paru – alveolus

https://www.youtube.com/results?search_query=covid+19+based+on+molecular+pathology

1. Directly cell entry 2. Endocytosis

Assamble protein (virion baru):

R-ER dan Golgi apparatus

Covid-19 dan Sindroma Badai Sitokin

• Fase 1: Simptom Sedang: Respons sitokin ditujukan untuk mengeliminasi virus

penyebab inflamasi

• Fase 2: Simptom parah: Hiperinflamasi dan destruksi jaringan paru; Inflamasi

tak terkontrol disebut Badai Sitokin (Cytokine Storm); Menyebabkan

kerusakan jaringan paru yang lebih parah Sindroma distress respiratoriakut, dan kematian

Sebagai indentitas, ACE dan ACE2 sharing sebanyak 42% asam amino

(aminopeptidase), terikat dengan membran, meluas diekspresikan pada sel alveolar

manusia. Gen yang mengkode dua protein ini diduga duplikasi.

ACE2 terdistribusi, ekspresi tertinggi di jantung, ginjal, paru, usus kecil, dan testis.

Pada permukaan apikal sel epitel pernapasan, R-ACE2 merupakan entri seluler

SARS-CoV utama virus penyebab wabah SARS tahun 2002-2003.

SARS-CoV berikatan dengan ACE2 sebagai pintu masuk ke sel manusia atau hewan.

ACE2 juga merupakan reseptor untuk SARS-CoV-2 sebagai agen etiologi COVID-19

Analisis struktural menunjukkan SARS-CoV-2 berikatan dengan R-ACE2 dengan

afinitas 10-20 kali lebih tinggi ketimbang SARS-CoV

MENGENAL - ACE VS ACE2

Masuknya SARS-CoV dan SARS-CoV-2 ke sel target dimediasikan glikoprotein spike-virus (S) terdapat di amplop(penyalut) luar virus. Glikoprotein S dua subunit fungsional, S1, mengikat R-seluler dan S2 domain pentinguntuk berfusi (PRIMING) antara selaput dan sel target.

Pengikatanfusi virus dgn membran sel target - langkahawal dan kritis selama siklus infeksi virus dan langkahpertama memicu infeksi.

Ketika virus (S) berikatan dengan ACE2 internalisasi dan aktivitas ACE2 pada permukaan sel SARS-CoV-down-regulasi.

Pengikatakan ACE2 via kawasan subunit virus S1 (domain reseptor binding; RBD) adalah penentu paling penting infeksiSARS-CoV, dan studi tentang "spesies jump" selama wabahSARS 2002-2003 mengungkapkan bahwa perubahan pada satu atau dua asam amino di wilayah ini cukup membuat virus "melompat" ke hosting baru (satu spesies ke spesies lain)

MENGENAL - ACE VS ACE2

transmembrane protease serine-2: TMPRSS2

Favipiravir dan nafamostat mesylate bertindak pada situs multifikasi virus yang berbedaefek aditif jikadiberi bersama

https://www.u-

tokyo.ac.jp/focus/en/artic

les/z0103_00019.html

ACE dan ACE2 adalah dua RAS saling mempengaruhi secara negatif dengan

spesifitas dan fungsi subtrat yang berbeda.

ACE mengubah A-I A-II rilis aldosteron, vasokonstriksi, retensi sodium,

proliferasi sel, dan hipertrofi organ.

ACE2 mengkatalisis residu tunggal A-I menjadi A-(1-9), dan residu tunggal

A-II menjadi A-(1-7).

Pada manusia, ACE2 memiliki efisiensi katalitik 400 kali lipat lebih tinggi ketika

menggunakan A-II sebagai substrat ketimbang ketika menggunakan A-I.

ACE2 dan A-(1-7), melalui reseptor Mas, akan melawan ACE vasodilatasi

dan efek anti-proliferasi, anti-hipertrofi, kardioprotektif, dan renoprotektif.

ACE2 memiliki kepentingan fisiologis dan patologis dan jika ACE2 mengalami

disregulasimenginduksi penyakit jantung, hipertensi, dan diabetes.

ACE2 tidak dihambat oleh ACEIs dan beberapa penelitian menunjukkan bahwa

ACE2 A-(1-7)/Mas memiliki efek antiinflamasi

MENGENAL - ACE VS ACE2

ACE2, The Hottest Target of SARS-CoV-2 Invasion

Regulation of ACE and ACE2 during coronavirus-

induced lung injury

Penggunaan ACEIs dan/atau ARB dihipotesiskan meningkatkan ekspresi ACE2 dan kaparahan risiko COVID-19,

karena diduga meningkatkan internalisasi SARS-CoV-2 ke sel target.

Hipotesis ini telah dicoba dibuktikan dengan manipulasi farmakologis jalur RAAS (memberi ACEIs) ternyata

meningkatkan kadar R-ACE2. Pemberian ACEIs diduga menganggu keseimbangan antara ACE dan ACE2 (regulasi

negatif antara keduanya terganggu-downregulation). Kalau ACE ditekan ACE2 akan naik, berarti akan

meningkatkan internalisasi SARs-CoV-2 ke sel target (mamalia)

Penelitian pada hewan, blokade selektif sintesis atau aktivitas A-II meningkatkan ekspresi dan aktivitas gen Ace2

jantung, dan pengobatan dengan ARB meningkatkan kadar reseptor ACE2 kardiovaskular meskipun tautan ini

dianggap sebagai kemungkinan, saat ini tidak cukup bukti untuk memperkirakan perubahan rejimen terapi pasien

untuk meminimalkan risiko komplikasi COVID 19.

Bukti klinis yang mengeksplorasi hubungan ini menunjukkan, penggunaan ACEI dan ARB kelihatannya memperbaiki

outcome klinis pasien COVID-19 yang mengalami hipertensi.

Para peneliti menyatakan hanya bisa mempelajari hubungan yang mungkin terkait penggunaan ACEIs dan ARB

terhadap ekspresi ACE2 dari aspek klinis.

Cardiovasc Res, The content of this slide may be subject to copyright: please see the slide notes for details.

FIGURE: MULTIFOCAL PNEUMONIA IN A PATIENT WITH COVID-19

(A) A cross-sectional CT image of the lungs showing two distinct pulmonary infiltrates in the left upper lobe (arrows).

(B) A large posteriorly located right lower lobe infiltrate on CT scan of the chest (arrows). Data were collected as part of a retrospective study, consent was waived, and collection of these data was approved by local ethics committee of Wuhan, China. Kindly provided by Professor Dao Wen Wang.

Pathological investigations of the lungs of deceased individuals

indicate blockade of bronchi and bronchioles with large

amounts of mucus plugs and bronchial epithelial cell damage

Lymphocyte and mononuclear cell infiltrates are present in

alveolar septal spaces.

