04/10/23 1

CARDIAC MARKERS CARDIAC MARKERS OF OF

HEART FAILUREHEART FAILURE

armawatyDr. Darmawaty, Sp.PK(K)Dr. Darmawaty, Sp.PK(K)Bag Patologi Klinik FK UHBag Patologi Klinik FK UH

GAGAL JANTUNG/Heart Failure (HF)GAGAL JANTUNG/Heart Failure (HF)

Keadaan patologikKeadaan patologikKeadaan patologikKeadaan patologik Abnormalitas fungsiAbnormalitas fungsiAbnormalitas fungsiAbnormalitas fungsi

Jantung tidak mampu memberikan Jantung tidak mampu memberikan pasokan darah yg adekuat utk memenuhi pasokan darah yg adekuat utk memenuhi kebutuhan metabolik jaringan & organ kebutuhan metabolik jaringan & organ

tubuh dlm kondisi fisiologistubuh dlm kondisi fisiologis

Jantung tidak mampu memberikan Jantung tidak mampu memberikan pasokan darah yg adekuat utk memenuhi pasokan darah yg adekuat utk memenuhi kebutuhan metabolik jaringan & organ kebutuhan metabolik jaringan & organ

tubuh dlm kondisi fisiologistubuh dlm kondisi fisiologis

Kegagalan fungsiKegagalan fungsiKegagalan fungsiKegagalan fungsi

Gangguan multisistem yg ditandai dgn Gangguan multisistem yg ditandai dgn abnormalitas:abnormalitas:

• otot jantung & skeletotot jantung & skelet

• fungsi ginjalfungsi ginjal

• stimulasi sistim saraf simpatisstimulasi sistim saraf simpatis

• perubahan pola neurohormonal kompleksperubahan pola neurohormonal kompleks

04/10/23 3

sebagai akibat lanjut kerusakan sebagai akibat lanjut kerusakan jantung sebelumnyajantung sebelumnya

Penyebab tersering:Penyebab tersering:• disfungsi miokardial/myocardial disfungsi miokardial/myocardial

infarctioninfarction

• stenosis & inkompetensi valvulerstenosis & inkompetensi valvuler

• hipertensi yg sudah berlangsung hipertensi yg sudah berlangsung lamalama

• cardiomyopathycardiomyopathy

Penyebab tersering:Penyebab tersering:• disfungsi miokardial/myocardial disfungsi miokardial/myocardial

infarctioninfarction

• stenosis & inkompetensi valvulerstenosis & inkompetensi valvuler

• hipertensi yg sudah berlangsung hipertensi yg sudah berlangsung lamalama

• cardiomyopathycardiomyopathy

Heart Heart FailureFailure

04/10/23 4

04/10/23 5

Identifikasi diniIdentifikasi diniIdentifikasi diniIdentifikasi dini

Inisiasi penanganan yg tepatInisiasi penanganan yg tepat

Progresi penyakit dpt Progresi penyakit dpt dihambatdihambat

PermasalahaPermasalahan :n :1.Diagn HF tahap 1.Diagn HF tahap awalawal

Sulit (tu. Derajad I-Sulit (tu. Derajad I-II)II)

• Gejala dispnea sukar dibedakan dg kondisi lain, Gejala dispnea sukar dibedakan dg kondisi lain, mis.COPDmis.COPD

• Suatu sindroma, temuan tunggal yg Suatu sindroma, temuan tunggal yg patognomonik (–)patognomonik (–)

• Simptom non spesifikSimptom non spesifik

• Temuan tanda klinis < sensitifTemuan tanda klinis < sensitif

tdk cukup digunakan tdk cukup digunakan sbg basic utk sbg basic utk diagnosis yg akuratdiagnosis yg akurat

Penting !Penting !

