Marker Tulang(Singkatan)SumberAksiManfaatKerugianAnalisis dan Jenis Sampel

Marker Formasi

Bone Alkaline Phosphatase (BAP)Enzim yang muncul di membrane plasma osteoblastDegradasi enzimatik mineralisasi pyrofosfatase inhibitor pada pH alkaliVariabilitas intra-individu rendah < 10% [15]TIdak dipengaruhi oleh fungsi ginjal [15]Makanan memiliki pengaruh yang kecil [16] Waktu paruh sirkulasi panjang 1-2 hari [17] Sampel stabil [18]MurahReaktivitas silang mencapai 20% dengan isoform liver {14]Perubahan dengan minimal terapi yaitu kurang dari LSC 20% [15]2 puncak pada jam 14.00 dan 23.30 Nadir 30% [pada 06.30 [19] Metodologi multiple, dapat mengukur massa atau kativitas [20]Automated and manual immunoassays Serum, EDTA plasma

OSteocalcin (OC)Protein Bla tulang non-kolagen utama. Diproduksi oleh osteoblast selama pembentukan dan berikatan dengan hidroksiapatitMempengaruhi mineralisasi osteoid, menyediakan umpan balik negatif selama proses remodelingSampel EDTA lebih stabil [21]Marker lambat untuk aktivitas osteoblast [15]Ketidakstabilan molekul intak [15]Variasi inter-lab luas{20]Pelepasan selama pembentukan dan penyerapan [17]Waktu paruh pendek beberapa menit [22,23]Dipengaruhi oleh status Vit K, fungsi ginjal dan variabilitas sirkadian [15,17]Gen OC diregulasi pada tingkat transkripsional oleh 1,25-OH2 VIt D Vit K kofaktor penting untuk karboksilasi-y OC yang menghasilkan peningkatan afinitas Ca dan hidroksiapatit [14]Automated and manual immunoassays Multiplex microarray Serum, EDTA plasma

Procollagen tpe 1 Carboxy-terminal Propeptide (P1CP)Produk spesifik osteoblast dan fibroblast proliferasiBentuk pembelahan dari pro-kolagen tipe 1 selama pembentukan kolagen tipe 1Alat ukur kuantitatif Thermostabilotas kolagen tipe 1 yang baru terbentuk [14]Waktu paruh pendek 6-8 menit [14]Dibersihkan oleh liver oleh reseptor mannose sehingga sensitive terhadap hormone thyroid dan IGF-1 [20]Kadar tertinggi 01.30-04.30, hingga 20% lebih tinggi daripada nadir 11.00-15.00 [19]Hilangnya sensitivitas untuk berubah selama menopause [14]Automated and manual immunoassays Serum, EDTA plasma

*Procollagen type 1 amiNo-terminal Propeptide (P1PN)Produk spesifik osteoblas dan fibroblast yang berproliferasiPembelahan dari pro-kolagen tipe 1 oleh protease selama formasi kolagen tipe 1Variabilitas intra-individual rendah [20]Ritme sirkadain kecil [15]Stabil pada suhu ruangan [21]Presisi pemeriksaan yang baik [20] Superior untuk monitoring PMOberubah dari baseline meningkat hingga 80% dengan anti-resorptif dan menurun hingga 200% dengan pengobatan PTH dalam 3 bulan [15] Pemeriksaan keseluruhan dipengaruhi oleh tertundanya klirens fraksi monomer misalnya pada gagal ginhal atai penyakit tulang metastatic [24]Mahal

Automated and manual immunoassays Multiplex microarray Total or Intact fractions Serum, EDTA plasma

Marker ResorpsiDerivat Kollagen

*Carboxy-Terminal cross-linked telopeptides of type 1 collagen (CTX)Kolagen tipe 1 itamanya adalah isomerasi tulang hingga aspartyl yang terjadi pada kolagen maturTerbelah dari kolagen tipe 1 oleh cathepsin-K selama resorpsi tulangVariabilitas menurun selam puasa [25]Stabilitas sampel, terutama EDTA [18,21] Penurunan pengobatan post anti-resoprsi substansial [26]Sampel darah saat ini lebih disukaiVariasi sirkadian yang luastertinggi 01.30-04.30 sekitar 2x nadir 11.00-15.00 [27]Automated and manual immunoassays Multiplex microarray Urine, serum, EDTA plasma