Clinical symptoms of the disease are predominantly

respiratory and associated with severe pneumonia, both

direct and indirect involvement of other organs is common,

with the CV system being particularly affected

https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa106

Basic pathobiologogy

Basic pathobiology of SARS-CoV-2 infection and

possible treatment strategies.

Upon the viral spike protein priming by the

transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2),

SARS-CoV-2 uses the host ACE2 to enter and

infect the cell.

Inhibiting TMPRSS2 activity (by camostat

mesylate) could be used to prevent proteolytic

cleavage of the SARS-CoV-2 spike protein and

protect the cell against virus–cell fusion

1. The incubation period between contact and the first set of

symptoms is typically 1–14 days (but up to 24 days in

individual cases). The median time between registered exposure

and first symptoms is 5.1 days with a mean of 6.1

days. Duration of viral nucleic acid shedding ranges between 8

and 34 days (median 20 days) after the initial symptoms

(Figure).

2. The main clinical symptoms develop within 11.5 days [95%

confidence interval (CI) 8.2–15.6 days] and include fever, dry

cough, fatigue, ageusia, anosmia, and headache.. Other non-

specific symptoms have also been reported, which included nasal

congestion, rhinorrhea, sore throat, myalgia, poor appetite, and

diarrhoea.. Fever and cough typically appear concomitantly,

followed by shortness of breath and severe fatigue, which

appear around day 6–7 and are associated with development

of severe bilateral (and occasional unilateral) pneumonia

CLINICAL COURSE OF COVID-19

1. Badai sitokin: fenomena beragam sitokin terdapat dalam cairan

tubuh akibat produksi cepat dan masif begitu terinfeksi

mkroorganisme (Coronavirus), seolah-olah sistem imun melakukan

serangan bunuh diri akibat terpajan pada virus Badai sitokin

COVID-19.

2. JIka badai (storm) terjadi bisa langsung mematikan setelah

terinfeksi COVID-19 secara akut

3. Coronavirus baru ini memporakporandakan mekanisme sistem

pertahanan tubuh manusia dan memicu berlebihan kekebalan

tubuh sehingga menginduksi badai sitokinmerusak paru dan

banyak organ tubuh lain(jantung, ginjal, hati, dll), akhirnya semua

organ yang diserang badai ini tak berfungsi dan fatal. Ini akibat

peradangan dan melemahnya pembuluh darah di paru

cairan merembes ke kantung udara (alveoli), membanjiri

pembuluh darah dan akhirnya menjadi masalah sistemik

banyak organ,mengakibatkan kerusakan pada seluruh organ.

APA ITU BADAI SITOKIN COVID-19?

1. Publikasi tim Prof Bin Cao, pada pasien parah ditemukan tingkat

faktor pro-inflamasi plasma yang sangat tinggi secara signifikan

(IL2, IL7, IL-10, GSCF, IP-10, MCP-1, MIP1A, TNF-α) ketimbangpasien ringan COVID-19, dan indikator inflamasi ini

menunjukkan badai sitokin pada pasien yang parah.

2. Banyak hasil studi menunjukkan, badai sitokin yang disebabkan

oleh SARS terutama terkait dengan IL-1β, IL-6, IL-12A, IFN-γ, IP10

dan MCP1, dan badai sitokin yang disebabkan oleh MERS

terutama terkait dengan IFNγ, TNFα, IL15 dan IL17A .

APA SAJA BADAI SITOKIN YANG DISEBABKAN

COVID-19?

Penyebab rilis sitokin dalam skala besar belum pasti

Pasien Covid-19 mengalami limfositopenia (lifosit

rendah-abnormal dalam darah; komponen sel darah

putih sistem imun penting

• Sitokin dirilis oleh magrofage dan sel-sel imun

bawaan

• Level IL-6 yang tinggi menekan aktivasi sel T

normal

Sumber SARS-Cov-2 Terkait Badai Sitokin

1. Penyebab COVID-19: SARS-CoV-2 (sebelumnya dikenal sbg 2019-

nCoV), salah satu virus corona. Manusia terinfeksi SARS-CoV-2 untuk

pertama kalinya, sistem imun manusia tidak kenal virus ini.

2. Studi: SARS-CoV-2 memasuki sel melalui ACE2. Jaringan paru target

invasi utama, karena ekspresi ACE2 tinggi di paru.

3. Setelah virus memasuki paru, sistem imun mengirim sejumlah besar

“pasukan sel imun” ke jaringan paru untuk membunuh virus. Situasi Ini

menyebabkan pneumonia, demam, batuk, dan susah bernapas

4. Pasukan sel imun yang dikirim sistem imun untuk “menyikat habis” virus,

tak terjadi, karena pasukan imun tidak mengenalinya. Yang terjadi

adalah “serdadu” sel-sel imun menyerang “membabi buta”, tanpa

pandang bulu dan bahkan merekrut lebih banyak lagi pasukan sel

imun untuk membunuh virus. Meski pasukan sel imun sudah dikerahkan

(badai sitokin), namun tetap saja tidak bisa membunuhnya, tetapi

yang terjadi adalah “tindakan bunuh diri” yaitu membunuh sejumlah

besar sel normal di paru paru rusak parah pasien gagal napas

berat meninggal dunia karena hipoksia (kekurangan oksigen)

MENGAPA COVID-19 MEMICU BADAI SITOKIN?

Fu et al. J Transl Med (2020) 18:164

Aktivasi massif sistem imun, secara ekstrim merilis sitokin,

diikuti aktivasi sel T, sel , selendothelium, sel-sel dendrit, monosit, Natural Killer Cells,

dan sitokin dan limfosit

Kompilikasi parah

Covid-19 terkait

dengan sitokin:

IFN-, IFN-2,

TNF-, IL-6, IL-

10, IL-12, IL-16,

IL-17, IL-18

Akibat Badai sitokin (cytokine storm) Injuri Paru Akut: paru target awal Covid-19 perlu ventilator untuk ARDS dan

Fibrosis Shock : Hipotensi perlu presor Perubahan Koagulasi: perdarahan gagal hati perubahan koagulasi Gagal Ginjal: bisa karena injuri langsung atau bagian dari kegagalan multi-organ Sindrom kebocoran kapiler sistemik: Kebocoran masif plasma dari pembuluh darah

ke jaringan terjadi hipotensi

Badai sitokin (cytokine storm)

IL-6 & Badai Sitokin IL-6: sitokin penting penyebab

badai sitokin akibat terinfeksiberbagai virus

IL-6 diproduksi oleh sel B dan T, magrofage, sel endothelium, sel-selmast, fibroblast, dll