04/10/23 6

Permasalahan ke 2Permasalahan ke 2

Nilai (+) palsu sp 50%

Konsekuensi: diagnosis HF dg kriteria klinis saja pd pelayanan kesehatan primer

Tes diagnostikSensitivitas & spesifitas <

20 - 50%

misdiagnosis

2. Sebagian besar pendrt HF usia lanjut dg multipel kondisi yg menyertai

04/10/23 7

D. Klasifikasi Gagal Jantung KongestifD. Klasifikasi Gagal Jantung Kongestif

Klasifikasi Fungsional Gagal Jantung menurut New York Heart Association (NYHA)

Sumber : Francis et al., 2001

KelasKelas DefinisiDefinisi

II

(Asimtoma(Asimtomatik)tik)

Kelainan jantung, tanpa batasan aktifitas fisik. Kelainan jantung, tanpa batasan aktifitas fisik. Aktifitas fisik tidak menyebabkan kelemahan, Aktifitas fisik tidak menyebabkan kelemahan, palpitasi, sesak atau nyeri dada.palpitasi, sesak atau nyeri dada.

IIII

(Ringan)(Ringan) Kelainan jantung, ada keterbatasan ringan pada Kelainan jantung, ada keterbatasan ringan pada aktifitas fisik. Menghilang pada saat istirahat. aktifitas fisik. Menghilang pada saat istirahat. Aktifitas fisik yang berat menyebabkan kelelahan, Aktifitas fisik yang berat menyebabkan kelelahan, palpitasi, sesak atau nyeri dadapalpitasi, sesak atau nyeri dada

IIIIII

(Sedang)(Sedang) Keterbatasan pada saat aktifitas fisik. Keterbatasan pada saat aktifitas fisik. Menghilangkan pada saat istirahat. Aktifitas fisik Menghilangkan pada saat istirahat. Aktifitas fisik yang lebih ringan menyebabkan kelelahan, yang lebih ringan menyebabkan kelelahan, palpitasi, sesak atau nyeri dadapalpitasi, sesak atau nyeri dada

IVIV

(Berat)(Berat) Penyakit jantung menyebabkan ketidaknyamanan Penyakit jantung menyebabkan ketidaknyamanan dalam melakukan aktifitas fisik. Gejala penyakit dalam melakukan aktifitas fisik. Gejala penyakit jantung atau sindroma angina mungkin jantung atau sindroma angina mungkin ditemukan pada keadaan istirahat.ditemukan pada keadaan istirahat.

04/10/23 8

Gejala:• Early phase • Late phase

Dx selama ini• Klinik & anamnesis

• Radiologi• Echocardiografi

• Radionuclide angiografi• Cardiacmagnetic MRI

• Diagnosis • Klasifikasi• Terapi

Sulit

Laboratorium

Tidak mudah diaksesTidak tersedia di IRD danPelayanan kesehatan primer mahal

Tidak mudah diaksesTidak tersedia di IRD danPelayanan kesehatan primer mahal

CHF (Progresif)CHF (Progresif)

Cardiac marker(BNP/NT-proBNP)

Deteksi dinipreventif

Point of Care Test ( POCT )

• Cepat• Praktis• Akurat• > Murah

04/10/23 9

Baku EmasBaku Emas : Sensitifitas & Spesifisitas : Sensitifitas & Spesifisitas 80 % 80 %alat esensial untuk penilaian thd alat esensial untuk penilaian thd status & tingkat keparahan jantungstatus & tingkat keparahan jantung

Gambaran informasi struktural & dinamikGambaran informasi struktural & dinamik

Ejection Fraction (EF)Ejection Fraction (EF) : % darah yg : % darah yg diejeksikan dr ventrikel/diejeksikan dr ventrikel/beatbeat

Indeks fungsi ventrikelIndeks fungsi ventrikel

Penilaian fungsi jantungPenilaian fungsi jantung

EchokardiografiEchokardiografi

04/10/23 10

Tidak tersedia pada pelayanan kesehatan Tidak tersedia pada pelayanan kesehatan primer atau bagian emergency.primer atau bagian emergency.