Carboxy-Terminal cross-linked telopeptides of type 1 collagen (ICTP or CTX-MMP)Kolagen tipe 1 yang baru tersintesis dan dominan tulangTerbelah dari kolagen tipe 1 oleh MMP selama resorpsi tulangVariasi sirkadian yang luas [20]Dipengaruhi oleh fungsi ginjal dan liver [20]Tidak responsive terhadap pengobatan osteoporosis biasa [20]Manual immunoassay

amino-Terminal cross-linked telopeptides of type 1 collagen (NTX)Kolagen tipe 1 terutama di tulangTerbelah dari kolagen tipe 1 oleh cathepsin-K selama resorpsi tulangSampel urin stabil [15]Prediktor signifikan uNTX untuk risiko fraktur pada wanita post-menopause [28]Pengaruh diet rendah, meskipun sampel darah puasa lebih disukai [15] Variase sirkadian luas dipengaruhi oleh fungsi hati dan ginhal [20]Unit-unit didasarkan pada kalibrator pabrik misalnya ekuivalen kolagen tulang [15]Automated and manual immunoassays Urine, serum, EDTA plasma

Type 1 collagenalpha 1 helicoidalpeptide (HELP)Asam amino kolagen tipe 1 rantai sekuens 620-633Terbelah dari region heliks kolagen tipe 1 oleh cathepsin-K selama resorpsi tulangKorelasi tinggi dengan marke lain degradasi kiolagen [14]Pengumpulan sampel BAB pagi hari ke-2 24 jam yang sulit dikumpulkan dengan koreksi kreatininvariabilitas analisis tambahan Validitas klinis memerlukan penyelidikan tambahan Manual immunoassay Urinary marker

Deoxypyridinoline(DPD)Kolagen tipe 1 maturHubungan silang yang dilepaskan ketika kolagen tipe 1 matur teruraiSgabilisasi molekul secara mekanikMencerminkan degradasi kolagen matur yang hanya spesifik terhadap tulang [14]Sumber diet independen [20]Lebih tidak invasive daripada darahPengumpulan sampel BAB pagi hari ke-2 24 jam yang sulit dikumpulkan dengan koreksi kreatininvariabilitas analisis tambahan Variasi sirkadian [20]Automated and manual immunoassays Urinary marker

Pyridinoline (PYD)Kolagen tipe 1 dan tipe 11 maturHubungan silang yang dilepaskan ketika kolagen tipe 1 dan tipe 11 matur teruraiSgabilisasi molekul secara mekanikMencerminkan degradasi kolagen matur sajaSumber diet independen [20]Pengumpulan sampel BAB pagi hari 24 ham tidak spesifik yang sulit dikumpulkan dengan koreksi kreatininvariabilitas analisis tambahan variasi sirkadian [20]Dipengaruhi oleh fungsi liverAutomated and manual immunoassays Urinary marker

Marker ResorpsiEnzim Osteoklastik

Tartrate ResistantAcid Phosphatase isoform 5b(TRAP5b)Isoform asam fosfatase, resisten terhadap tartrat, dipecah oleh protease menjadi 5b, muncul pada batas osteoklasKolagen tipe 1 yang terbelah menjadi fragmenKarakteristik aktivitas osteoklas [14]Tidak satabil apda suhu ruangan [22,23]Variablitas sirkadian emningkat segera setelah latihan [29]Automated and manual immunoassays serum

Cathepsin KSistein protease muncul pada batas pinggi osteoklas yang meresorbsi aktifPembelahan telopeptida dan region heliks kolagen tipe 1Biomarker spesifik aktivitas steoklas [14]Tidak stabil pada suhu ruanganValiditas klinis memerlukan penyelidikan tambahanmanual immunoassays serum, EDTA plasma

Marker aktivitas Osteosit

Receptor Activatorof Nuclear factorKappa B Ligand(RANKL)Diproduksi oleh osteoblas, diaktifkan oleh sel B dan sel TBerikatan dengan RANL, yang diekspresikan pada osteoklas dan prokursornya, mendorong diferensiasi dan aktivitasnyaBiomarker baruMenawarkan keamanan, efikasi dan data farmakokinetik untuk mengkonfirmasi mekanisme obat dan mode aksi untuk penggunaan di masa mendatangMasalah analisisDapat mengukur OPG-berikatan maupun bebas [30]Kadar yang bersirkulasi mungkin tidak mencerminkan mikroenvirontment tulang [31] dipengaruhi oleh fungsi thyroid [32]Metode penelitian hanya klinis dan validitas analitik perlu diselidiki lebih lanjutManual research grade immunoassay Total or soluble forms in serum