Penyebab peningkatan produksi IL-6 adalah karena infeksi parahpulmonal dan non-pulmonal, sepsis, dan destruksi persisten jaringan

Pemicu: NF dan IL-1 memicu IL-6 overekspresi IL-17 terjadi efekkmbinasi dengan IL-6

Sindroma Demam

Batuk

Sesak nafas

Mialgia (nyeri otot)

Atralgia (nyeri

sendi)

Lelah

Albumin menurun

CRP

ESR

LDH

IL-6

Anti-IL-6 & Badai Sitokin Anti IL-6 toclizumab efektif

terhadap penyebab badai sitokinlain spt Cytokine Release Syndrome

Toclizumab IV: 8 mg/kg IV selama 60 menit terbatas pada 800 mg per dosis sampai 8 jam jika diperlukan total empat dosis

Kevzara (sarilumab) subkutan: tersedia 150 dan 200 mg

Actemara (tocilizumab) subkutan: tersedai dosis 162 mg

TZLS 501: memblok ikatan IL-6 pada membran dan sirkulasi (belum tersedia)

Tocilizumab is a humanized recombinant mAb against the IL-6 receptor, and blocks the binding to IL-6.97 It is

approved for treatment of RA and systemic or polyarticular juvenile idiopathic arthritis.

Ringkasan

Badai Sitokin complicacy parah

Corona virus

Di awal-awal melibatkan paru dini

dengan batuk, demam tinggi,

ferritin, ESR, CRP, LDH, TNF, IL-1

IL-6, dan IL-17, semuanya

mengindikasikan akan segera terjadi

badai sitokin

Di awal ditritmen dengan anti-IL-6

bisa mencegah keparahan komplikasi

dan kematian pada pasien dengan

badai sitokin

Fase akut akan spesifik test

ferritin, LDH untuk lebih awal

terinfeksi virus

Tocilizumab

Sitokin terutama dikaitkan dengan

penyakit parah: IL-6, IL-10, TNF-,

dan sIL-2R

Mediator soluble juga meningkat: IL-

7, G-CSF, IP-10, MCP-1, dan MIP-1

Keterlibatan sitokin dalam infeksi SARS-zcov-2

IMPLIKASI TERHADAP TRITMEN

Pemahaman badai sitokin, keterlibatan sitokin, dan bagaimana mekanismenya sehingga menginduksi kondisi kritis pasien sangat penting

untuk mendisain terapi ke depan

Broad antiinflmatori diharapkan bisa membantu mengatas badai sitokin, dan sekaligus menekan patogen dan mengeradikasi dari tubuh

Terapi yang ditargetkan pada sitokin (drug targeting-cytokine) sangat menguntungkan karena focus spesifik pada sitokin tanpa

mempengaruhi sistem imun (misalnya; Inhibitor IL-6 yang sekarang sudah digunakan dalam percobaan klinik).

VISUALISASI AKSI COVID-19 DALAM TUBUH

https://www.visualcapitalist.com/visualizing-what-covid-19-does-to-your-body/

Sehat

terinfeksi

Sedang

Sedang

SIMPTOM

Simptom terinfeksi Covid-19 muncul

setelah masa inkubasi sekitar 5.2 hari

Sejak onset simptom hingga

kematioan 6-41 hari (rerata 14 hari).

Periode ini tergantung umur pasien

dan status sismtem imun pasien

Waktu lebih pendek bagi pasien >70

tahun ketimbang <70 tahun

Simptom yang umum: demam,

batuk, dan rasa letih, Simptom laian

berdahak, sakit kepala, haemoptysis

(dahak berdarah, diare, dan

lymphopenia (limfosit rendah)

haemoptysis

SIMPTOM BERAT

15-20% kasus, respons sistem imun terhadap peradangan di

paru "badai sitokin banyak merusak sel-sel tubuh

ketimbang menyerang virus, dan ini alasan mengapa pasien

muda sehat lebih bisa bertahan ketimbang yang tidak sehat

akan cepat memburuk.

Jika alveoli runtuh, harus dipasang ventilator, bantuan

pernapasan. Selain itu pasien akan mengalami sindrom

gangguan pernapasan akut (ARDS) dan edema sehingga

kedaan pasien betul-betul tak berdaya

Pada kasus yang paling parah terjadi sindrom respons

inflamasi sistemik (SIRS, cairan kaya akan protein dari paru

memasuki aliran darah syok septic kegagalan multi-

organ. Ini sering menjadi penyebab kematian karena infeksi

COVID-19.

The Best ProtectionUntil a vaccine is developed, the best defense is avoiding infection altogether through frequent,

thorough hand washing, and physical distancing as recommended by health authorities.

1. Pasien terinfeksi COVID-19 leukosit, nafas abnormal, tinggi plasma pro-

inflammatory – Sitokin

2. Satu kasus dilaporkan pasien Covid-19, 5 hari demam muncul batuk, suara

batuk kasar, suhu tubuh 39°C. Sputum positif Covid-19 dengan real-time PCR

3. Hasil lab: leucopenia - leukocyte 2.91 × 109

cells/L dari 70.0% neutrophils.

4. Selain out, ditemukan 16.16 mg/L C-RP darah (normal: 0–10 mg/L).

5. Laju sedimentasi eritrosit tinggi dan D-dimer juga ditemukan

6. Targeti utama patogeneis terinfeksi COVID-19 adalah sistem pernafasan severe

pneumonia, RNA-anemia, dan injuri jantung

7. Kadar sitokin dan kemokin darah sangat tinggi ditemukan pada pasien infeksi

COVID-19: mencakup IL1-β, IL1RA, IL7, IL8, IL9, IL10, FGF2, GCSF, GMCSF,

IFNγ, IP10, MCP1, MIP1α, MIP1β, PDGFB, TNFα, dan VEGFA.

8. Beberapa kasus parah yang dirawat di ICU, proinflamasi sitokin sangat tinggi

termasuk IL2, IL7, IL10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1α, dan TNFα yang akan

memparah kondisi pasien

PATOGENSIS

1. WHO: has classified COVID-19 as a βCoV of group 2B

2. Studi: 99.8–99.9% identitas nucleotide telahdiisolasi dari 5 pasien hasil squensingditemukan strain beta-CoV yang baru

3. Skuensi genentik COVID-19 lebih 80% identitasnya adalah SARS-CoV dan 50% MERS-CoV, dan SARS-CoV dan MERS-CoV yang berasaldari kelelawar

4. Jadi, berdasarkan bukti hasil analisis filogenetikmenunjukkan bahwa COVID-19 adalah genus -coronavirus, termasuk SARS-CoV, yang menginfeksi manusia, kelelawar dan bintang buas

5. Bukti juga mendukung COVID-19 berasal dariKELELAWAR dan memiliki kesamaan reseptorACE2 yang tinggi dari beragam spesies hewan. Dan boleh jadi spesies hewan ini menjadi inangperantara atau model hewan untuk infeksiCOVID-19

ANALISIS FILOGENETIK (UNTUK APA?)