Keahlian khusus untuk dokter yg Keahlian khusus untuk dokter yg menginterpretasikanmenginterpretasikan

Tidak selalu mencerminkan keadaan akutTidak selalu mencerminkan keadaan akut Pada emfisema & obesitas: interpretasi Pada emfisema & obesitas: interpretasi

sukarsukarBiaya tinggiBiaya tinggi

Perlu penanda lab > simpel & reprodusibelPerlu penanda lab > simpel & reprodusibel

keterbatasan

Deteksi dini disfungsi ventrikel kiri (LVD)

Penilaian terhadap prognosis

04/10/23 11

Congestive Heart Failure

Vol. overload ↑ Myocardial pressure ↑

Natriuretic peptide ↑

Jantung berfungsi sbg pompa & organ endokrin: sekresi natriuretic peptide

Myocyte stretchMyocyte stretch

04/10/23 12

Natriuretic peptideNatriuretic peptide

• Neurohormonal: respon thd hemodinamik stress

• Family polypeptide

• Terdiri dari:

• ANP (Atrial Natriuretic Peptide): as.amino 28

• BNP (B type Natriuretic Peptide): as.amino 32

• CNP (C type Natriuretic Peptide): as.amino 22 /53

• urodilatin : as.amino 32

04/10/23 13

Features Features ANPANP BNPBNP CNPCNP UrodilatinUrodilatin

Amino Amino acidsacids

2828 3232 22 or 5322 or 53 32 32

(= ANP + 4)(= ANP + 4)

Main Main sourcesource

cardiac atriacardiac atriacardiac cardiac ventricleventricle

vascular vascular endotheliumendothelium kidneykidney

Hormone Hormone typetype

endocrineendocrine endocrine endocrine

autocrine autocrine paracrine paracrine

autocrine autocrine

Main Main functionfunction

Regulation of homeostasis Regulation of homeostasis of salt and water excretion of salt and water excretion and blood pressure and blood pressure (natriuretic, (natriuretic, vasodilatory ,renin-and vasodilatory ,renin-and aldosterone inhibitory aldosterone inhibitory properties)properties)

Regulation Regulation of vascular of vascular tone tone

Regulation Regulation of water & of water & sodium sodium reabsorbtion reabsorbtion in collecting in collecting duct duct

The natriuretic peptides: The peptide familyThe natriuretic peptides: The peptide family

cardiac specific

04/10/23 14

neurohormon as. Amino-32 peptide yg disekresi predominan neurohormon as. Amino-32 peptide yg disekresi predominan oleh miokard ventrikel & dilepas ke sirkulasioleh miokard ventrikel & dilepas ke sirkulasi

Biomarker utk diagnostik & sbg prediktor independen CHF Sekresi diperkuat oleh :• regangan dr miosit (myocyte stretch) • stimuli neuroendokrin (jantung merupakan organ endokrin)• volume & desakan yg overload

Fragmen N terminal pro BNP

Biologik inaktif (as. Amino 1 – 76)

Fragmen N terminal pro BNP

Biologik inaktif (as. Amino 1 – 76)

BNP berasal dr protein precursor BNP berasal dr protein precursor pro BNPpro BNP

B type Natriuretic Peptide B type Natriuretic Peptide (BNP): (BNP):

BNP aktif

(as. Amino 77 – 108)

BNP aktif

(as. Amino 77 – 108)

04/10/23 15

04/10/23 16

04/10/23 17

Hemodynamic1,2

(balanced vasodilation) veins arteries coronary arteries

Kerja BNPKerja BNP Kerja BNPKerja BNP

Neurohumoral2

aldosterone4

endothelin2

norepinephrine4

Renal1,5

diuresis natriuresis

DR I

MKRG

S SS

SGLG

FC CS SG

SGQVMK V L R

RH

KPS

Cardiac3

antifibrotic antiremodeling

1. Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184–3189.2. Zellner C et al. Am J Physiol. 1999;276(3 pt 2):H1049–H1057.3. Tamura N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:4239–4244.4. Abraham WT et al. J Card Fail. 1998;4:37–44.5. Clemens LE et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998;287:67–71.