Osteoprotegerin(OPG)Disekresi oleh osteoblasMengurai reseptor menjadi RANKL menurunkan resoprsi tulang melalui berikatan dengan RANK dan mencegah osteoklastogenesisBiomarker baruMenawarkan keamanan, efikasi dan data farmakokinetik untuk mengkonfirmasi mekanisme obat dan mode aksi untuk penggunaan di masa mendatangDipengaruhi ileh fungsi thyroid [32]Metode penelitian hanya klinis dan validitas analitik perlu diselidiki lebih lanjutManual research-grade immunoassay Serum

Dickkopf-relatedprotein 1 (DKK1Diproduksi oleh osteositInhibisi jalur signaling Wnt melalui ikatan dengan LRPS/6 memblokade efek Wnt terhadap osteoblas dan menurunkan formasi tulangPeran kunci dalam regulasi turn-over tulangMetode penelitian hanya klinis dan validitas analitik perlu diselidiki lebih lanjutManual research-grade immunoassay Serum

Sclerostin (SCL)Disekresi oleh osteositInhibisi jalur signaling Wnt melalui ikatan dengan LRPS/6 memblokade efek Wnt terhadap osteoblas dan menurunkan formasi tulangPenurunan signifikan dengan terapi PTH [33]Metode penelitian hanya dipengaruhi oleh immobilitas [34]Meningkat pada DM tipe 1 dan 2 [3536]Validitas klinis dan analitik perlu penyelidikan lebih lanjutManual research-grade immunoassay Serum

*P1NP dan CTX (yang ditandai lebih tebal) adalah marker piliham direkomendasikan oleh IOF IFCC (2011) dan NBHA (2012)

Tabel 2. Sumber Utama Variabilitas dalam Marker Biokimia Turn-over Tulang

Marker resorpsi tulangSebagain besar marker resorpsi tulang adalah produk degradasi kolagen tulang, kecuali tartrate-resistant asam fosfatase (TRAP5b). Sebelumnya, metabolisme tulang mengandalkan terutama pada marker saluran kemih seperti pyridinoline (PYD) dan deoxypyridinoline (DPD), yang memakan waktu lama, rumit dan mengandalkan sampel urin 24 jam atau BAB pagi kedua / rasio kreatinin, deabilitas yang rendah Namun, saat ini, CTX dan NTX dianggap sebagai marker pilihanyang menggunaakan sampel plasma [20]. CTX dihasilkan oleh aktivitas cathepsin K, epitop CTX berisi motif aspartil-glisin yang rentan terhadap isomerisasi dan rasemisasi spontan menghasilkan empat isoform [17]; asam -aspartat mengkonversi ke bentuk sesai usia tulang. Dua immunoassay otomatis tersedia intuk mentarget CTX dari pemecahan kolagen tipe 1 matur (IDS ISys dan Roche Elecsys). Kerugian utama dari CTX adalah variasi sirkadian yang besar memerlukan sampel puasa pagi untuk interpretasi yang akurat [25]. NTX Urine dapat emnjadi alternative marker pada setting klinis karena ia tidak sensitif terhadap perubahan sirkadian dan tidak terpengaruh oleh asupan makanan, marker ini juga tidak menggunakan metode invasive pungsi vena sehingga mungkin lebih disukai pasien [ 39]. Namun berbagai obat berlisensi untuk pengobatan osteoporosis memiliki spektrum yang berbeda-beda terhadap BTM dan tidak semua marker dengan jumlah yang sama untuk dosis tertentu resorpsi tulang. Di antara marker resorpsi tulang, plasma CTX cenderung lebih banuak berubah daripada NTX urine, namun NTX cenderung lebih banyak berubah daripada TRAP5b [20].Marker osteoklastogenesisProtein regulator Osteoklas biasanya diukur dalam penelitian, namun belum menemukan kepentingan klinis. Penemuan sistem OPG / RANK / RANKL telah menjelaskan komponen utama dari siklus remodeling tulang. Penelitian hubungan antara tingkat sirkulasi OPG dan sRANKL terhadap BMD pada osteoporosis wanita post-menopasuse masih controversial, beberapa penelitian melaporkan hubungan terbalik [40], sementara yang lain tidak menemukan hubungan [41]. Marker OsteositBaru-baru, osteosit telah diketahui memainkan peran kunci dalam regulasi turn-over tulang. Osteosit adalah osteoblas yang sudah sepenuhnya terdiferensiasi dan menetap di lacuna pada mineralisasi matriks dan jaringan osteoid tulang. Osteosit dapat mendeteksi perubahan morfologi tulang, khususnya mikro-fraktur melalui sensitivitas mereka terhadap kekuatan mekanik, bertindak seperti mechanoreceptors tulang [43]. Mereka mengatur pergantian tulang baik melalui kontak fisik langsung dengan sel-sel tulang lain dan dengan memproduksi berbagai faktor yang mempengaruhi pembentukan tulang dan dapat diukur dalam darah seperti, sklerostin (SCL), dickkopfrelated protein 1 (DKK1), protein dentin matriks 1 (DMP1) dan matriks ekstraselular phosphoglycoprotein (MEPE).Meskipun banyak digunakan dalam penelitian, kepentingan diagnostik mereka masih harus divalidasi terjait variabilitas analitis dan biologis mereka. Kadar SCL serum yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko patah tulang pinggul yang lebih besar pada wanita yang lebih tua. Kadar SCL serum diatur oleh estrogen dan PTH pada wanita menopause [53]. Serum SCL menurun pada wanita dengan osteoporosis postmenopause dibandingkan dengan wanita menopause dini nonosteoporotic.