Colin Renfrew, March 30, 2020www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2004999117

Analisis jaringan filogenetik dari 160 penderita parah terhadap genom Sindrom Pernafasan Akut Coronavirus (SARS-Cov-2), ditemukan tiga varian, berdasrkan perubahan asam amino yaitu A, B, dan C. Jenis A adalah leluhurcoronavirus kelompok kelelawar. Tipe A dan C dalam proporsi yang signifikan terdapat di luar Asia Timur (Eropa dan Amerika). Sebaliknya, tipe B paling umum di Asia Timur, dan genom leluhurnya tidak menyebar luas di luar Asia Timur tanpa bermutasi lebih dulu menjadi tipe B berdasarkan efek imunologis atau resistensi lingkungan ini di luar Asia. Berdasarkan rute infeksi terkait penyakit coronavirus yang terdokumentasi dari kasus 2019 (COVID-19) menunjukkanbahwa jaringan filogenetik juga dapat digunakan membantu melacak Sumber infeksi COVID-19, sehingga bisa dijadikandasar ikarantina untuk mencegah penyebaran penyakit berulang di seluruh dunia.

1. Evolusi group SARS-CoV-2 ditemukan pada kelelawar sehingga diduga host alami atau utama SARS-CoV-2 mungkin juga

kelelawar. Coronavirus tipe baru ini bisa bertransmisi dari kelelawarke host perantara manusia melalui evolusi

mutasi. Diduga banyak host perantara dari kelelawar ke manusia yang belum dapat diidentifikasi.

2. Coronavirus baru ini memproduksi variasi antigen baru host tidak memiliki imunitas terhadap strain mutan ini

pneumonia. Ini disebut “super-spreader” yaitu virus bermutasi atau beradaptasi di dalam tubuh manusia sehingga

memiliki kekuatan transmisi yang sangat kuat dan dinamis dan sangat infeksius. Satu pasien bisa menginfeksi lebih dari

3 orang dianggap super-spreader (ada juga mengatakan >10 dikatakan super spreader)

3. SARS-CoV-2 target sel di saluran napas bawah, masuk melalui R-ACE-2 serupa dengan SARS-CoV.

4. Sekuens RBD (R-binding domain) termasuk RBM (R-binding motive) pada SARS-CoV-2 adalah kontak langsung dengan

ACE-2.

5. Pada manusia, residu pada SARS-CoV-2 RBM (Gln493) berinteraksi dengan ACE-2 dan konsisten memiliki kapasitas

meginfeksi sel manusia

6. Beberapa residu kritis lain dari SARS-CoV-2 RBM (Asn501) juga bisa berikatan ACE-2 pada manusia menunjukkan

SARS-CoV-2 mempunyai kapasitas transmisi dari manusia ke manusia. Berdasarkan analisis filogenetik kelelawar, SARS-

CoV-2 juga mengenali ACE-2 dari beragam spesies hewan sebagai inang perantara

Dinamika Transmisi – Terkait Analisis Filogenetik

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) Tahun 2020

DINAMIKA TRANSMISI

.

Belum ada tritmen spesifik untuk COVID-19 dinamika transmisi yang tinggi di berbagai belahandunia pandemik

Penting mengidentifikasi basis replikasi, struktur, dan patogensitasnya untuk menemukan cara tritmen dan pencegahannya

Virus mempunyai kesamaan yang tinggi denganfamilianya, maka perlu dicari vaksin dan obat-obatyang sesuai untuk COVID-19.

Berbagai riset menunjukkan mungkin ada variasisubstansial transmisi SARS-CoV 2 dari waktu kewaktu, maka yang paling penting adalahpengendalian yang ketat untuk memutus rantaipenyebarannya

Oleh sebab itu pemahaman dinamaika transmisi virus ini penting agar langkah-langkah pengendalain bisa

J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 31

Penyakit (COVID-19)L infeksi virus yang

sangat mudah menular, disebabkan oleh

SARS-CoV-2 yang muncul di Wuhan, Cina dan

menyebar ke seluruh dunia. Analisis genom

mengungkapkan bahwa SARS-CoV-2 secara

filogenetik berhubungan dengan virus

kelelawar seperti sindrom pernapasan akut

(seperti SARS) yang parah, oleh karena itu

kelelawar kemungkinan menjadi reservoir

primer utama. Sumber perantara asal dan

transfer ke manusia tidak diketahui, namun,

transfer manusia ke manusia telah

dikonfirmasi.

Tidak ada obat antivirus atau vaksin yang

disetujui secara klinis tersedia untuk

melawan COVID-19

Journal of Advanced Research

Volume 24, July 2020, Pages 91-98

POTENTIAL MUTABILITY OF COVID-19

Sulit mengidentifikasi inhibitor protein Mpro (enzim protease, penting

untuk replikasi dalam siklus SARS-Cov-2, teget obat)

Pertama, situs binding target obat memilki plastisitas dan

fleksibilatas (perubahan struktur) yang sangat besar, bahkan

jauh dari mutasi situs aktif yang mengubah sifat tersebut

sukar mendesain obat yang handal

Kedua, stabilitas struktur protein akibat mutasi loop C44-P52

mengatur akses ke situs aktif, berkontribusi terhadap gagal

untuk menghambat Mpro.

Akibat mutasi di kawasan situs target yang disebut di atas Ketika

terjadi evolusi COVID-19, dengan cepat mengubah afinitas obat dengan

Mpro atau ligan-ligannya virus terus bereplikasi terus

menyebar ke mana-mana

• Tritmen pasien SARS adalah

inhibitor, bertarget protein mirip

pada coronavirus belum mencapai

hasil yang memuaskan, dan saat ini

tidak ada pengobatan yang efektif

untuk mengontrolnya.

• Protease utama dari coronavirus

SARS (3CLpro atau Mpro) sangat

penting untuk proses replikasi, dan

karena itu merupakan target

potensial untuk pengembangan obat

anti-SARS ke depan

•March 2008 New Journal of Chemistry 32(3):452-458 J Mol Biol. 2007 Feb 23;366(3):965-75.

Upaya Pencagahan

dan opsi farmakoterapi

Vaksinasi?Badai

sitokin

Penyelamatan jiwa

Ventilator - oksigen

Anti-hipotensi

Antiinflmasi?

Anti sitokin-IL-6 (Tocilizumab)7 Mei

2020

Anti-spike? spike vaksin

Inhibitor TMPRSS2

Inhibit fusi ke membrane

Inhibit endositosis

Inhbit Protease

Inhibit RNA polymerase

(Chloroquin dan Hidrochloroquin) ?