04/10/23 18

• Efek vasodilatasi & hipotensif dg pe an resistensi Efek vasodilatasi & hipotensif dg pe an resistensi pemb. drh perifer.pemb. drh perifer.

• Promosi natriuresis & diuresis dg pe an GFR & Promosi natriuresis & diuresis dg pe an GFR & menghambat reabs Na menghambat reabs Na

• Inhibisi thd sist saraf simpatis & aktifitas bbrp sist Inhibisi thd sist saraf simpatis & aktifitas bbrp sist hormonal diantaranya RAAS (Sistem Renin-hormonal diantaranya RAAS (Sistem Renin-Angiotensis-Aldosteron), endotelin, sitokin dan Angiotensis-Aldosteron), endotelin, sitokin dan vasopressin.vasopressin.

• Inhibisi mekanisme yg Inhibisi mekanisme yg responsibleresponsible thd hipertropi thd hipertropi ventrikuler, vaskuler, remodeling & fibrosis.ventrikuler, vaskuler, remodeling & fibrosis.

• Manfaat efek thd disfungsi endotel sekunder pd Manfaat efek thd disfungsi endotel sekunder pd atherosklerosis, regulasi proses koagulasi & atherosklerosis, regulasi proses koagulasi & fibrinolisis, inhibisi aktivasi platelet.fibrinolisis, inhibisi aktivasi platelet.

• Recombinant BNPRecombinant BNP dapat diberikan sbg terapi dapat diberikan sbg terapi

BNP mempunyai beberapa fungsi fisiologikBNP mempunyai beberapa fungsi fisiologik diantaranya yang terpenting adalahdiantaranya yang terpenting adalah

04/10/23 19

Physiological actions of ANP and BNP:Counteract Renin/Aldosterone system

High arterial blood pressure High arterial blood pressure

Low arterial blood pressure Low arterial blood pressure

ANP/BNP releaseANP/BNP release

Sodium/water loss

Vasodilation Renin/aldosterone release

Vasoconstriction

Sodium/water retention

Myocardialstretch

Myocardialstretch

Filtrasi glomerulus & inhibit resorpsi Na renal

04/10/23 20

04/10/23 21Sistem peptida natriuretik dalam pengaturan

homeostasis

04/10/23 22

04/10/23 23

1.1. Sebagai penanda dini/alat skrining yg reliabel utk Sebagai penanda dini/alat skrining yg reliabel utk diagnosis HF.diagnosis HF.

2.2. Ekslusi diagn HF pd kasus dg gejala dispnea o.k nilai Ekslusi diagn HF pd kasus dg gejala dispnea o.k nilai ramal (-) yg tinggi (> 95 %) DD peny. jantung & ramal (-) yg tinggi (> 95 %) DD peny. jantung & paru.paru.

3.3. Menentukan derajat keparahan scr objektif : prediktor Menentukan derajat keparahan scr objektif : prediktor progressi, pe an morbiditas & mortalitas CHFprogressi, pe an morbiditas & mortalitas CHF

4.4. Stratifikasi resiko & penanda prognostik independen Stratifikasi resiko & penanda prognostik independen pdrt CHF & SKA.pdrt CHF & SKA.kadar BNP yg tinggi hr 1 smp 7 hr post MI resiko kadar BNP yg tinggi hr 1 smp 7 hr post MI resiko LVD/HF/kematian dibanding pendrt dg kadar BNP LVD/HF/kematian dibanding pendrt dg kadar BNP normal.normal.

5. Deteksi LVD pd pendrt simptomatik & asimptomatik.5. Deteksi LVD pd pendrt simptomatik & asimptomatik.6. Monitor efikasi terapi profil penanda post 6. Monitor efikasi terapi profil penanda post

intervensiintervensi

Manfaat Klinis Pemeriksaan BNP/NT-pro BNPManfaat Klinis Pemeriksaan BNP/NT-pro BNP

04/10/23 24

1.1.NT-proBNP> mampu mengidentifikasi tahap NT-proBNP> mampu mengidentifikasi tahap awal disfungsi jantung (pndrt NYHA kelas I awal disfungsi jantung (pndrt NYHA kelas I & II) & > sensitif utk deteksi kasus HF & II) & > sensitif utk deteksi kasus HF asimtomatik dibanding BNP.asimtomatik dibanding BNP.