Kegunaan klinis penanda turnover tulang pada osteoporosisBTM sering digunakan dalam uji klinis dan memberikan informasi berharga tentang efikasi pengobatan osteoporosis, tetapi nilai prediksi mereka dibatasi oleh variasi biologis yang besar dan secara diagnostik kurang sering digunakan untuk pengobatan pasien individual. Pemeriksaan laboratorium rutin lainnya sering digunakan untuk mengidentifikasi atau mengecualikan penyebab sekunder osteoporosis seperti hiperparatiroidisme, status vitamin D, tirotoksikosis dan hipogonadisme [79].1. DiagnostikSaat ini WHO merekomendasikan penggunaan BMD tulang belakang dan tulang paha proksimal yang diukur dengan DXA sebagai standar emas untuk mendiagnosis osteoporosis dan beratnya osteoporosis[12]. 2. Prediksi Bone lossWanita umumnya kehilangan sekitar 1-2 persen dari tulang mereka per tahun setelah menopause, Pengukuran BTM Serial efektif dalam mengidentifikasi para wanita yang kehilangan tulang yang paling cepat, ini penting karena kelompok ini merespon lebih mudah untuk obat anti-resorptive [81]. terdapat korelasi yang signifikan antara tingkat serial BTM dan pengukuran BMD selama pengobatan bisfosfonat [82]. Namun, BTMs seharusnya hanya digunakan untuk melengkapi BMD yang tidak diukur dalam isolasi.3. Prediksi risiko patah tulangBMD secara luas digunakan untuk memprediksi fraktur osteoporosis tetapi sekitar 30-50 % dari pasien dengan patah tulang memiliki T-skor di atas ambang osteoporosis [84]. Terdapat bukti bahwa turn-over tulang yang tinggi, yang diukur dengan satu atau kombinasi BTM, dikaitkan dengan risiko patah tulang yang meningkat [28], 4. Pemilihan dan Pemantauan PengobatanBMD dan BTM adalah prediktor independen dari risiko patah tulang, bukti terbaru tidak mendukung penggunaan BTM untuk memilih pengobatan yang optimal, tetapi BTMs dapat digunakan untuk memantau efektivitas pengobatan sebelum perubahan BMD dapat dievaluasi. Efektivitas terapi osteoporosis dapat dinilai dengan serial BMD pengukuran biasanya dengan DXA) [86]. Kalsium dan / atau Vitamin D dapat mengurangi angka patah tulang melalui mekanisme independen dari densitas tulang [13]. Dan pengukuran pembentukan tulang dan tingkat resorpsi dapat mengklasifikasikan pasien dalam kelompok remodelling rendah atau tinggi. Pengobatan osteoporosis seperti bifosfonat, strontium ranelate, denosumab, terapi penggantian hormon (HRT) dan moderator reseptor estrogen selektif (SERM) bekerja dengan mengurangi tingkat BTM 40-60 persen dalam waktu tiga sampai enam bulan [88]. Jadi salah satu penggunaan BTM adalah untuk memberikan indikasi awal keberhasilan pengobatan.Lama penggunaan Obat-obat ini juga perlu dipantau karena pengobatan, misalnya dengan bifosfonal dapat mengakibatkan keadaan turnover tulang yang rendah dari waktu ke waktu. Sehingga, BTMs bisa diperiksa secara berkala, misalnya per tahun. dan BMD diulang setelah interval waktu yang tepat.17,20,2540,41,4312 73,82 84 28,