(banyak komen miring penggunaanya)

hidrcloroqantibody fosfolipid

thrombosis kardiovaskular

UPAYA PENCEGAHAN TERINFEKSI SARCOV-2 DAN DAN OPSI TATALAKSANANYA

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2

(SARS-Cove-2): manifestasisindrom hiperinflamasi dan

kerusakan multi organ

Temuan: SARS-CoV-2 dan SARS-CoV masuk kesel host via R-ACE2 penting utk memahamipenularan dan patogenesis SARS-CoV-2.

SARS-CoV & mungkin SARS-CoV-2 mengarah kedown regulation R-ACE2, bukan ke ACE, melaluluiikatan protein S dengan ACE2 virus masukdan replikasi, disertai cedera paru parah.

Pendekatan terapi potensial: vaksin berbasisprotein S SARS-CoV-2; inhibitor transmembranprotease serine 2 (TMPRSS2) untuk memblokirpriming protein S; memblok R-ACE2 denganantibodi atau peptida anti-ACE2; dan ACE2 terlarut diharapakan akan melambatkanmasuknya virus ke dalam sel melalui pengikatankompetitif dengan SARS-CoV-2 penyebaranvirus dan melindungi cedera paru

Mas-R — mitochondrial assembly receptor, AT1R — Ang II type 1 receptor

PENDEKATAN MENGATASI COVID-19 YANG DIMEDIASI ACE2 SETELAH INFEKSI SARS-COV-2

Intensive Care Medicine volume 46, pages586–590(2020)

Saat ini, rawatan badai sitokin COVID-19 terutama bertumpu pada 4 prinsip:

1. Terapi anti-syok (pengobatan gejala, pertama menyelamatkan jiwa): infus untuk

menjamin volume darah, vasoaktif, ventilasi mekanis jika perlu, perlindungan

fungsi organ penting;

2. Dukungan dan pengobatan simptomatik (pemulihan kekuatan fisik): infus rutin,

menjaga cairan, keseimbangan elektrolit dan asam-basa, dukungan nutrisi, dll.;

3. Menghambat aktivasi sel imun berlebihan dan produksi sitokin (kuratif,

mengupayakan pemulihan): secara klinis, terapi kortikosteroid, dosis yang tepat

sering digunakan, NSAIDs dan peredam (scavengers) radikal bebas (Vitamin C,

vitamin E)

4. Badai sitokin yang menetralkan antibodi (pengobatan yang tepat): menetralkan

dengan antibodi monoklonal terhadap peningkatan sitokin untuk mencegah

berbagai penyakit dan kematian

BAGAIMANA MENANGANI BADAI SITOKIN COVID-19?

https://www.cusabio.com/COVID-19-Cytokine-Storm

COVID-19: RISK FOR CYTOKINE TARGETING IN CHRONIC INFLAMMATORY DISEASES?

https://www.nature.com/articles/s41577-020-0312-7/figures/1

Patogenesis sitokin COVID-19.

AC, sel alveolar;

ACE2, enzim pengonversi angiotensin 2;

AD, dermatitis atopik;

CD, penyakit Crohn;

JAK, Janus kinase;

NK, pembunuh alami;

PMN, granulosit polimorfonuklear;

PsO, psoriasis; RA, rheumatoid arthritis;

SARS-CoV-2, coronavirus 2 sindrom pernapasan akut;

SpA, spondyloarthritis;

Sel TEFF, sel efektor T;

Sel Treg, sel T regulator;

UC, kolitis ulserativa.

Transmisi infeksi Covid-19 orang- per orang (pandemik)isolasi pasien ditritmen dan dilakukan

berbagai tritmen

Belum ditemukan obat atau vaksin yang spesifik melawan infeksi COVID-19

Beberapa obat misalnya antivirus dan antimalaria digunakan, tetapi tidak ada jaminan kepastian

kemanjuran obat ini

Ada pendapat bahwa hanya antivirus-broad-spectrum yang digunakan (analog Nucleoside dan HIV-

protease inhibitors) untuk melemahkan serangan infeksi virus sampai ditemukan antivirus spesifik

Laporan lain: Remdesivir - broad-spectrum dan chloroquine, secara in vitro efektivitas tinggi untuk

mengontrol infeksi Covid-19

Paling tidak sampai April 2020, belum ada bukti dari ristet Randomized Clinical Trials (RCTs) yang

secara farmakologi potensial untuk memperbaiki outcome pasien yang terinfeksi Covid-19

OPSI TERAPI FARMAKOLOGI

Hussin A. RothanSiddappa N. Byrareddy12345678910

Journal of Autoimmunity 109 (2020) 1024332

JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019

Published online April 13, 2020.

Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) is mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease.

Maria, L., et al., 2018 – Mbio, 2018 Mar-April: 9(2)

Therapy with Favipiravir and Nafamostat in Patients with COVID-19

Favipiravir dan nafamostat mesylate bekerja pada bagianberbeda dari proses multiplikasi virus efek tambahanketika keduanya digunakan bersama. Dalam proporsi pasienCOVID-19 dianggap terlibat dalam memburuknya pembekuandarah patologis dalam pembuluh darah aktivitasantikoagulan nafamostat mesylate berhasil mengatasikondisi itu. Jadi, pemberian bersama kedua obat terbuktiaman dan efektif mencegah perkembangan penyakit dan mempersingkat waktu rawat inap meningkatkan jumlahpasien yang recover

Favipiravir “Avigan® 200 mg tablets” dari FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. dan nafamostat mesylate “Futhan®50 Inj.” dari Nichi-IkoPharmaceutical Co., Ltd. disediakansecara gratis oleh pabrikan untukstudi ini, dan implementasi studididasarkan pada desain yang mengandalkan informasi keselamatanoleh kedua perusahaan.

https://www.u-

tokyo.ac.jp/focus/en/article

s/z0103_00019.html

Nafamostat mesylate: protease inhibitor short acting anticoagulant dan juga antiviral and anti-cancer

Potential therapeutic strategies against COVID-19

Journal of Advanced Research Volume 24, July 2020, Pages 91-98

Remdesivir: obat yang menjanjikan untuk melawan virus. Remdesivir tunggal atau kombinasi dengan klorokuin atau Intef-

secara signifikan memblokir replikasi SARS-CoV-2 dan pasien dinyatakan pulih secara klinis.