2.2.Kadar NT-proBNP dlm plasma > tinggi dr Kadar NT-proBNP dlm plasma > tinggi dr BNP > memudahkan pengukuran. (BNP BNP > memudahkan pengukuran. (BNP terikat pd reseptor seluler spesifik terikat pd reseptor seluler spesifik deaktivasi clearance dr sirkulasi)deaktivasi clearance dr sirkulasi)

3.3.Kecepatan peningkatan di dlm plasma > Kecepatan peningkatan di dlm plasma > tinggi.tinggi.

4.4.Waktu paruh biologik > panjang dr pd BNP Waktu paruh biologik > panjang dr pd BNP (60-120 mnt vs 20 mnt).(60-120 mnt vs 20 mnt).

Kelebihan NT-proBNP dibanding BNPKelebihan NT-proBNP dibanding BNP

04/10/23 25

5.5. Stabilitas in vitro > baik Stabilitas in vitro > baik dibandingkan BNP.dibandingkan BNP.

6.6. Variasi intra individual rendah, variasi Variasi intra individual rendah, variasi diurnal<<diurnal<<

7.7. Hasil NT-proBNP tdk dipengaruhi oleh Hasil NT-proBNP tdk dipengaruhi oleh interferensi analitik tdk ada interferensi analitik tdk ada cross reactioncross reaction dg BNP per infus sbg dg BNP per infus sbg Natrecor.Natrecor.

8.8. Sebagai prediktor independen yg > Sebagai prediktor independen yg > baik utk mortalitas pd HF & SKA.baik utk mortalitas pd HF & SKA.

Kelebihan NT-proBNP dibanding BNPKelebihan NT-proBNP dibanding BNP

04/10/23 26

I. Pemeriksaan Laboratorium Dalam Diagnosis Gagal Jantung Kongestif

I. Pemeriksaan Laboratorium Dalam Diagnosis Gagal Jantung Kongestif

Karakteristik Petanda Jantung yang Ideal Karakteristik Petanda Jantung yang Ideal

Sensitivitas tinggi Kadar yang tinggi pada jaringan jantung

Spesifisitas tinggi - Tidak ditemukan pada jaringan selain jantung- Tidak terdeteksi dalam darah pada subyek yg tidak sakit

Pengeluaran - Pengeluaran yang cepat untuk diagnosis dini- Half-life yg panjang dalam darah untuk diagnosis lambat, stabil dlm penyimpanan

Secara analitik - Cost-effective- Turn around time yang singkat- Presice - Akurat

Secara klinik - Mampu mempengaruhi terapi serta meningkatkan outcome pasien- Validasi oleh banyak penelitian klinik

Sumber: Kemp et al., 2004

04/10/23 27

04/10/23 28

04/10/23 29

04/10/23 30

PREDICTORPREDICTOR P Value ODDSP Value ODDSRATIORATIO (95% CI)(95% CI)AgeAge 0.040.04 1.02 1.02 (1.00-(1.00-

1.03)1.03)History of congestive heart failureHistory of congestive heart failure <0.001<0.001 11.0811.08

(6.55-18.77)(6.55-18.77)History of myocardial infarctionHistory of myocardial infarction <0.001<0.001 2.72 2.72

(1.63-4.54)(1.63-4.54)RalesRales <0.001<0.001 2.24 2.24 (1.41-(1.41-

3.58)3.58)Cephalization of vesselsCephalization of vessels <0.001<0.001 10.6910.69 (5.32-(5.32-

21.47)21.47)EdemaEdema <0.001<0.001 2.88 2.88 (1.81-(1.81-

4.57)4.57)Jugular venous distentionJugular venous distention 0.040.04 1.87 1.87

(1.04-3.36)(1.04-3.36)B-type natriuretic peptide B-type natriuretic peptide 100 pg/ml 100 pg/ml <0.001<0.001 29.6029.60

(17.75-49.37)(17.75-49.37)

Dikutip dari N Engl J Med, Vol. 347, No. 3 – July 18, 2002 – Dikutip dari N Engl J Med, Vol. 347, No. 3 – July 18, 2002 – www.nejm.org.www.nejm.org.