Berbagai anti-virus lain saat ini sedang dievaluasi untuk melawan infeksi:

• Nafamostat, Nitazoxanide, Ribavirin, Penciclovir, Favipiravir, Ritonavir, AAK1, Baricitinib, dan Arbidol

menunjukkan hasil yang moderat ketika diuji terhadap infeksi pada pasien dan isolat klinis in-vitro Beberapa kombinasi lain, seperti menggabungkan antivirus atau antibiotik dengan obat-obatan Cina tradisional juga dievaluasi

terhadap infeksi yang diinduksi SARS-CoV-2 pada manusia dan tikus.

Baru-baru ini di Shanghai, para dokter mengisolasi plasma darah pasien COVID-19 yang pulih secara klinis dan menyuntikkannya

pada pasien yang terinfeksi hasil positif dengan pemulihan yang cepat.

Riset belakangan ini, telah mengididentifikasi antibodi monoklonal (CR3022) berikatan dengan spike-RBD (Recombinant Binding

Ddomain) dari SARS-CoV-2. Ini karena epitop antibody (determinan antibodi) tidak overlapping dengan situs ikat R-ACE2

CR3022 berpotensi untuk dikembangkan sebagai kandidat terapeutik, tunggal atau kombinasi dengan antibodi penetral lain

untuk pencegahan dan pengobatan infeksi COVID-19

PLoS Med. 2006 Jul;3(7):e237.

Belum ada data klinis, yang mendukung terapi profilkasi, meski

sudah >300 bahan aktif diujicoba klinis

Penangana yang telah dilakukan hanya pendekatan tritmen dan

farmakologis

SARS-CoV-2: Virology and Drug Targets

Pemahaman siklus virus penting untuk memperkirakansitus obat bisa bekerja

Struktur protein spike (S) berikatan dengan R-ACE2, oleh endosome (endositosis) masuk ke dalam sel

2 transmembrane serine Protease (TMPRSS2), memfasilitasi virus masuk ke dalam sel via protein S

Sekali virus masuk sel sisntesis poliprotein virus RNA (polimerase) asembli sempurna dirilis virus baru (secara eksositosis)

Jika terkait badai sitokin, maka mungkin opsinya adalah anti Interleukin (IL)

Covid-19 Cytokine Storm & Target Therapy with Anti-IL-6 amd IL-

10, IL-12, IL-16, IL-17, IL-18

Potential therapeutic strategies against COVID-19

Sampai 22 Maret 2020, terkonfirmasi total 292,142

orang terjangkit COVID-19 secara global.

Meski sampai sekarang belum ada agen antiviral yang

spesifik, semua coronavirus memiliki elemen kunci

target yang sama untuk pengembangan antivirus atau

obat baru ke depan.

Efikasi beberapa agen untuk Covid-19 dipertimbangkan

didasarkan pada kemanjuran dalam SARS dan MERS.

Oseltamivir juga telah digunakan pada infeksi

coronavirus. Selama kemunculan MERS-CoV antara

2003 dan 2006 di Paris, oseltamivir dan kombinasinya

dengan antibiotik dianggap terapi empiris untuk pasien

yang diduga MERS

TERAPI FARMAKOLOGI – mencari agent anti-covid 19

Model mekanistik sederhana perkembangan virus

(influenza) Kelompok target sel epitel pernapasan (T)-

terinfeksi beragam virus bebas (V). Sel terinfeksi (I)

melepaskan virus pada laju tertentu. Virus bebas

dibersihakan pada laju c, dan sel terinfeksi dibersihkan

dengan laju δ. Oseltamivir bekerja menghambat produksi

virus dari sel yang terinfeksi. INH : Inhbis.

DOI: 10.1128/AAC.00069-15

Ribavirin

Ribavirin, analog nukleosida purin,

menghambat aktivitas enzimatik dari

Inosine-5-monophosphate dehydrogenase

(IMPDH) penurunan trifosfat guanosin

intraseluler penekanan DNA seluler,

mRNA dan sintesis protein

Studi in vitro menunjukkan, ribavirin

memiliki aktivitas melawan SARS-CoV-2

dengan EC50 109,5 μM14 (26,74 μg/mL),

kadar ini bisa dicapai dengan dosis terapi.

Efikasi pada pasien COVID-19 masih perlu

dikonfirmasi dengan uji klinis

TERAPI FARMAKOLOGI

Hipotesis mekanisme aksi ribavirin. IMPDH, inosin monofosfat

dehidrogenase; TH, sel Helper T. TNF, faktor nekrosis tumor.

(Modifikasi dari J.J. Feld dan J.H. Hoofnagle. Mekanisme kerja

interferon dan ribavirin dalam pengobatan hepatitis C Jordan J.

Nature 2005, 436: 967-972.)

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir, inhibitor kuat, pada awalnya

dikembangkan untuk pengobatan infeksi human

immunodeficiency virus (HIV), namun dapat juga

menghambat SARS-CoV, protease seperti 3C

(3CLpro) in vitro (IC50 50 μM) hentikan

replikasi virus

TERAPI FARMAKOLOGI

Pharm Sci Asia 2020; 47 (2), 97-103

Figure 1 Schematic representation of ritonavir’s action. Abbreviations:

CYP3A4, cytochrome P450 3A4; ER, endoplasmic reticulum; HSP90, heat

shock protein 90.

TERAPI FARMAKOLOGI: KLOROKUIM DAN HIDROKLOROKUIN

Chloroquine Chloroquine agen antimalaria dengan

efek antivirus tambahan, menghambat virus denganmeningkatkan pH endosom yang perlu untuk fusi virus dengan seldan mengganggu glikosilasi R selulerSARS-CoV.

Chloroquine juga bersifatimunomodulator tambahan dengancara menekan produksi dan pelepasan tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin 6 (IL-6), yang memediasi komplikasi inflamasiberagam virus.

Hydroxychloroquine, Derivasi klorokuim yang kurangtoksik, secarain vitro juga memiliki aktivitas terhadap SARS-CoV-2

Mekanisme, sifat anti-virus & SARS Cov-2

Klorokuin punya efek multi terhadap fungsi

selulaer/organel

• Efek imunomodulasiuntuk R-Atritus

•Alkalinisasi vakola (dan lisosom) meningkat PH

Klorokuin adalah bersifat basa

Menghambat fungsi vakuola makanan protozoa

Menghambat endositosis, fungsi dan fusi

lisosom

•Klorokuiin adalah Zinc ionophore

Membolehkan ion Zn masuk ke dalam sel (dan

ke lisosom)

Juga mempunya efek antikanker

•Klorokuin juga berikatan ke sialiac acids

Apakah memiliki anti-virus

untuk melawan SARS-CoV-2???Journal of Thrombosis and Thrombolysis (2020)

Mekanisme 1: Chloroquine, an Endocytosis Bloking Agent, Inhibits Zzika Virus Infection in Different Cell Model (Rodrigo Delvecchio, et al., 2016) – Viruses 2016 Dec; 8(12): 322

Untuk masuk ke dalam sel host, Spike Protein virus berikatan

dengan R-ACE-2 dilanjutkan dengan endositosis dan masuk ke

dalam endosome. Kemudian endosome berfusi dengan Lisosom.

Klorokuin dan Hidroksiklorokuin menghalamg proses masuknya

virus ke dalam endosome dan lisosom, karena terjadi alkalinasi

akibat klorokuin dan hidroksiklorokuin meningkatkan pH. Ini

terjadi karena obat menghambat Proton pump via ATPase

alkalinasi lisome dan endosome. Maka proses masuk virus

dihentikan atau diperlambat. Dengan begitu kloroquin dan

hiroksiklorokuin meningkatkan pH endosome dan lisosom dan

menurunkan fungsi keduanya

Mekanisme 2: Chlorquine is a Zinc Ionophore (Jing Xue, et al., 2014) – Publis online 2014 Oct 1.doi:10.137/journal.pone.0109180

Zn2+ tidak bisa masuk ke dalam sel klorokuin bersifat

ionophore Zink masuk ke dalam sel, untuk apa?.

Ternyata: Zn (2+) inhibits coronaryvorus and arterivirus

RNA polymerase activity in vitro and Zinc ionophores block

the replication of these viruses in cell culture (te Velthues

AJ. et Al., 2010 Nov 4,6(11)e1001176)

Secara normal jika virus RNA masuk ke dalam tubuh, untuk

membentuk RNA virus diperlukan RNA-polymerase (RNA

dependent RNA polymerase – RDRP). Untuk replikasi ini prlu

Zink. Dengan sifat ionofor klorkuin maka kadar Zink naik

dalam sel menghambat aksi RNA polymerase hambat

kode gentikhentikan pembentukan RNA virus

Kesimpulan: Klorokuinmeningkatkan konsentrasi Zzink dan

menurunkan RNA virus

Selain R-ACE-2, di membran juga terdapat R-

Sialic acid; S protein juga berikatan dengan R

ini. Pengahmbatan R-sialic acid oleh Kolorokuin

dan Hidroksiklorokuin akan mencegah S protein

virus berkiatan dengan R-ACE-2, sehingga

mencegah SARS-CoV-2 masuk ke dalam Sel

host (percobaan In vitro-merupakan mekanisme

baru

Mekanisme ke 3 (New mechanism)Structural and Molecular Modeling Studies Reveal a New Mechanism of Action of Chloroquine and Hydroxychloroquine Aaagainst SARS-

CoV-2 Infection (Jacques Fantini, et al., 2020) - Int. J Antimicrobe Agent, 105960

Potential antiviral effect of chloroquine against SARS-CoV-2

Coronavirus masuk sel host melalui endolysosomal pathway

Chloroquine: bentuk amin asidotropik dari kuinin disintesis di Jermana tahum 1934 oleh Bayer merupakan kandidat terbaik pada kondisi terinfeksi SARS-

CoV-2 yang parah pada manusia. Sekarang sedang berlangsung 10 uji chloroquine sebagai terapi anti-COVID-19

Multimekanisme, menghambat tahap pre-entry siklus visrus dengan

memengaruhi situs binding virus R-permukaan membran sel host (inhibit

quinone reductase-2) dan UDP-N-acetylglucosamine 2- epimerases yang

terlibat dalam sinetsis sialic acid (monosakrida – rantai gula - protein

membrane penting untuk rekognisi (ligand-virus) Potensi efek klorokuin anti-SARS-CoV-1 secara in vitro defisit

glikolasi virus dengan R-permukaan membran, yaitu ACE2 pada sel Vero Klorokuin juga menganggu tahap awal replikasi virus dengan cara

memengaruhi endosome-denpenden pH yang memediasikan entri virus seperti halnya virus Dengue virus atau Chikungunya

Akibat alkalisasi endosome, klorokuin efektif untuk tritmen virus Chikungunyasecara in vitro, jika ditambahaka ke sel Vero terutama virus

Mekanisme inhibisi yang terlibat pencegahan endocytosis dan/atau elevasipH akan mencegah fusi virus dengan endosome

Klorokuin juga menganggu perubahan post-translational protein virus T

Penting

Journal homepage: www.elsevier.com/locate/ijantimicag

C.A. Devaux, J.-M. Rolain and P. Colson et al. / International Journal of

Antimicrobial Agents xxx (xxxx) xxx

Mortalitas terinfeksi SARS Cov-2 ditingkkatkan oleh komorbitas: CVD, hypertension, diabetes,

chronic pulmonary disease, dan cancer. Komplikasi termasuk arrhythmia (atrial fibrillation,

ventricular tachyarrhythmia, and ventricular fibrillation), cardiac injury [TnI (hs-cTnI) dan CK)],

myocarditis tiba-tiba, heart failure, pulmonary embolism, dan disseminated intravascular

coagulation (DIC)

Secara mekanistik, SARS-CoV-2, diikuti pemecahan proteolitik protein S oleh serin protease,

berikatan dengan enzim ACE2 (homolog ACE) — untuk memasukkan pneumosit tipe 2, makrofag,

periktosit perivaskular, dan kardiomiosit disfungsi dan kerusakan miokard, disfungsi endotel,

disfungsi mikrovaskuler, ketidakstabilan plak, dan infark miokard (MI). Sementara ACE2 sangat

penting untuk invasi virus, tidak ada bukti bahwa ACE inhibitor atau angiotensin receptor blockers

(ARBs) memperburuk prognosis.

Dengan begitu patien tidak perlu menghentikan penggunaan ACEIs atau ARB; bahkan inhibitor RAAS

mungkin bermanfaat dalam COVID-19.

Pharmacological Therapy

Schematic of ivermectin's proposed antiviral action on coronavirus. IMPα/β1 binds to the coronavirus cargo protein in the cytoplasm (top) and

translocates it through the nuclear pore complex (NPC) into the nucleus where the complex falls apart and the viral cargo can reduce the host

cell's antiviral response, leading to enhanced infection. Ivermectin binds to and destabilises the Impα/β1 heterodimer thereby preventing Impα/β1

from binding to the viral protein (bottom) and preventing it from entering the nucleus. This likely results in reduced inhibition of the antiviral

responses, leading to a normal, more efficient antiviral response.

Antiviral Research 178 (2020) 104787

Pasien tua (usia rrta 63 tahun; kisaran 53-71) lebih besar masuk ICU, menggunkan ventilasi

mekanik, atau kematian dibandingkan dengan pasien yang lebih muda (usia rerata 46 tahun,

kisaran 35-57)

kondisi CV yang ada sebelumnya menjadi prediktor sangat penting keparahan COVID-19.