MULTIPLE LOGISTIC-REGRESSION ANALYSISMULTIPLE LOGISTIC-REGRESSION ANALYSISOF FACTORS USED FOR DIFFERENTIATING BETWEEN PATIENTSOF FACTORS USED FOR DIFFERENTIATING BETWEEN PATIENTS

WITH AND THOSE WITHOUT CONGESTIVE HEART FAILUREWITH AND THOSE WITHOUT CONGESTIVE HEART FAILURE

04/10/23 31

04/10/23 32

Pengukuran NT-proBNP kuant: Pengukuran NT-proBNP kuant: Electrochemiluminescence (Elecsys)Electrochemiluminescence (Elecsys)

Spesimen: serum / plasma EDTA atau Spesimen: serum / plasma EDTA atau heparinheparin

Sensitifitas analitik 10 Sensitifitas analitik 10 μμg/mlg/ml Vol.spesimen 20 Vol.spesimen 20 μμL; time 18 mntL; time 18 mnt [NT-proBNP] > 125 pg/ml dicurigai [NT-proBNP] > 125 pg/ml dicurigai

perkemb HF at risiko perkemb HF at risiko cardiac eventcardiac event Nilai ramal (-) >97% NT-proBNP Nilai ramal (-) >97% NT-proBNP

normal (< 125 pg/mL menyingkirkan CHF & normal (< 125 pg/mL menyingkirkan CHF & penyebab lain dr aktivasi neurohormon (DD)penyebab lain dr aktivasi neurohormon (DD)

Penetapan NT-proBNP :Penetapan NT-proBNP :metode metode

reference:immunoassayreference:immunoassay

04/10/23 33

Penetapan BNP :Penetapan BNP :metode reference:immunoassaymetode reference:immunoassay

Pengukuran BNP kuant: MEIAPengukuran BNP kuant: MEIA Spesimen: whole blood / plasma dg Spesimen: whole blood / plasma dg

antikoagulan EDTAantikoagulan EDTA Sensitifitas analitik 15 Sensitifitas analitik 15 μμg/mlg/ml time 21 mnttime 21 mnt [BNP] > 100 pg/ml dicurigai diagnosis [BNP] > 100 pg/ml dicurigai diagnosis

gagal jantunggagal jantung Nilai ramal (-) >95% BNP normal Nilai ramal (-) >95% BNP normal

menyingkirkan CHF & penyebab lain dr menyingkirkan CHF & penyebab lain dr aktivasi neurohormon (DD)aktivasi neurohormon (DD)

04/10/23 34

Point of Care Test (POCT) Point of Care Test (POCT)

POCTPOCT Prosedur bedside, ,,dry chemistry”, pengukuran dg cardiac reader

POCT ideal : akurat, teliti, cepat,

mudah dlm sampling, operasi & pemeliharaan kebutuhan kalibrasi <, disposable tidak mahal, waktu paruh > lama

me decision making

Sumber: Hedberg, 2005

POCT kualitatif & kuantitatif BNP/NT-proBNP Whole Blood + antikoag heparin = 150 ul

waktu analisis 12 - < 20 menit

(Christenson & Azzazy, 2002)

04/10/23 35

04/10/23 36

Riwayat medisRiwayat medis

Simptom, Pem fisik Simptom, Pem fisik Pemeriksaan fungsi Pemeriksaan fungsi jantungjantung

RadiologiRadiologi EKGEKG

BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP EkhokardiografiEkhokardiografi

Memberikan”Memberikan”ComplementaryComplementary InformationInformation””

Evaluasi Evaluasi

RANGKUMAN

Disfungsi Jantung

Tingkat keparahan

04/10/23 37