Peneliti menemukan bahwa laju kematian pasien tanpa komorbiditas adalah 0,9%,

Mortalitas 10,5% bagi pasien dengan CVD; 7,3% bagi penderita DM; 6% bagi penderita HTN,

6,3% penderita pernapasan kronis, dan 6,0% bagi penderita kanker

Bagai pasien usia >= 80 tahun adalah 14,8%

Cardiovascular risk factors associated with the worse outcomes of COVID-19

Umumnya perjalanan penykit Covid-19 dengan penyulit HTN lebih parah, meskipun tidak ada bukti

kuat antar hubungan ini jika dibandingkan dengan factor lain. Namun diduga terkait rendahnya

kadar albumin dan Ca2þ melalui aktivasi berlebihan pada kaskade koagulasi

Mekanisme lain yang terkait dengan HTN dan COVID-19 adalah sistem kekebalan tubuh, mengalami

disdregulasi ketika HTN dan infeksi SARS-CoV-2. Kontrol tekanan darah yang buruk dapat

menyebabkan disregulasi sistem imun lebih lanjut.

Telah ditunjukkan bahwa HTN pada manusia berhubungan dengan jumlah limfosit tersirkulasi,terjadi

disfungsi sel 41 dan sel T CD8 yang diamati pada pasien dengan hipertensi.

Sel T CD8 melemah, tidak bisa membunuh virus secara efisien, sehingga produksi sitokin berlebiahan

secara patologis — situasi yang terkait dengan terinfeksi COVID-19.

ACEI atau ARB dapat mengontrol tekanan darah lebih baik, dapat memulihkan, setidaknya sebagian,

sistem kekebalan tubuh yang tidak teregulasi dalam hipertensi.

CV RISK FACTORS: COVID-19 and hypertension

1. Severe COVID-19 is associated with rapidly progressing systemic inflammation, a pro-inflammatory cytokine storm, and sepsis, leading

to multi organ failure and death

Cardiovascular manifestations of COVID-19

Keterlibatan kardiovaskular dalam COVID-19 — manifestasi kunci dan mekanisme hipotetis.

SARS-CoV-2 ACE2 transmembranevmemasuki sel host termasuk pneumosit tipe 2*,

makrofag, sel endotel, pericytes, dan miosit jantung peradangan dan kegagalan multiorgan.

Infeksi sel endotel atau pericytesdisfungsi mikrovaskular dan makrovaskuler parah.

Lebih lanjut, bersamaan dengan reaktivitas sel imun berlebihan mendestabilisai plak

aterosklerotik berkembang sindrom koroner akut.

Infeksi saluran pernapasan (terutama pneumosit tipe 2)+SARS-CoV-2 peradangan sistemik

dan overaktivasi sel imun 'BADAI SITOKIN’ kadar sitokin seperti IL -6, IL-7, IL-22,

dan CXCL10.

Sel T teraktivasi dan makrofag menginfiltrasi miokardium yang terinfeksi miokarditis

tiba2 kerusakan jantung parah.

Invasi virus juga dapat menyebabkan kerusakan miosit jantung langsung disfungsi miokard

dan berkontribusi kejadian aritmia.

Cardiovasc Res, cvaa106, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa106

*Pneumocyte: One of the cells lining the alveoli (the air sacs) in the lung.

Infeksi virus disfungsi metabolik, peradangan miokard, dan aktivasi sistem

saraf simpatik predisposisi aritmia jantung.

Laporan terbaru: 138 pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit, 21 16,7%

mengalami aritmia peringkat kedua di antara komplikasi serius setelah

ARDS

Detil manifestasi ini masih sukar dipahami, termasuk fibrilasi atrium, blok

konduksi, takikardia ventrikel, dan fibrilasi ventrikel.

COVID-19 and cardiac arrhythmia

Mayoritas hampir semua pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit

serum CK dan LDH.

Hasil riset: komplikasi jantung (miokarditis fulminan) infeksi SARS-

CoV2.

Gagal Jantung pada 23% pasien COVID dalam laporan terbaru dari pasien

Cina di rumah sakit, 52% meninggal karena GJ berbanding 12% yang

selamat.

Bukti injuri miokard: kadar cTnI- sensitivitas tinggi (>28 pg/mL)

terdeteksi 5 dari 41 pasien pertama yang terdiagnosis COVID-19 di Wuhan

Begitu juga analisis 120 COVID-19 pasien dilaporkan peningkatan level N-

terminal pro B tipe natriuretic peptide (NT-proBNP) pada 27,5% kasus,

dan cTnI pada 10% pasien yang meninggal akibat CV, meski masalah

sistemik lain tidak boleh diabaikan

Mekanisme yang mendasari cedera miokard masih belum diketahui dan

tidak jelas apakah karena proses sistemik/lokal dan/atau iskemik/inflamasi

COVID-19 and myocardial injury and heart failure

Cardiovascular Research, cvaa106, https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa10

UJI DIAGNOSTIK PASIEN COVID-19 TERKAIT DENGAN KARDIOVASKULAR

A D-dimer test is a blood test that can be used to help rule out the presence of a serious blood clot

● Konsekuensi SD terhadap CV ternyata besar.

● Riset eksperimental dan klinis, akibat isolasi sosial dan kesepian terhadap kognisi dan memori ternyata

128132 gangguan metabolisme, 133-136 kanker, 137139 dan gangguan sistem imun

● Terkait dengan CVD, tidak ada hubungan positif dan rendahnya peluang interaksi dengan orang lain (SD)

telah diidentifikasi merupakan faktor risiko utama kematian akibat CV.

● Berdasarkan meta-analisis dari 181.006, sebanyak 152 orang berisiko penyakit jantung dan stroke iskemik

masing-masing meningkat sebesar 29% dan 32%, pada orang yang kesepian dan terisolasi secara sosial.

Hasil serupa juga dilaporkan dari analisis Biobank Inggris.

● Mekanisme efek merugikan akibat isolasi sosial berlipat ganda, ini akibat aktivasi hipotalamus-hipofisis-

adrenokortikal (HPA), perubahan tonus simpatis vaskular, peningkatan kadar kortisol, dan berkurangnya

responsivitas kortisol. reseptor glukokortikoid.

● Strategi SD pada COVID-19 mesti mempertimbangkan hal-hal yang dipaparkan di atas, dan untuk tujuan

mitigasi penderita mestilah menggunakan kemajuan teknologi yang tersedia.

Cardiovascular Implications of Social Distancing (SD)

COVID-19

TERIMA KASIH

HIGH FEVER

The body temperature can

exceed 37.3 ºC

HEADACHE

The patient can suffer

from headaches

DRY COUGH

Constant coughing without

expelling mucus

DYSPNOEA

Breathing actually feels

more difficult